Sacagawea fue intérprete y guía de la expedición de Meriwether Lewis y William Clark hacia el oeste, desde el río Misisipi hasta la costa del Pacífico. Aunque se deletrea de muchas maneras en los diarios de los miembros de la expedición, generalmente se cree que Sacagawea es un nombre Hidatsa (Sacaga significa «pájaro» y wea significa «mujer»). En ese caso, la tercera sílaba comienza con una g dura, ya que no hay g blanda en la lengua hidatsa. Sin embargo, muchos indios shoshone mantienen que es un nombre shoshone que significa «lanzador de barcos» y lo deletrean y pronuncian «Sacajawea».
Sacagawea nació hacia 1788 en lo que hoy es el estado de Idaho. Cuando tenía aproximadamente 12 años, Sacagawea fue capturada por una tribu enemiga, los Hidatsa, y llevada de su pueblo Lemhi Shoshone a los pueblos Hidatsa cerca de la actual Bismarck, Dakota del Norte. Tras su captura, el comerciante franco-canadiense Toussaint Charbonneau, que vivía entre los Hidatsa, reclamó a Sacagawea como una de sus esposas.
En 1803, la compra del territorio occidental de Luisiana a Francia por parte del presidente Thomas Jefferson casi duplicó el tamaño de los Estados Unidos. Con la adquisición de tanta tierra, era necesario determinar los límites reales del país. Jefferson contrató a Meriwether Lewis, de Virginia, para que explorara la tierra. Lewis buscó al hombre de frontera William Clark y juntos condujeron a unos 40 hombres en tres barcos por el río Misuri. Durante los meses de invierno, Lewis y Clark tomaron la decisión de construir su campamento, Fort Mandan, cerca de las aldeas Hidatsa-Mandan donde vivían Charbonneau y Sacagawea.
Charbonneau propuso que Lewis y Clark lo contrataran como guía e intérprete. Charbonneau conocía el hidatsa y las lenguas de signos comunes entre las tribus del río. Además, su matrimonio con la shoshone Sacagawea sería útil en su viaje hacia el oeste, donde probablemente encontrarían y necesitarían comerciar con los shoshone. Lewis y Clark contrataron a Charbonneau como miembro de su expedición, el Cuerpo del Descubrimiento, mientras Sacagawea esperaba su primer hijo. Los estadounidenses permanecieron en su campamento, relativamente seguro y cálido, durante el invierno de 1804-05 y esperaron hasta la primavera para que Sacagawea pudiera acompañarlos al oeste. El 11 de febrero de 1805, Sacagawea dio a luz a un hijo, Jean-Baptiste Charbonneau, al que Clark apodó más tarde «Pomp», que significa «primer nacido» en shoshone. Con su bebé a cuestas y su marido a su lado, Sacagawea y los hombres partieron de Fort Mandan el 7 de abril de 1805.
Con unos 17 años, era la única mujer entre los 31 hombres mayores de esta parte de la expedición. Cada miembro del Cuerpo del Descubrimiento fue contratado por una habilidad especial como la caza, la carpintería, la herrería y la navegación. Aunque el papel de Sacagawea como guía se limitó a la región de Idaho/Montana donde había crecido (y no a toda la expedición), resultó fundamental para el Cuerpo. Su conocimiento de las lenguas Shoshone e Hidatsa fue de gran ayuda durante el viaje. Se comunicaba con otras tribus y hacía de intérprete para Lewis y Clark. También era experta en la búsqueda de plantas comestibles, que resultaron ser cruciales para complementar sus raciones a lo largo del viaje. Además, Sacagawea era valiosa para la expedición porque su presencia significaba paz y confianza. Un grupo de hombres que viajaba con una mujer y su bebé parecía menos amenazante que un grupo de hombres, que podía ser confundido con un grupo de guerra. Sacagawea y su bebé ayudaban a los que se encontraban a sentir que era seguro entablar amistad con los recién llegados. Sin embargo, a pesar de todas sus contribuciones, sólo el marido de Sacagawea recibió un pago por su trabajo en la expedición.
