Sacagawea byla tlumočnicí a průvodkyní výpravy Meriwethera Lewise a Williama Clarka na západ od řeky Mississippi k pobřeží Pacifiku. Ačkoli je Sacagawea v denících členů výpravy psána mnoha způsoby, obecně se má za to, že jde o jméno Hidatsa (Sacaga znamená „pták“ a wea „žena“). V takovém případě začíná třetí slabika na tvrdé g, protože v jazyce Hidatsa měkké g neexistuje. Mnoho šošonských indiánů však tvrdí, že jde o šošonské jméno, které znamená „spouštěč lodí“, a hláskují a vyslovují ho „Sacajawea“.
Sacagawea se narodila kolem roku 1788 na území dnešního státu Idaho. Když jí bylo přibližně 12 let, byla Sacagawea zajata nepřátelským kmenem Hidatsů a odvedena od svých Šošonů Lemhiů do vesnic Hidatsů poblíž dnešního Bismarcku v Severní Dakotě. Po jejím zajetí se francouzsko-kanadský obchodník Toussaint Charbonneau, který žil mezi Hidatsy, přihlásil o Sacagaweu jako o jednu ze svých manželek.
Koupí západního území Louisiany od Francie prezidentem Thomasem Jeffersonem v roce 1803 se rozloha Spojených států téměř zdvojnásobila. Se získáním tak velkého území bylo nutné určit skutečné hranice země. Jefferson najal Meriwethera Lewise z Virginie, aby zemi prozkoumal. Lewis vyhledal hraničáře Williama Clarka a společně vedli asi 40 mužů na třech člunech po řece Missouri. Během zimních měsíců se Lewis a Clark rozhodli vybudovat své ležení, pevnost Mandan, poblíž vesnic Hidatsa-Mandan, kde žili Charbonneau a Sacagawea.
Charbonneau navrhl Lewisovi a Clarkovi, aby ho najali jako průvodce a tlumočníka. Charbonneau znal jazyk Hidatsů a znakovou řeč běžnou mezi říčními kmeny. Navíc by se jim jeho sňatek se Šošonkou Sacagaweou hodil při cestě na západ, kde se pravděpodobně setkají se Šošony a budou s nimi muset obchodovat. Lewis a Clark najali Charbonneaua jako člena své výpravy, Sboru objevů, zatímco Sacagawea čekala své první dítě. Američané zůstali ve svém relativně bezpečném a teplém táboře přes zimu 1804-05 a čekali do jara, aby je Sacagawea mohla doprovodit na západ. Dne 11. února 1805 Sacagawea porodila syna Jeana-Baptistu Charbonneaua, kterému Clark později přezdíval „Pomp“, což v šošonštině znamená „prvorozený“. S dítětem na zádech a manželem po boku opustila Sacagawea s muži pevnost Mandan 7. dubna 1805.
Ve věku asi 17 let byla jedinou ženou mezi 31 staršími muži na této části výpravy. Každý člen Sboru objevů byl najat pro nějakou speciální dovednost, například pro lov, práci se dřevem, kovářství a plavbu. Ačkoli Sacagaweyina role průvodkyně byla omezena na oblast Idaha a Montany, kde vyrůstala (nikoli na celou výpravu), přesto se ukázala být pro Sbor klíčová. Její znalost jazyků Šošonů a Hidatsů byla během cesty velkým přínosem. Komunikovala s ostatními kmeny a tlumočila Lewisovi a Clarkovi. Byla také zkušená ve vyhledávání jedlých rostlin, což se ukázalo jako klíčové pro doplnění jejich přídělů během cesty. Dále byla Sacagawea pro výpravu cenná, protože její přítomnost znamenala mír a důvěryhodnost. Skupina mužů cestujících se ženou a jejím dítětem působila méně hrozivě než skupina složená pouze z mužů, která by mohla být mylně považována za válečnou výpravu. Sacagawea s dítětem pomáhala těm, kteří se s nimi setkali, aby měli pocit, že je bezpečné se s nově příchozími spřátelit. Navzdory všem jejím zásluhám však za práci na výpravě dostal zaplaceno pouze Sacagaweyin manžel.
