Sacagawea var tolk och guide för Meriwether Lewis och William Clarks expedition västerut från Mississippifloden till Stilla havskusten. Även om Sacagawea stavas på många olika sätt i expeditionsmedlemmarnas journaler, anses Sacagawea i allmänhet vara ett Hidatsa-namn (Sacaga betyder ”fågel” och wea betyder ”kvinna”). I det fallet börjar den tredje stavelsen med ett hårt g, eftersom det inte finns något mjukt g i Hidatsa-språket. Många shoshoneindianer vidhåller dock att det är ett shoshone-namn som betyder ”båtskastare” och stavar och uttalar det ”Sacajawea”.
Sacagawea föddes omkring 1788 i det som nu är delstaten Idaho. När hon var ungefär 12 år gammal tillfångatogs Sacagawea av en fientlig stam, Hidatsa, och fördes från sitt folk Lemhi Shoshone till Hidatsas byar nära nuvarande Bismarck i North Dakota. Efter tillfångatagandet tog den fransk-kanadensiske handelsmannen Toussaint Charbonneau, som bodde bland Hidatsa, Sacagawea som en av sina fruar.
I 1803 fördubblade president Thomas Jefferson nästan USA:s storlek genom Louisiana-köpet av västra territorier från Frankrike. I och med förvärvet av så mycket mark var det nödvändigt att fastställa landets faktiska gränser. Jefferson anlitade Meriwether Lewis från Virginia för att utforska landet. Lewis sökte upp gränsbon William Clark och tillsammans ledde de cirka 40 män i tre båtar uppför Missourifloden. Under vintermånaderna fattade Lewis och Clark beslutet att bygga sitt läger, Fort Mandan, nära Hidatsa-Mandan byarna där Charbonneau och Sacagawea bodde.
Charbonneau föreslog att Lewis och Clark skulle anställa honom som guide och tolk. Charbonneau kunde Hidatsa och de teckenspråk som var vanliga bland flodstammarna. Dessutom skulle hans äktenskap med shoshonen Sacagawea vara användbart när de reste västerut, där de troligen skulle stöta på och behöva handla med shoshonen. Lewis och Clark anställde Charbonneau som medlem av sin expedition, Corps of Discovery, medan Sacagawea väntade sitt första barn. Amerikanerna stannade i sitt relativt säkra och varma läger under vintern 1804-05 och väntade in på våren så att Sacagawea kunde följa med dem västerut. Den 11 februari 1805 födde Sacagawea en son, Jean-Baptiste Charbonneau, som Clark senare gav smeknamnet ”Pomp”, vilket betyder ”förstfödd” på shoshone. Med sitt barn på ryggen och sin man vid sin sida lämnade Sacagawea och männen Fort Mandan den 7 april 1805.
Med en ålder av omkring 17 år var hon den enda kvinnan bland 31 äldre män på den här delen av expeditionen. Varje medlem av Corps of Discovery anställdes för en speciell färdighet, till exempel jakt, träbearbetning, smide och segling. Även om Sacagaweas roll som guide var begränsad till regionen Idaho/Montana där hon hade vuxit upp (och inte till hela expeditionen), visade hon sig ändå vara avgörande för kåren. Hennes kunskaper i språken shoshone och hidatsa var till stor hjälp under resan. Hon kommunicerade med andra stammar och tolkade för Lewis och Clark. Hon var också skicklig på att hitta ätbara växter, vilket visade sig vara avgörande för att komplettera deras ransoner under resan. Dessutom var Sacagawea värdefull för expeditionen eftersom hennes närvaro innebar fred och pålitlighet. En grupp män som reste med en kvinna och hennes barn verkade mindre hotfull än en grupp med enbart män, som kunde misstas för ett krigssällskap. Sacagawea och hennes barn hjälpte dem de mötte att känna att det var säkert att bli vän med nykomlingarna. Trots alla hennes insatser var det dock bara Sacagaweas man som fick betalt för sitt arbete på expeditionen.
Sacagawea stod inför samma faror och svårigheter som resten av expeditionsmedlemmarna, förutom att ta hand om sin spädbarnsson. Under en kris den 14 maj 1805 visade Sacagawea mod och klarsynthet som gav Lewis och Clark beröm och tacksamhet. Charbonneau styrde en båt genom ojämnt vatten när en plötslig vindpust fick båten att tippa åt sidan och fyllas med vatten. Expeditionens värdefulla förnödenheter föll i vattnet och Charbonneau frös. Sacagawea höll sig lugn och räddade instrument, böcker, krut, mediciner och kläder ur vattnet. Utan dessa förnödenheter skulle expeditionen ha hamnat i stora svårigheter.
I juli 1805 reste kåren uppför Missourifloden när Sacagawea kände igen Missouriflodens tre gafflar. De låg nära ett område där hennes folk slog läger. Den 15 augusti 1805 stötte expeditionen på Shoshone-stammen. Lewis och Clark ordnade ett möte med hövdingen Cameahwait och Sacagawea fungerade som översättare. När hon började tolka insåg hon att hövdingen i själva verket var hennes bror. Hon sprang för att omfamna honom och grät av glädje. Trots att hon var rörd till tårar återupptog hon sin uppgift som tolk. Hon övertalade shoshonerna att tillhandahålla ytterligare guider och hästar till expeditionens medlemmar.
Sacagawea fortsatte med upptäckarkåren och expeditionen nådde Stilla havet den 15 november 1805. Kort därefter behövde de bestämma var de skulle etablera sina vinterkvarter. Clarks dagbok visar att Sacagawea bidrog till detta beslut, ett tecken på den respekt som de vita, manliga besättningsmedlemmarna hade för hennes kunskaper om landet. De byggde Fort Clatsop nära Columbiafloden och stannade där till den 23 mars 1806.
För återresan delade kåren upp sig i två grupper, den ena ledd av Lewis och den andra av Clark. Sacagawea, som reste med Clark, guidade sin grupp söder om Yellowstonefloden genom att rekommendera en väg genom Klippiga bergen (idag känd som Bozemanpasset). Clark skrev i sin dagbok den 13 juli 1806:
”Indiankvinnan … har varit till stor hjälp för mig som lots genom detta land”.
De två grupperna återförenades den 12 augusti 1806. De anlände till Hidatsas byar två dagar senare, där Sacagawea och hennes familj lämnade expeditionen. Lewis och Clark förberedde sin resa tillbaka till St Louis, men innan de gav sig av erbjöd Clark att ta Sacagaweas son Pomp med sig tillbaka till St Louis. Han skulle se till att Pomp fick en bra utbildning och skulle uppfostra Pomp som sin egen. Sacagawea och Charbonneau ansåg att Pomp var för ung (han var inte ens två år) men angav att de skulle ta med honom till St Louis när han var äldre.
Det är föga känt om Sacagaweas liv efter expeditionen. När Pomp var fem år gammal förde Sacagawea och Charbonneau honom till St. Louis och lämnade honom hos Clark för att övervaka hans utbildning. Sacagawea och Charbonneau återvände sedan till området vid övre Missourifloden och arbetade för Manuel Lisa, en av Missouri Fur Companys handelsmän.
Sacagawea födde troligen en dotter vid namn Lisette år 1812. Det råder viss oklarhet kring Sacagaweas död. Uppgifter från Fort Manuel (Manuel Lisas handelsplats) visar att hon dog av tyfus i december 1812. Enligt vissa muntliga berättelser från indianer levde Sacagawea dock i många fler år i shoshone-områdena i Wyoming, fram till sin död 1884.