Terri Wilder: Richard, im Abschnitt über antiretrovirale Therapien des Pipeline-Berichts schreiben Sie, dass das vergangene Jahr eine Brachperiode war, was die Markteinführung neuer antiretroviraler Medikamente angeht, und dass die wichtigste Nachricht in Bezug auf die FDA-Prüfung neuer ARVs eigentlich eine Zulassung war, die nicht erfolgte. Sie bezogen sich natürlich auf den Antrag auf Zulassung der ersten einmal monatlich zu verabreichenden, lang wirkenden, injizierbaren ARV-Kombination mit dem Handelsnamen Cabenuva, die aus dem Integraseinhibitor Cabotegravir und dem NNRTI Rilpivirin besteht.
Können Sie mir sagen, was passiert ist, und ob wir in den Vereinigten Staaten in naher Zukunft ein injizierbares Medikament haben werden?
Richard Jefferys: Wissen Sie, der Zeitplan ist ein wenig unklar. An den Daten zu den Medikamenten gibt es nichts auszusetzen. Die FDA hatte anscheinend einige Bedenken bezüglich des Prozesses der Produktionserweiterung, weil das Unternehmen offensichtlich versucht, die Produktion zu erhöhen, um das Medikament vermarkten zu können. Außerdem gab es eine Art technisches Problem, das derzeit behoben wird, und niemand hat wirklich eine Vorhersage darüber gemacht, wann die Zulassung erfolgen könnte. Aber es scheint unwahrscheinlich, dass es noch lange dauern wird, zumal die Zulassung in Kanada erteilt wurde. Ich glaube also nicht, dass es sich um ein unüberwindbares Problem handelt; es ist nur eine Art technische Angelegenheit, die mit der Herstellung zu tun hat und die geklärt werden muss, damit die FDA ihre Genehmigung erteilen kann.
TW: Glauben Sie, dass die Tatsache, dass wir uns mitten in der COVID-19-Pandemie befinden, die Entwicklung von Medikamenten beeinflussen könnte?
RJ: Ich glaube, es gibt eine Reihe von Möglichkeiten. Eine davon ist, dass es zu dieser besonderen Verlangsamung beitragen könnte und dass möglicherweise FDA-Inspektionen der Produktion erforderlich sind, die sich für Cabenuva verzögert haben. Das könnte also eine Rolle spielen.
Aber was die Entwicklung von Medikamenten im weiteren Sinne angeht, so denke ich, dass die Hauptfaktoren die laufenden klinischen Studien waren; und das bedeutete vor allem, dass klinische Studien auf Eis gelegt wurden, und die FDA hat einige Leitlinien zur Handhabung der Datenerfassung usw. herausgegeben. Ich glaube also nicht, dass es – hoffentlich – für viele Forschungen verheerend sein wird; es wird nur eine Pause mit einigen Folgemaßnahmen sein, die virtuell stattfinden, wo es möglich ist, und so weiter.
Das andere Problem ist, glaube ich, auch, dass vielleicht einige Leute von ihrer Arbeit an der Entwicklung von HIV-Medikamenten weggerissen werden, um bis auf weiteres an COVID zu arbeiten. Es könnte also zu Problemen bei der Personalbesetzung kommen, insbesondere in der Industrie, wo die Leute zumindest vorübergehend die Rollen tauschen. Ich hoffe jedoch, dass dies in diesem Jahr keine große Rolle spielen wird, je nachdem, wie sich die Dinge im Zusammenhang mit der COVID-Pandemie allgemein entwickeln. Aber wir müssen die Dinge im Auge behalten und abwarten.
TW: In dem Dokument schreiben Sie auch über Islatravir als Mittel zur Behandlung von HIV und als mögliches Mittel zur PrEP. Können Sie ein wenig über dieses Medikament sprechen? Erklären Sie einfach, was es ist und wie es sowohl für die Behandlung als auch für die PrEP eingesetzt werden könnte?
RJ: Sicher. Es passt in eine breitere Palette von Anti-HIV-Medikamenten. Das Besondere daran und was es zu einer neuen Medikamentenklasse macht, ist die Art und Weise, wie es einen Teil des Virus angreift, auf den viele andere Medikamente abzielen, nämlich das Enzym der reversen Transkriptase. AZT, der erste Reverse-Transkriptase-Hemmer, war das erste HIV-Medikament, und inzwischen gibt es viele andere Reverse-Transkriptase-Hemmer, aber Islatravir wirkt auf eine etwas andere Weise. Und ich bin nicht klug genug, um die ganze Biologie und Wissenschaft zu verstehen, die damit verbunden ist. Aber irgendwie hemmt es die reverse Transkriptase auf verschiedene Weise. Und das scheint der Grund dafür zu sein, dass es sehr wirksam ist. Und wenn man sagt, dass es sehr wirksam ist, dann bedeutet das, dass es die HIV-Replikation sehr stark hemmt, selbst bei niedrigen Dosen.
