JCI -Een delta F508-mutatie in muizen cystische fibrose transmembraan conductantie regulator resulteert in een temperatuursgevoelig verwerkingsdefect in vivo.

De meest voorkomende mutatie (delta F508) in muizen met cystische fibrose remt de maturatie en transfer naar de plasmamembraan van de mutant cystische fibrose transmembraan conductantie regulator (CFTR). Wij hebben de eigenschappen van een delta F508 CFTR muismodel geanalyseerd, dat wij onlangs beschreven. Wij tonen aan dat de mRNA niveaus van mutant CFTR normaal zijn in alle onderzochte weefsels. Daarom kunnen de verlaagde mRNA niveaus die in twee vergelijkbare modellen gerapporteerd zijn, verband houden met hun intronic transcriptie-eenheden. De rijping van mutant CFTR was sterk verminderd in vers geëxcideerde eileiders, vergeleken met normaal. Accumulatie van mutant CFTR-antigeen in de apicale regio van jejunumcrypt enterocyten werd niet waargenomen, in tegenstelling tot bij normale muizen. In gekweekte galblaasepitheelcellen van delta F508 muizen, kon CFTR chloride kanaal activiteit worden gedetecteerd op slechts twee procent van de normale frequentie. In mutantcellen die bij verlaagde temperatuur werden gekweekt, steeg de kanaalfrequentie echter tot meer dan zestien procent van het normale niveau bij die temperatuur. De biofysische eigenschappen van het gemuteerde kanaal verschilden niet significant van normaal. In homozygote delta F508 muizen hebben we geen significant effect van genetische achtergrond op het niveau van residuele chloride kanaal activiteit waargenomen, zoals bepaald door de grootte van de forskolin respons in Ussing kamer experimenten. Onze gegevens tonen aan dat net als zijn menselijke homoloog, de muis delta F508-CFTR een temperatuursgevoelige mutant is. De delta F508 muis is daarom een valide in vivo model van de menselijke delta F508-CFTR. Het kan ons helpen om de processing pathways van complexe membraaneiwitten op te helderen. Bovendien kan het de ontdekking van nieuwe benaderingen voor de therapie van cystische fibrose vergemakkelijken.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.