JCI – Eine delta F508-Mutation im Transmembranleitfähigkeitsregulator der Maus führt zu einem temperatursensitiven Verarbeitungsdefekt in vivo.

Die bei Mukoviszidose-Patienten am weitesten verbreitete Mutation (delta F508) hemmt die Reifung und den Transfer zur Plasmamembran des mutierten Mukoviszidose-Transmembranleitfähigkeitsregulators (CFTR). Wir haben die Eigenschaften eines delta F508-CFTR-Mausmodells analysiert, das wir kürzlich beschrieben haben. Wir zeigen, dass die mRNA-Konzentrationen des mutierten CFTR in allen untersuchten Geweben normal sind. Daher können die reduzierten mRNA-Spiegel, die in zwei ähnlichen Modellen berichtet wurden, mit ihren intronischen Transkriptionseinheiten zusammenhängen. Die Reifung von mutiertem CFTR war in frisch entnommenen Eileitern im Vergleich zu normalem CFTR stark reduziert. Eine Anhäufung des mutierten CFTR-Antigens in der apikalen Region der Krypten-Enterozyten des Jejunums wurde im Gegensatz zu normalen Mäusen nicht beobachtet. In kultivierten Gallenblasenepithelzellen von delta F508-Mäusen konnte die CFTR-Chloridkanalaktivität nur mit zwei Prozent der normalen Frequenz nachgewiesen werden. In mutierten Zellen, die bei reduzierter Temperatur gezüchtet wurden, stieg die Kanalfrequenz jedoch auf über sechzehn Prozent des normalen Niveaus bei dieser Temperatur. Die biophysikalischen Eigenschaften des mutierten Kanals unterschieden sich nicht wesentlich von den normalen Werten. Bei homozygoten delta F508-Mäusen konnten wir keine signifikante Auswirkung des genetischen Hintergrunds auf die Restaktivität des Chloridkanals feststellen, die anhand der Größe der Forskolin-Reaktion in Ussing-Kammerexperimenten bestimmt wurde. Unsere Daten zeigen, dass der delta F508-CFTR der Maus wie sein menschliches Homolog eine temperaturempfindliche Prozessierungsmutante ist. Die delta F508-Maus ist daher ein valides In-vivo-Modell des menschlichen delta F508-CFTR. Sie kann uns dabei helfen, die Prozessierungswege komplexer Membranproteine zu erforschen. Darüber hinaus könnte sie die Entdeckung neuer Therapieansätze für die Mukoviszidose erleichtern.

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