In den Behandlungsversuchen wird also eine Tagesdosis von 0,75 mg verwendet, was niedrig ist und mit der Wirksamkeit des Medikaments bei der Behandlung von HIV zu tun hat. Das bedeutet auch, dass sie potenziell höhere Dosen verabreichen können, und zwar weniger häufig. In einer Studie zur Präexpositionsprophylaxe für HIV-negative Menschen, die demnächst anläuft, könnte das Medikament in einer monatlichen Dosis verabreicht werden.
Es wurde auch untersucht, ob es möglich wäre, das Medikament über ein subkutanes Implantat zu verabreichen, das bis zu einem Jahr wirken könnte, was natürlich ein ganz anderer und möglicherweise hilfreicher Ansatz wäre, wenn er sicher durchgeführt werden könnte. Aber das ist in einem früheren Stadium der Entwicklung. Ich denke, die größte Hoffnung ist, dass es etwas sein wird, das HIV sehr stark hemmt, und zwar in niedrigen Dosen und ohne größere schädliche Nebenwirkungen.
TW: Das andere Medikament, zu dem ich Sie befragen wollte, könnte für Menschen hilfreich sein, die sehr viel Behandlungserfahrung haben, also für HIV-Infizierte, die ein multiresistentes Virus haben. Ich frage mich, ob Sie über dieses Medikament sprechen können, über das Sie geschrieben haben, Fostemsavir, und was dieses Medikament möglicherweise für Menschen mit multiresistenten Viren tun könnte.
RJ: Sicher. Das sind Menschen, die oft seit den frühen 90er Jahren oder manchmal sogar früher behandelt werden und bei denen das Virus eine Resistenz gegen alle Arten von zugelassenen HIV-Medikamenten entwickelt hat. Für diese Bevölkerungsgruppe gibt es oft nur sehr wenige Optionen. Daher ist es gut, dass es jetzt ein neues Medikament gibt, das anscheinend ein vernünftiges Maß an Aktivität aufweist. Dies ist ein Beispiel dafür, wie der TAG Pipeline Report fast sofort veraltet sein kann. An dem Tag, an dem wir den Pipeline-Report veröffentlichten, gab es eine Pressemitteilung, in der bekannt gegeben wurde, dass Fostemsavir von der FDA zugelassen wurde. Es wird also tatsächlich für Menschen, die eine neue Option benötigen, verschreibungspflichtig sein, was eine gute Nachricht ist.
Es funktioniert ein wenig anders als die meisten zugelassenen Medikamente. Die meisten zugelassenen Medikamente blockieren Schritte im Lebenszyklus von HIV, während es sich in einer Zelle befindet. Dieses Medikament blockiert die Anheftung an die Zelle, wenn das Virus versucht, sich an die Zelle anzuheften, um den Infektionsprozess zu starten; hier setzt die Wirkung dieses speziellen Medikaments ein. Es scheint, dass bei 50 bis 60 % der Menschen, die es erhalten, die CD4-T-Zellzahl ansteigt und die Viruslast langfristig gut unterdrückt wird. Es gibt eine Studie, die bis zu 96 Wochen reicht. Die Nebenwirkungen scheinen relativ selten zu sein; vielleicht tritt bei einem von fünf Patienten ein unerwünschtes Ereignis auf. Aber in den Studien mussten nur 7 % die Behandlung abbrechen, was nicht so schlimm ist. Die Hauptprobleme waren Übelkeit, Durchfall und Kopfschmerzen.
Ich denke also, da es in dieser Situation nur sehr wenige Optionen gibt, ist es gut, dass es etwas Neues gibt.
TW: Sie haben diese wirklich schönen Diagramme mit vielen anderen potenziellen Medikamenten, die in der Entwicklung sind. Und ich frage mich, ob es noch andere gibt, die Sie besonders aufregend oder interessant finden und über die Sie jetzt sprechen möchten.
