Se, mitä nykyään kutsutaan Aasian Istanbuliksi, on todennäköisesti ollut ihmisten asuttama jo 3000 eaa. Lopulta 7. vuosisadalla kreikkalaiset siirtolaiset perustivat kuningas Bysasin johdolla Bysantin siirtokunnan, joka oli kreikkalainen nimi Bosporin rannalla sijaitsevalle kaupungille. Byzas valitsi paikan kysyttyään neuvoa Delfin oraakkelilta, joka kehotti häntä asettumaan ”sokeiden maata” vastapäätä. Byzas päätteli, että aiempien uudisasukkaiden oli täytynyt menettää näkönsä, jotta he eivät huomanneet tätä erinomaista sijaintia Bosporinsalmen suulla. Tämä osoittautui Bysasin suotuisaksi päätökseksi, sillä historia on osoittanut Istanbulin sijainnin tärkeyden paljon suuremmaksi kuin mitä nämä varhaiset kreikkalaiset uudisasukkaat saattoivat kuvitella. Byzas antoi kaupungille nimensä:
100-luvun alussa eKr. siitä tuli osa Rooman valtakuntaa, ja vuonna 306 jKr. keisari Konstantinus Suuri teki Bysantista Itä-Rooman valtakunnan pääkaupungin. Siitä lähtien kaupunki tunnettiin nimellä Konstantinopoli.
400-luvun puoliväli jKr. oli valtakunnassa valtavien mullistusten aikaa. Barbaarit valloittivat läntisen Rooman valtakunnan, kun taas itäinen, jota kutsuttiin myös Bysantin valtakunnaksi, piti Konstantinopolin pääkaupunkinaan. Vuonna 532 Justinianus I:n valtakaudella hallituksen vastaiset mellakat tuhosivat kaupungin. Kaupunki rakennettiin uudelleen, ja Hagia Sofian kaltaiset erinomaiset rakennelmat ovat muistomerkkejä Bysantin kulttuurin saavuttamista korkeuksista.
Erikoisominaisuus, joka teki kaupungista niin halutun, sen vertaansa vailla oleva sijainti kolmen mantereen välisessä kaupassa ja liikenteessä, oli myös sen vihollinen. Seuraavien satojen vuosien ajan persialaiset, arabit, nomadikansat ja neljännen ristiretken jäsenet (jotka hallitsivat kaupunkia jonkin aikaa) hyökkäsivät Konstantinopolin kimppuun.
Vuonna 1453, kun Konstantinopoli oli niin heikentynyt lähes jatkuvien hyökkäysten ja taistelujen vuoksi, osmanien turkkilaiset, joita johti sulttaani Mehmet II, onnistuivat valloittamaan kaupungin. Siitä nimettiin uudelleen Istanbuliksi, ja siitä tuli ottomaanien valtakunnan kolmas ja viimeinen pääkaupunki. Se oli hermokeskus sotaretkille, jotka laajensivat ottomaanien valtakuntaa dramaattisesti. 1500-luvun puoliväliin mennessä Istanbul, jossa asui lähes puoli miljoonaa ihmistä, oli merkittävä kulttuurinen, poliittinen ja kaupallinen keskus. Osmanien hallinto jatkui, kunnes se hävisi ensimmäisessä maailmansodassa, minkä seurauksena liittoutuneet miehittivät Istanbulin.
Kun Turkin tasavalta syntyi vuonna 1923 itsenäisyyssodan jälkeen, Kemal Atatürk siirsi pääkaupungin Ankaran kaupunkiin. Istanbulin kaupunki on edelleen laajentunut voimakkaasti, ja nykyään sen väkiluku on yli 15,5 miljoonaa ja kasvaa arviolta 700 000 hengellä vuodessa. Teollisuus on laajentunut jopa matkailun kasvaessa. Se on edelleen kaupunki, joka luo omaa historiaansa kahden mantereen; Euroopan ja Aasian, kohtaamispaikalla.
Joitakin kaupungin mielenkiintoisia kaupunginosia ovat mm. seuraavat: Sultanahmet, Haydarpasa, Üsküdar, Eyüp, Galata, Pera, Ortaköy, Taksim, Eminönü, Fatih, Balat ja Bosporus. Prinsessasaaret ovat suosittu kesälomakohde paikallisten asukkaiden keskuudessa.