Sacagawea tolmács és vezetője volt Meriwether Lewis és William Clark expedíciójának a Mississippi folyótól nyugatra, a Csendes-óceán partvidékéig. Bár az expedíció tagjainak naplóiban többféleképpen írják, a Sacagawea névről általában úgy vélik, hogy Hidatsa név (a Sacaga jelentése “madár”, a wea pedig “nő”). Ebben az esetben a harmadik szótag kemény g-vel kezdődik, mivel a Hidatsa nyelvben nem létezik lágy g. Sok shoshone indián azonban fenntartja, hogy ez egy shoshone név, ami “csónakot indítót” jelent, és “Sacajawea”-nak írják és ejtik.
Sacagawea 1788 körül született a mai Idaho állam területén. Amikor körülbelül 12 éves volt, Sacagaweát egy ellenséges törzs, a Hidatsa elfogta, és a Lemhi Shoshone népétől a Hidatsa falvakba vitte a mai Bismarck, Észak-Dakota közelében. Elfogását követően Toussaint Charbonneau francia-kanadai kereskedő, aki a Hidatsa nép körében élt, Sacagaweát az egyik feleségének követelte.
1803-ban Thomas Jefferson elnök által Franciaországtól megvásárolt Louisiana nyugati területeinek megvásárlásával az Egyesült Államok területe majdnem megduplázódott. Ekkora terület megszerzésével szükségessé vált az ország tényleges határainak meghatározása. Jefferson a virginiai Meriwether Lewist bízta meg a terület feltárásával. Lewis felkereste a határőr William Clarkot, és együtt mintegy 40 embert vezettek fel három csónakban a Missouri folyón. A téli hónapokban Lewis és Clark úgy döntött, hogy a Hidatsa-Mandan falvak közelében, ahol Charbonneau és Sacagawea élt, felépítik táborukat, a Mandan erődöt.
Charbonneau azt javasolta, hogy Lewis és Clark vegye fel őt vezetőnek és tolmácsnak. Charbonneau ismerte a Hidatsa és a folyami törzsek között elterjedt jelnyelveket. Ráadásul a shoshone Sacagaweával kötött házassága hasznos lehetett volna, amikor nyugatra utaztak, ahol valószínűleg találkoztak volna a shoshone-okkal, és kereskedniük kellett volna velük. Lewis és Clark felvette Charbonneau-t az expedíciójuk, a Felfedező Hadtest tagjaként, miközben Sacagawea első gyermekét várta. Az amerikaiak 1804-05 telén viszonylag biztonságos és meleg táborukban maradtak, és tavaszig vártak, hogy Sacagawea nyugatra kísérhesse őket. 1805. február 11-én Sacagawea életet adott egy fiúnak, Jean-Baptiste Charbonneau-nak, akit Clark később “Pomp”-nak becézett, ami shoshone nyelven “elsőszülöttet” jelent. Gyermekével a hátán és férjével az oldalán Sacagawea és a férfiak 1805. április 7-én indultak el Mandan erődből.
A 17 éves kora körül ő volt az egyetlen nő a 31 idősebb férfi között az expedíció ezen részén. A Felfedező Hadtest minden egyes tagját egy-egy speciális készségre, például vadászatra, famegmunkálásra, kovácsolásra és vitorlázásra vették fel. Bár Sacagawea vezetői szerepe az Idaho/Montana régióra korlátozódott, ahol felnőtt (és nem az expedíció egészére), mégis kulcsfontosságúnak bizonyult a hadtest számára. A shoshone és a hidatsa nyelvek ismerete nagy segítséget jelentett az utazás során. Kommunikált más törzsekkel, és tolmácsolt Lewis és Clark számára. Képes volt arra is, hogy ehető növényeket találjon, ami az út során kulcsfontosságúnak bizonyult a fejadagok kiegészítéséhez. Sacagawea azért is értékes volt az expedíció számára, mert jelenléte békét és megbízhatóságot jelentett. Egy férficsoport, amely egy nővel és gyermekével utazott, kevésbé tűnt fenyegetőnek, mint egy kizárólag férfiakból álló csoport, amelyet összetéveszthettek egy háborús csapattal. Sacagawea és a csecsemője segített azoknak, akikkel találkoztak, hogy biztonságban érezzék, ha barátkoznak az újonnan érkezettekkel. Minden hozzájárulása ellenére azonban csak Sacagawea férje kapott fizetést az expedícióban végzett munkájáért.