RJ: Es gibt ein weiteres neues, lang wirkendes Medikament, das hilfreich sein könnte, sowohl in der gleichen Population mit viel Resistenz, aber auch für Menschen, die noch nicht behandelt wurden. Es handelt sich um einen Kapsid-Inhibitor. Das HIV-Kapsid ist die Hülle im Virus, die das genetische Material des Virus enthält. Und es spielt eine Rolle bei mehreren Schritten der HIV-Infektion. Und dies ist das erste Medikament, das das Kapsid in seiner Funktion hemmt.
Es heißt Lenacapavir. Derzeit laufen mehrere Studien, eine für Menschen mit und eine für Menschen ohne Resistenz. Die Dosierung erfolgt etwa alle sechs Monate, das ist also ein sehr langes Dosierungsintervall. Es wird interessant sein zu sehen, wie sich dieses Medikament bewährt.
Die andere Neuigkeit in der antiretroviralen Forschung ist die erste Studie, in der das lang wirkende antiretrovirale Medikament Cabotegravir, ein Integrase-Inhibitor, mit einem so genannten breit neutralisierenden Antikörper kombiniert wird. Dabei handelt es sich um einen vom Immunsystem gebildeten Antikörper, der isoliert und als potenzielles Therapeutikum hergestellt werden kann. Und es gibt einen bestimmten breit neutralisierenden Antikörper namens VRC07, der in einer Studie mit Cabotegravir kombiniert wird. Dabei wird eine immunvermittelte Intervention mit einem Medikament kombiniert. Und beide sind lang wirkend. Dies könnte also ein möglicher Weg in die Zukunft sein, um diese Ansätze zu kombinieren.
Ein weiterer Vorteil von antikörperbasierten Therapeutika ist, dass sie in der Regel sicher sind, weil sie von den eigenen B-Zellen eines Menschen stammen; sie wurden ursprünglich vom menschlichen Immunsystem hergestellt. Das ist also etwas, was wir vielleicht in Zukunft häufiger sehen werden.
TW: Kommen wir nun zu dem Abschnitt, den Sie über HIV-Impfstoffe, passive Immunisierung und Antikörper-Gentransfer geschrieben haben.
RJ: Es gibt zwei große Studien zur Wirksamkeit von Impfstoffen, in denen getestet wird, ob ein bestimmter HIV-Impfstoffkandidat funktioniert. Die eine findet in mehreren – ich glaube fünf – verschiedenen afrikanischen Ländern statt und betrifft Frauen, die ein hohes HIV-Infektionsrisiko haben. Es handelt sich um einen von Johnson & Johnson entwickelten Impfstoff. Die Studie trägt den Namen Imbokodo, und auf der AIDS 2020 wurde bekannt gegeben, dass diese Studie nun vollständig abgeschlossen ist und alle Impfstoffdosen verabreicht wurden. Die Studie befindet sich nun in der Nachbeobachtungsphase, um zu sehen, ob der Impfstoff tatsächlich vor HIV schützt. Wir könnten noch vor Ende des Jahres oder Anfang nächsten Jahres Ergebnisse erhalten.
Das wäre wichtig, denn das ist im Moment der wichtigste Impfstoffkandidat. Er basiert auf einer viralen Vektorplattform, die Fragmente von HIV in den Körper einbringt, um eine Immunreaktion auszulösen.
Es gibt noch eine weitere Studie, in der derselbe Impfstoff, ziemlich genau das gleiche Impfschema, bei schwulen Männern und Transgender-Personen untersucht wird. Die Studie heißt Mosaico, aber sie ist gerade erst angelaufen. Das wird das nächste große Ergebnis der HIV-Impfung sein, auf das man gespannt sein darf.
Und die anderen großen Wirksamkeitsstudien, auf deren Ergebnisse man wartet, sind die so genannten Antikörper-vermittelten Präventionsstudien oder AMP-Studien. Diese fallen in die Kategorie der passiven Immunisierung. Im Mittelpunkt steht der breit neutralisierende Antikörper VRC01, mit dem geprüft werden soll, ob er eine Infektion verhindern kann. Dies könnte ein wichtiger Meilenstein sein, denn es ist das erste Mal, dass Forscher testen, ob ein breit neutralisierender Antikörper eine Infektion verhindern kann. Dies ist vielleicht nicht der beste breit neutralisierende Antikörper, da er einer der frühesten ist, die entdeckt wurden. Aber wenn er funktioniert, wäre das ein starker Anreiz, mehr und bessere breit neutralisierende Antikörper zu entwickeln. Und es gibt eine Reihe von stärkeren und länger wirkenden breit neutralisierenden Antikörpern, die sich in der Entwicklung befinden.
