Sacagawea var tolk og guide for Meriwether Lewis og William Clark på deres ekspedition vestpå fra Mississippi-floden til Stillehavskysten. Selv om Sacagawea staves på mange forskellige måder i ekspeditionsmedlemmernes dagbøger, men det menes generelt, at det er et Hidatsa-navn (Sacaga betyder “fugl” og wea betyder “kvinde”). I så fald starter den tredje stavelse med et hårdt g, da der ikke findes noget blødt g i Hidatsa-sproget. Mange shoshone-indianere fastholder dog, at det er et shoshone-navn, der betyder “bådeløber”, og staver og udtaler det “Sacajawea”.
Sacagawea blev født omkring 1788 i det, der nu er staten Idaho. Da hun var ca. 12 år gammel, blev Sacagawea taget til fange af en fjendtlig stamme, Hidatsa-stammen, og ført fra sit Lemhi Shoshone-folk til Hidatsa-landsbyerne nær det nuværende Bismarck i North Dakota. Efter hendes tilfangetagelse gjorde den fransk-canadiske handelsmand Toussaint Charbonneau, som boede blandt Hidatsa’erne, krav på Sacagawea som en af sine hustruer.
I 1803 blev USA’s størrelse næsten fordoblet med præsident Thomas Jeffersons Louisiana-køb af vestlige områder fra Frankrig. Med erhvervelsen af så meget land var det nødvendigt at fastlægge landets faktiske grænser. Jefferson hyrede Meriwether Lewis fra Virginia til at udforske landet. Lewis opsøgte grænsemanden William Clark, og sammen førte de ca. 40 mænd i tre både op ad Missouri-floden. I løbet af vintermånederne besluttede Lewis og Clark at bygge deres lejr, Fort Mandan, i nærheden af Hidatsa-Mandan landsbyerne, hvor Charbonneau og Sacagawea boede.
Charbonneau foreslog, at Lewis og Clark ansatte ham som guide og tolk. Charbonneau kunne Hidatsa og de tegnsprog, der var almindelige blandt flodstammerne. Desuden ville hans ægteskab med shoshone-folket Sacagawea være nyttigt, når de rejste mod vest, hvor de sandsynligvis ville møde og få brug for at handle med shoshone-folket. Lewis og Clark hyrede Charbonneau som medlem af deres ekspedition, Corps of Discovery, mens Sacagawea ventede sit første barn. Amerikanerne blev i deres relativt sikre og varme lejr vinteren 1804-05 og ventede til foråret, så Sacagawea kunne ledsage dem mod vest. Den 11. februar 1805 fødte Sacagawea en søn, Jean-Baptiste Charbonneau, som Clark senere gav kælenavnet “Pomp”, der betyder “førstfødt” på shoshone-sproget. Med sit barn på ryggen og sin mand ved sin side forlod Sacagawea og mændene Fort Mandan den 7. april 1805.
Med en alder på omkring 17 år var hun den eneste kvinde blandt 31 ældre mænd på denne del af ekspeditionen. Hvert medlem af Corps of Discovery blev ansat til en særlig færdighed som f.eks. jagt, træbearbejdning, smedning og sejlads. Selv om Sacagaweas rolle som guide var begrænset til Idaho/Montana-regionen, hvor hun var vokset op (og ikke til hele ekspeditionen), viste hun sig alligevel at være af afgørende betydning for korpset. Hendes kendskab til shoshone- og hidatsasprogene var en stor hjælp under deres rejse. Hun kommunikerede med andre stammer og tolkede for Lewis og Clark. Hun var også dygtig til at finde spiselige planter, hvilket viste sig at være afgørende for at supplere deres rationer undervejs på rejsen. Desuden var Sacagawea værdifuld for ekspeditionen, fordi hendes tilstedeværelse var et tegn på fred og troværdighed. En gruppe mænd, der rejste med en kvinde og hendes barn, virkede mindre truende end en gruppe udelukkende bestående af mænd, som kunne forveksles med en krigsgruppe. Sacagawea og hendes baby hjalp dem, de mødte, til at føle, at det var sikkert at blive venner med de nyankomne. På trods af alle hendes bidrag var det dog kun Sacagaweas mand, der nogensinde fik betaling for sit arbejde på ekspeditionen.