Sacagawea ugyanolyan veszélyekkel és nehézségekkel nézett szembe, mint az expedíció többi tagja, ráadásul csecsemő fiáról is gondoskodnia kellett. Egy 1805. május 14-i válság során Sacagawea bátorságról és tiszta gondolkodásról tett tanúbizonyságot, ami Lewis és Clark dicséretét és háláját váltotta ki. Charbonneau egy csónakot kormányzott a háborgó vízen, amikor egy hirtelen széllökés miatt a csónak oldalra borult és megtelt vízzel. Az expedíció értékes készletei a vízbe estek, Charbonneau pedig megfagyott. Sacagawea nyugodt maradt, és kimentette a vízből a műszereket, könyveket, puskaport, gyógyszereket és ruhákat. Ezek nélkül a készletek nélkül az expedíció komoly bajba került volna.
1805 júliusában a hadtest a Missouri folyón haladt felfelé, amikor Sacagawea felismerte a Missouri folyó három elágazását. Ezek egy olyan terület közelében voltak, ahol a népe táborozott. 1805. augusztus 15-én az expedíció találkozott a shoshone törzzsel. Lewis és Clark találkozót szervezett a főnökkel, Cameahwait-tel, Sacagawea pedig tolmácsként szolgált. Ahogy tolmácsolni kezdett, rájött, hogy a törzsfőnök valójában a testvére. Odarohant hozzá, hogy megölelje, és sírt örömében. Bár könnyekig meghatódott, folytatta tolmácsként a feladatát. Meggyőzte a shoshone-okat, hogy további vezetőket és lovakat biztosítsanak az expedíció tagjai számára.
Sacagawea folytatta útját a Felfedező Hadtesttel, és az expedíció 1805. november 15-én elérte a Csendes-óceánt. Nem sokkal később meg kellett határozniuk, hogy hol alakítsák ki a téli szállásukat. Clark naplójából kiderül, hogy Sacagawea hozzájárult ehhez a döntéshez, ami annak a tiszteletnek a jele, amelyet a legénység fehér, férfi tagjai tanúsítottak az asszony tájékozottsága iránt. A Columbia folyó közelében felépítették a Clatsop-erődöt, és 1806. március 23-ig ott maradtak.
A visszaútra a hadtest két csoportra oszlott, az egyiket Lewis, a másikat Clark vezette. A Clarkkal utazó Sacagawea a Yellowstone folyótól délre vezette a csoportját, a Sziklás-hegységen (a mai Bozeman-hágó néven ismert) átvezető útvonalat ajánlva. Clark 1806. július 13-án így írt naplójába:
“Az indián nő … nagy szolgálatot tett nekem, mint kalauz ezen az országon keresztül”.
A két csoport 1806. augusztus 12-én újra egyesült. Két nappal később megérkeztek a Hidatsa falvakba, ahol Sacagawea és családja elhagyta az expedíciót. Lewis és Clark felkészült a St. Louisba való visszautazásra, de mielőtt elindultak volna, Clark felajánlotta, hogy Sacagawea fiát, Pompot magával viszi vissza St. Louisba. Gondoskodna arról, hogy Pomp jó oktatásban részesüljön, és sajátjaként nevelné fel Pompot. Sacagawea és Charbonneau úgy érezte, hogy Pomp még túl fiatal (még kétéves sem volt), de jelezték, hogy majd elviszik St. Louisba, ha idősebb lesz.
Sacagawea expedíció utáni életéről keveset tudunk. Amikor Pomp ötéves volt, Sacagawea és Charbonneau St. Louisba vitték, és Clarkkal hagyták, hogy felügyelje a nevelését. Sacagawea és Charbonneau ezután visszamentek a Missouri folyó felső szakaszára, és Manuel Lisának, a Missouri Fur Company kereskedőjének dolgoztak.
Sacagawea valószínűleg 1812-ben szült egy Lisette nevű lányt. Sacagawea halála körül van némi kétértelműség. A Fort Manuelből (Manuel Lisa kereskedőállomásáról) származó feljegyzések szerint 1812 decemberében tífuszban halt meg. Néhány indián szóbeli beszámoló szerint azonban Sacagawea még sokáig élt a wyomingi shoshone földeken, egészen 1884-ben bekövetkezett haláláig.