Und es gibt eine gemeinsame Arbeit. Einiges davon wurde auf der AIDS 2020-Konferenz bekannt gegeben, bei der die National Institutes of Health, IAVI und Scripps zusammenarbeiten, um alle ihre Ressourcen für diese Forschung zu bündeln. Die IAVI arbeitet auch mit dem Serum Institute of India zusammen, da die Herstellung von breit neutralisierenden Antikörpern sehr kostspielig ist – es handelt sich um Proteine, die in diesen großen Bioreaktoren gezüchtet werden müssen. Bei dieser Partnerschaft geht es also darum, herauszufinden, wie man sie effizient und kostengünstig herstellen kann, so dass sie, wenn sie wirksam sind, den Menschen weltweit zur Verfügung stehen könnten.
TW: Ich möchte auch über Heilung und immunbasierte Therapien sprechen. Auf der Internationalen AIDS-Konferenz wurden Informationen über den brasilianischen Patienten vorgestellt, der geheilt werden könnte. Wir haben jetzt also Timothy Brown, den Londoner Patienten, den deutschen Patienten und hoffentlich auch den brasilianischen Patienten. Und ich hoffe, dass ich Dr. Diaz zu dem brasilianischen Fall interviewen kann. Aber ich bin neugierig, was Sie darüber denken.
RJ: Jedes Mal, wenn wir einen Fall haben, bei dem es scheint, dass jemand das Virus unter Kontrolle hat oder es eindämmt, dass es ohne laufende Behandlung wieder ausbricht, ist das eine wirklich ermutigende Nachricht.
Aber da es sich um eine kleine Zahl handelt und sie sehr individuell sind, ist es sehr schwierig, sicher zu sein, was die Auswirkungen für die Mehrheit der Menschen sind, die mit HIV leben. In diesem Fall hatte die Person im Rahmen einer Studie zusätzliche Behandlungen zu einer antiretroviralen Standardtherapie erhalten und sich dann lange Zeit später, etwa zweieinhalb Jahre später, einer so genannten analytischen Behandlungsunterbrechung unterzogen, um zu sehen, ob die Viruslast wieder anstieg. Und es wurde kein Rückfall festgestellt. Die Person ist nun seit über einem Jahr nicht mehr mit HIV behandelt worden, ohne dass ein Virusrückfall festgestellt wurde. Das ist also eine gute Nachricht.
Aber es ist ungewiss, ob es sich um eine Person handelt, die relativ früh nach ihrer HIV-Infektion behandelt wurde. Es könnte innerhalb von sechs Monaten gewesen sein. Und dann haben sie die antiretrovirale Therapie für eine lange Zeit fortgesetzt.
Und es gab auch andere Fälle wie diesen, in denen Menschen zu so genannten Post-Treatment-Controllern wurden, wenn sie die Behandlung abbrachen; es ist also etwas unklar, ob das auch passiert wäre, wenn die Person nicht an dieser speziellen Studie teilgenommen hätte. Im Rahmen der Studie erhielten sie drei zusätzliche Behandlungen: einen Integrase-Hemmer, Dolutegravir, Maraviroc, das die Interaktion von HIV mit dem CCR5-Rezeptor auf T-Zellen blockiert, und Nikotinamid, eine Form von Vitamin B3, das möglicherweise dazu beiträgt, das schlafende Virus zu wecken, das im Körper verbleibt, wenn die Patienten behandelt werden.
Aber da 30 Personen an der Studie teilnahmen, die verschiedene Kombinationen dieser Maßnahmen erhielten, und nur diese eine Person nicht wieder gesund wurde, wollen wir die Menschen nicht zu der Annahme verleiten, dass diese Maßnahmen heilend wirken könnten, denn die Beweise sind nicht wirklich vorhanden. Das ist etwas, das weiter untersucht werden muss. Ich glaube, dass der Forscher, Ricardo Diaz, Mittel für eine große Studie erhalten wird, die Aufschluss darüber geben wird, ob diese Person einfach nur in der Lage war, die Krankheit auf natürliche Weise zu kontrollieren, oder ob es etwas mit den Interventionen in der Studie zu tun hatte.