Sacagawea stod over for de samme farer og vanskeligheder som resten af ekspeditionsmedlemmerne, ud over at hun skulle tage sig af sin spædbarnssøn. Under en krise den 14. maj 1805 viste Sacagawea tapperhed og klar tænkning, hvilket indbragte Lewis og Clark ros og taknemmelighed fra Lewis og Clark. Charbonneau styrede en båd gennem ujævnt vand, da et pludseligt vindstød fik båden til at tippe sidelæns og fyldes med vand. Ekspeditionens værdifulde forsyninger faldt ned i vandet, og Charbonneau frøs. Sacagawea bevarede roen og reddede instrumenter, bøger, krudt, medicin og tøj op af vandet. Uden disse forsyninger ville ekspeditionen have været i alvorlige problemer.
I juli 1805 var korpset på vej op ad Missouri-floden, da Sacagawea genkendte de tre forgreninger af Missouri-floden. De lå i nærheden af et område, hvor hendes folk slog lejr. Den 15. august 1805 stødte ekspeditionen på Shoshone-stammen. Lewis og Clark arrangerede et møde med høvdingen, Cameahwait, og Sacagawea fungerede som oversætter. Da hun begyndte at tolke, indså hun, at høvdingen i virkeligheden var hendes bror. Hun løb hen for at omfavne ham og græd af glæde. Selv om hun var rørt til tårer, genoptog hun sin opgave som tolk. Hun overbeviste shoshone-folket om at stille yderligere guider og heste til rådighed for ekspeditionsmedlemmerne.
Sacagawea fortsatte med Corps of Discovery, og ekspeditionen nåede Stillehavet den 15. november 1805. Kort efter skulle de beslutte, hvor de ville etablere deres vinterkvarter. Clarks dagbog viser, at Sacagawea bidrog til denne beslutning, hvilket er et tegn på den respekt, som de hvide, mandlige besætningsmedlemmer havde for hendes viden om landet. De byggede Fort Clatsop nær Columbia-floden og opholdt sig der indtil den 23. marts 1806.
På hjemrejsen delte korpset sig i to grupper, hvoraf den ene blev ledet af Lewis og den anden af Clark. Sacagawea, der rejste med Clark, guidede hans gruppe syd for Yellowstone-floden ved at anbefale en rute gennem Rocky Mountains (i dag kendt som Bozeman Pass). Clark skrev i sin dagbog den 13. juli 1806:
“Indianerkvinden … har været til stor hjælp for mig som lods gennem dette land.”
De to grupper blev genforenet den 12. august 1806. De ankom til Hidatsa-landsbyerne to dage senere, hvor Sacagawea og hendes familie forlod ekspeditionen. Lewis og Clark forberedte sig på deres rejse tilbage til St. Louis, men inden de tog af sted, tilbød Clark at tage Sacagaweas søn Pomp med tilbage til St. Louis. Han ville sørge for, at Pomp fik en god uddannelse, og han ville opdrage Pomp som sin egen. Sacagawea og Charbonneau mente, at Pomp var for ung (han var endnu ikke to år gammel), men de tilkendegav, at de ville tage ham med til St. Louis, når han blev ældre.
Der vides kun lidt om Sacagaweas liv efter ekspeditionen. Da Pomp var fem år gammel, bragte Sacagawea og Charbonneau ham til St. Louis og efterlod ham hos Clark for at overvåge hans uddannelse. Sacagawea og Charbonneau tog derefter tilbage til området ved den øvre Missouri River og arbejdede for Manuel Lisa, en forhandler fra Missouri Fur Company.
Sacagawea fødte sandsynligvis en datter ved navn Lisette i 1812. Der er en vis tvetydighed omkring Sacagaweas død. Optegnelser fra Fort Manuel (Manuel Lisas handelspost) viser, at hun døde af tyfus i december 1812. Ifølge nogle mundtlige historier fra indianske indianere levede Sacagawea imidlertid i mange flere år i Shoshone-områderne i Wyoming, indtil hun døde i 1884.