Sacagawea była tłumaczką i przewodniczką wyprawy Meriwethera Lewisa i Williama Clarka na zachód od rzeki Missisipi do wybrzeża Pacyfiku. Chociaż pisane na wiele sposobów w dziennikach członków wyprawy, Sacagawea jest ogólnie uważane za imię Hidatsa (Sacaga oznacza „ptak”, a wea oznacza „kobieta”). W tym przypadku trzecia sylaba zaczyna się od twardego g, ponieważ w języku Hidatsa nie ma miękkiego g. Jednakże wielu Indian z plemienia Shoshone utrzymuje, że jest to imię Shoshone oznaczające „wyrzutnię łodzi” i pisze i wymawia je „Sacajawea”.
Sacagawea urodziła się circa 1788 w tym, co jest obecnie stanem Idaho. Kiedy miała około 12 lat, Sacagawea została schwytana przez wrogie plemię, Hidatsa, i zabrana od swoich Lemhi Shoshone do wiosek Hidatsa w pobliżu dzisiejszego Bismarck w Północnej Dakocie. Po jej pojmaniu francusko-kanadyjski handlarz Toussaint Charbonneau, który żył wśród Hidatsa, uznał Sacagawea za jedną ze swoich żon.
W 1803 r. zakup Luizjany zachodniego terytorium od Francji przez prezydenta Thomasa Jeffersona niemal podwoił rozmiar Stanów Zjednoczonych. Wraz z nabyciem tak dużej ilości ziemi konieczne było określenie faktycznych granic kraju. Jefferson zatrudnił Meriwethera Lewisa z Wirginii, aby zbadał te tereny. Lewis odszukał człowieka z pogranicza, Williama Clarka, i razem poprowadzili około 40 ludzi w trzech łodziach w górę rzeki Missouri. Podczas zimowych miesięcy Lewis i Clark podjęli decyzję o budowie swojego obozowiska, Fortu Mandan, w pobliżu wiosek Hidatsa-Mandan, w których mieszkali Charbonneau i Sacagawea.
Charbonneau zaproponował Lewisowi i Clarkowi, by zatrudnili go jako przewodnika i tłumacza. Charbonneau znał Hidatsa i języki migowe powszechne wśród plemion rzecznych. Ponadto jego małżeństwo z Sacagawea z plemienia Shoshone przydałoby się podczas podróży na zachód, gdzie prawdopodobnie spotkaliby się z Shoshone i musieliby z nimi handlować. Lewis i Clark zatrudnili Charbonneau jako członka swojej ekspedycji, Korpusu Odkrywców, podczas gdy Sacagawea spodziewała się pierwszego dziecka. Amerykanie pozostali w swoim stosunkowo bezpiecznym i ciepłym obozie przez zimę 1804-05 i czekali do wiosny, aby Sacagawea mogła towarzyszyć im na zachód. 11 lutego 1805 roku Sacagawea urodziła syna, Jean-Baptiste Charbonneau, któremu Clark nadał później przydomek „Pomp”, co w języku Shoshone oznacza „pierworodny”. Z dzieckiem na plecach i mężem u boku, Sacagawea i mężczyźni opuścili Fort Mandan 7 kwietnia 1805 roku.
Mając około 17 lat, była jedyną kobietą wśród 31 starszych mężczyzn w tej części ekspedycji. Każdy członek Korpusu Odkrywców został zatrudniony do specjalnych umiejętności, takich jak polowanie, obróbka drewna, kowalstwo i żeglarstwo. Choć rola Sacagawea jako przewodniczki była ograniczona do regionu Idaho/Montana, gdzie dorastała (a nie do całej wyprawy), to i tak okazała się kluczowa dla Korpusu. Jej znajomość języków Shoshone i Hidatsa była bardzo pomocna podczas ich podróży. Porozumiewała się z innymi plemionami i tłumaczyła dla Lewisa i Clarka. Potrafiła również znajdować jadalne rośliny, co okazało się kluczowe dla uzupełnienia ich racji żywnościowych podczas podróży. Co więcej, Sacagawea była cenna dla ekspedycji, ponieważ jej obecność oznaczała pokój i wiarygodność. Grupa mężczyzn podróżujących z kobietą i jej dzieckiem wydawała się mniej groźna niż grupa złożona wyłącznie z mężczyzn, którą można było pomylić z partią wojenną. Sacagawea i jej dziecko pomogli napotkanym ludziom poczuć, że można bezpiecznie zaprzyjaźnić się z przybyszami. Jednak pomimo wszystkich jej zasług, tylko mąż Sacagawea otrzymał zapłatę za pracę podczas wyprawy.
