JCI -Una mutación delta F508 en el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística de ratón da lugar a un defecto de procesamiento sensible a la temperatura in vivo.

La mutación más prevalente (delta F508) en pacientes con fibrosis quística inhibe la maduración y la transferencia a la membrana plasmática del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística mutante (CFTR). Hemos analizado las propiedades de un modelo de ratón CFTR delta F508, que hemos descrito recientemente. Demostramos que los niveles de ARNm del CFTR mutante son normales en todos los tejidos examinados. Por lo tanto, los niveles reducidos de ARNm reportados en dos modelos similares pueden estar relacionados con sus unidades de transcripción intrónicas. La maduración del CFTR mutante fue muy reducida en el oviducto recién extirpado, en comparación con el normal. No se observó la acumulación del antígeno CFTR mutante en la región apical de los enterocitos de la cripta del yeyuno, en contraste con los ratones normales. En las células epiteliales de la vesícula biliar cultivadas de los ratones delta F508, la actividad del canal de cloruro CFTR sólo pudo detectarse en un dos por ciento de la frecuencia normal. Sin embargo, en las células mutantes cultivadas a temperatura reducida, la frecuencia del canal aumentó a más del dieciséis por ciento del nivel normal a esa temperatura. Las características biofísicas del canal mutante no fueron significativamente diferentes de las normales. En los ratones homocigotos delta F508 no observamos un efecto significativo de los antecedentes genéticos sobre el nivel de actividad del canal de cloruro residual, determinado por el tamaño de la respuesta de la forskolina en los experimentos de la cámara de Ussing. Nuestros datos demuestran que, al igual que su homólogo humano, el ratón delta F508-CFTR es un mutante de procesamiento sensible a la temperatura. El ratón delta F508 es, por tanto, un modelo válido in vivo del delta F508-CFTR humano. Puede ayudarnos a dilucidar las vías de procesamiento de proteínas de membrana complejas. Además, puede facilitar el descubrimiento de nuevos enfoques para la terapia de la fibrosis quística.

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