Sacagawea se enfrentó a los mismos peligros y dificultades que el resto de los expedicionarios, además de cuidar de su hijo pequeño. Durante una crisis ocurrida el 14 de mayo de 1805, Sacagawea dio muestras de valentía y lucidez que le valieron los elogios y la gratitud de Lewis y Clark. Charbonneau dirigía un bote a través de aguas agitadas cuando una repentina ráfaga de viento hizo que el bote se inclinara hacia un lado y se llenara de agua. Los valiosos suministros de la expedición cayeron al agua y Charbonneau se congeló. Sacagawea mantuvo la calma y rescató del agua instrumentos, libros, pólvora, medicinas y ropa. Sin estas provisiones, la expedición habría estado en serios problemas.
En julio de 1805, el Cuerpo viajaba por el río Misuri cuando Sacagawea reconoció las tres bifurcaciones del río Misuri. Estaban cerca de una zona donde su pueblo acampaba. El 15 de agosto de 1805, la expedición se encontró con la tribu Shoshone. Lewis y Clark organizaron una reunión con el jefe, Cameahwait, y Sacagawea hizo de traductora. Cuando empezó a interpretar, se dio cuenta de que el jefe era en realidad su hermano. Corrió a abrazarlo y lloró de alegría. Aunque estaba conmovida hasta las lágrimas, reanudó su tarea de intérprete. Convenció a los shoshones para que proporcionaran más guías y caballos a los miembros de la expedición.
Sacagawea continuó con el Cuerpo del Descubrimiento y la expedición llegó al Océano Pacífico el 15 de noviembre de 1805. Poco después, necesitaban determinar dónde establecerían sus cuarteles de invierno. El diario de Clark muestra que Sacagawea contribuyó a esta decisión, una señal del respeto que los hombres blancos de la tripulación tenían por su conocimiento de la tierra. Construyeron Fort Clatsop cerca del río Columbia y permanecieron allí hasta el 23 de marzo de 1806.
Para el viaje de regreso, el Cuerpo se dividió en dos grupos, uno dirigido por Lewis y otro por Clark. Viajando con Clark, Sacagawea guió a su grupo al sur del río Yellowstone recomendando una ruta a través de las Montañas Rocosas (conocida hoy en día como Bozeman Pass). Clark escribió en su diario el 13 de julio de 1806:
«La india… me ha sido de gran utilidad como piloto a través de este país».
Los dos grupos se reunieron el 12 de agosto de 1806. Llegaron a las aldeas Hidatsa dos días después, donde Sacagawea y su familia abandonaron la expedición. Lewis y Clark se prepararon para su viaje de vuelta a San Luis, pero antes de partir, Clark se ofreció a llevar al hijo de Sacagawea, Pomp, de vuelta a San Luis con él. Se encargaría de que Pomp recibiera una buena educación y lo criaría como propio. Sacagawea y Charbonneau consideraron que Pomp era demasiado joven (aún no tenía dos años) pero indicaron que lo llevarían a San Luis cuando fuera mayor.
Poco se sabe de la vida de Sacagawea después de la expedición. Cuando Pomp tenía cinco años, Sacagawea y Charbonneau lo llevaron a San Luis y lo dejaron con Clark para que supervisara su educación. Sacagawea y Charbonneau volvieron entonces a la zona del Alto Río Missouri y trabajaron para Manuel Lisa, un comerciante de la Compañía de Pieles de Missouri.
Sacagawea probablemente dio a luz a una hija llamada Lisette en 1812. Hay cierta ambigüedad en torno a la muerte de Sacagawea. Los registros de Fort Manuel (el puesto comercial de Manuel Lisa) indican que murió de tifus en diciembre de 1812. Sin embargo, según algunas historias orales de los nativos americanos, Sacagawea vivió muchos más años en las tierras de los shoshone en Wyoming, hasta su muerte en 1884.