Sacagawea čelila stejným nebezpečím a obtížím jako ostatní členové výpravy, navíc se musela starat o svého malého syna. Během krizové situace 14. května 1805 Sacagawea prokázala statečnost a jasné myšlení, za což si Lewis a Clark vysloužili pochvalu a vděčnost. Charbonneau řídil člun v rozbouřených vodách, když náhlý poryv větru způsobil, že se člun naklonil na bok a naplnil vodou. Cenné zásoby výpravy spadly do vody a Charbonneau zmrzl. Sacagawea zachovala klid a zachránila z vody nástroje, knihy, střelný prach, léky a oblečení. Bez těchto zásob by se výprava dostala do vážných potíží.
V červenci 1805 cestoval sbor proti proudu řeky Missouri, když Sacagawea rozpoznala tři rozcestí řeky Missouri. Nacházela se poblíž oblasti, kde tábořil její lid. Dne 15. srpna 1805 se výprava setkala s kmenem Šošonů. Lewis a Clark si sjednali schůzku s náčelníkem Cameahwaitem a Sacagawea jim posloužila jako překladatelka. Když začala tlumočit, zjistila, že náčelník je ve skutečnosti její bratr. Běžela ho obejmout a rozplakala se radostí. Přestože byla dojatá k slzám, pokračovala ve své tlumočnické službě. Přesvědčila Šošony, aby členům výpravy poskytli další průvodce a koně.
Sacagawea pokračovala se Sborem objevů a výprava dosáhla 15. listopadu 1805 Tichého oceánu. Brzy poté museli určit, kde si zřídí zimoviště. Z Clarkova deníku vyplývá, že Sacagawea k tomuto rozhodnutí přispěla, což je známkou úcty, kterou bílí, mužští členové posádky chovali k jejím znalostem země. Poblíž řeky Columbia postavili pevnost Fort Clatsop, kde zůstali až do 23. března 1806.
Pro zpáteční cestu se sbor rozdělil na dvě skupiny, jednu vedl Lewis a druhou Clark. Sacagawea cestovala s Clarkem a vedla jeho skupinu jižně od řeky Yellowstone tím, že doporučila trasu přes Skalisté hory (dnes známou jako Bozemanský průsmyk). Clark si 13. července 1806 do svého deníku zapsal:
„Ta indiánka… mi velmi pomohla jako lodivodka touto krajinou.“
„Ta indiánka… mi velmi pomohla jako lodivodka touto krajinou.“
Dne 12. srpna 1806 se obě skupiny opět setkaly. O dva dny později dorazili do vesnic Hidatsů, kde Sacagawea s rodinou výpravu opustila. Lewis a Clark se připravovali na cestu zpět do St Louis, ale před odjezdem jim Clark nabídl, že Sacagaweyina syna Pompa vezme s sebou. Postaral by se, aby Pomp získal dobré vzdělání, a vychoval by ho jako vlastního. Sacagawea a Charbonneau se domnívali, že Pomp je příliš malý (nebyly mu ještě ani dva roky), ale naznačili, že ho do St Louis vezmou, až bude starší.
O Sacagaweyině životě po výpravě je známo jen málo. Když bylo Pompovi pět let, Sacagawea a Charbonneau ho přivezli do St Louis a nechali ho u Clarka, aby dohlížel na jeho vzdělání. Sacagawea a Charbonneau se pak vrátili do oblasti horního toku Missouri a pracovali pro Manuela Lisu, obchodníka Missourské kožešinové společnosti.
Sacagawea pravděpodobně v roce 1812 porodila dceru jménem Lisette. Kolem Sacagaweyiny smrti panují určité nejasnosti. Záznamy z pevnosti Fort Manuel (obchodní stanice Manuela Lisy) uvádějí, že zemřela v prosinci 1812 na tyfus. Podle některých indiánských ústních podání však Sacagawea žila ještě mnoho let na území Šošonů ve Wyomingu, a to až do své smrti v roce 1884.