Sacagawea stawiała czoła tym samym niebezpieczeństwom i trudnościom, co pozostali członkowie ekspedycji, oprócz opieki nad swoim niemowlęcym synem. Podczas kryzysu 14 maja 1805 roku Sacagawea wykazała się odwagą i jasnym myśleniem, czym zasłużyła sobie na pochwałę i wdzięczność Lewisa i Clarka. Charbonneau sterował łodzią przez wzburzone wody, gdy nagły podmuch wiatru spowodował przechylenie się łodzi na bok i napełnienie jej wodą. Cenne zapasy ekspedycji wpadły do wody, a Charbonneau zamarzł. Sacagawea zachowała spokój i uratowała z wody instrumenty, książki, proch, lekarstwa i ubrania. Bez tych zapasów ekspedycja miałaby poważne kłopoty.
W lipcu 1805 roku Korpus podróżował w górę rzeki Missouri, kiedy Sacagawea rozpoznała trzy widły rzeki Missouri. Znajdowały się one w pobliżu obszaru, na którym obozowali jej ludzie. 15 sierpnia 1805 roku ekspedycja natknęła się na plemię Shoshone. Lewis i Clark zaaranżowali spotkanie z wodzem, Cameahwaitem, a Sacagawea służyła im za tłumacza. Kiedy zaczęła tłumaczyć, zdała sobie sprawę, że wódz jest w rzeczywistości jej bratem. Pobiegła, by go objąć i zapłakała z radości. Choć była wzruszona do łez, wznowiła swoje obowiązki tłumacza. Przekonała Szoszonów, by zapewnili członkom ekspedycji dodatkowych przewodników i konie.
Sacagawea kontynuowała pracę z Korpusem Odkrywców i ekspedycja dotarła do Oceanu Spokojnego 15 listopada 1805 roku. Wkrótce potem musieli określić, gdzie założą swoje zimowe kwatery. Dziennik Clarka pokazuje, że Sacagawea przyczyniła się do podjęcia tej decyzji, co świadczy o szacunku, jakim biali, męscy członkowie załogi darzyli jej wiedzę o ziemi. Zbudowali fort Clatsop w pobliżu rzeki Columbia i pozostali w nim do 23 marca 1806 roku.
W drodze powrotnej Korpus podzielił się na dwie grupy, jedną prowadzoną przez Lewisa i drugą przez Clarka. Podróżując z Clarkiem, Sacagawea poprowadziła jego grupę na południe od rzeki Yellowstone, zalecając trasę przez Góry Skaliste (znaną dziś jako Bozeman Pass). Clark napisał w swoim dzienniku 13 lipca 1806 roku:
„Indianka … bardzo mi się przysłużyła jako pilotka przez ten kraj.”
Dwie grupy połączyły się ponownie 12 sierpnia 1806 roku. Dwa dni później dotarli do wiosek Hidatsa, gdzie Sacagawea i jej rodzina opuścili ekspedycję. Lewis i Clark przygotowali się do podróży powrotnej do St. Louis, ale zanim wyruszyli, Clark zaproponował, że zabierze ze sobą syna Sacagawei, Pompa, do St. Dopilnowałby, aby Pomp otrzymał dobre wykształcenie i wychowałby go jak swojego. Sacagawea i Charbonneau uważali, że Pomp jest zbyt młody (nie miał jeszcze dwóch lat), ale zaznaczyli, że zabiorą go do St. Louis, gdy będzie starszy.
Niewiele wiadomo o życiu Sacagawea po wyprawie. Kiedy Pomp miał pięć lat, Sacagawea i Charbonneau przywieźli go do St. Louis i zostawili z Clarkiem, który miał nadzorować jego edukację. Sacagawea i Charbonneau wrócili następnie w okolice górnego biegu rzeki Missouri i pracowali dla Manuela Lisa, handlarza z Missouri Fur Company.
Sacagawea prawdopodobnie urodziła córkę o imieniu Lisette w 1812 roku. Istnieje pewna niejednoznaczność wokół śmierci Sacagawea. Zapisy z Fortu Manuel (punktu handlowego Manuela Lisa) wskazują, że zmarła ona na tyfus w grudniu 1812 roku. Jednakże, według niektórych ustnych historii rdzennych Amerykanów, Sacagawea żyła jeszcze przez wiele lat na ziemiach Shoshone w Wyoming, aż do śmierci w 1884 roku.