Und es gibt auch einen kleinen Unterschied zu den von Ihnen erwähnten Personen, die eine Stammzellentransplantation erhalten haben. Die Wissenschaftler haben eine ziemlich gute Vorstellung davon, was in diesen Fällen vor sich geht, oder zumindest Hinweise darauf, was passiert, wenn jemand eine Stammzellentransplantation erhält: Es gibt eine Menge so genannter Konditionierung, weil man ein neues Immunsystem von einem Spender erhält. Das eigene Immunsystem muss also erst ausgeschaltet werden, bevor man die gespendeten Zellen erhält. Da die Zellen des Immunsystems HIV enthalten, wird durch diesen Prozess die Zahl der HIV-infizierten Zellen im Körper drastisch verringert, und das ist aus vielen Studien mit Menschen bekannt, die nur Stammzelltransplantate erhalten.
Und in jedem Fall hatte der Spender dieser Stammzellen eine genetische Mutation, die CCR5 blockiert und die Immunzellen resistent gegen HIV macht. Das scheint ein Teil der Heilung zu sein, die in Timothy Brown und hoffentlich auch in den beiden anderen Fällen in London und Deutschland erreicht wurde. Es gibt also ein gewisses Maß an Klarheit darüber, was dort passiert ist. Es ist möglich, dass es tatsächlich einen kurzen Anstieg der Viruslast gab, der übersehen wurde, weil die Zeit zwischen dem Absetzen der antiretroviralen Therapie und der ersten Messung der Viruslast drei Wochen betrug. Und eines der gezeigten Datendiagramme deutet darauf hin, dass die CD4-Zahl nach der Unterbrechung der Behandlung etwas zurückgegangen ist, was vielleicht darauf hindeutet, dass es dort eine gewisse HIV-Aktivität gab.
Und so könnte sich diese Person eher als Nachbehandlungskontrollperson erweisen, bei der das Virus vom Immunsystem eingedämmt wird, und nicht unbedingt als ein Heilungsfall. Und es wird einige Zeit dauern, das herauszufinden.
Entschuldigung, das war eine wirklich lange Antwort!
TW: Das ist OK. Ich meine, Sie haben zwei Punkte angesprochen, über die ich sprechen wollte. In der Pipeline haben Sie erwähnt, dass die Wissenschaftlerinnen Jennifer Zerbato und Sharon Lewin einen Kommentar zu einem Artikel in der Zeitschrift Lancet veröffentlicht haben. Darin geht es um etwas, über das viele von uns sprechen und nachdenken: Wie definiert man eine Heilung? Sie erklärten, dass eine Heilung von HIV besser als kein intaktes Virus und nicht als kein nachweisbares Virus definiert werden sollte.
Was meinen sie damit?
RJ: Wenn man mit Hilfe von Tests für das genetische Material von HIV – also Tests für HIV-DNA oder HIV-RNA – nach dem Virus im Körper sucht, kann man eine Menge Fragmente des Virus aufspüren, weil es bei der Replikation ziemlich schlampig ist; es besteht nur aus einem winzigen Stück RNA. Es verfügt über keinen Mechanismus, der sicherstellt, dass alle Kopien, die es bei der Replikation anfertigt, intakt sind. Daher haben viele Menschen ein Reservoir von HIV-Kopien im Körper, die nur bruchstückhaft vorhanden sind und kein intaktes und replikationsfähiges Virus erzeugen können. Und manchmal haben diese Tests bei Timothy Brown und dem Londoner Patienten geringe Virusfragmente gefunden.
Das bedeutet nicht, dass diese Menschen nicht geheilt sind. Es bedeutet nur, dass in einigen ihrer Zellen noch einige Fragmente des Virus vorhanden sein könnten. Wichtig scheint zu sein, ob das Virus intakt ist und sich vermehren kann.
Es gibt einen Test, der gerade entwickelt wird und der versucht, festzustellen, ob das Virus, das aufgenommen wurde, intakt ist und sich vermehren kann. Und es gibt Hinweise darauf, dass Menschen, die ihre Viruslast auf natürliche Weise ohne Behandlung kontrollieren, die wir als Elite-Controller bezeichnen, anscheinend viel weniger intaktes HIV in ihrem Körper nachweisbar haben. Es scheint, als ob ihre Immunreaktionen bevorzugt die funktionalen Viren und die Zellen, die das Virus enthalten, aus ihrem Körper entfernen. Und das könnte zu ihrer Fähigkeit beitragen, HIV zu kontrollieren. Es ist sogar möglich, dass dies ein Teil dessen ist, was im Fall von Brasilien passiert ist – dass er eine besonders gute Immunantwort gegen die Zellen hatte, die die gefährlichste Art von intaktem HIV enthielten, und nicht nur den Müll, die Art von toten Virusfragmenten.
TW: Ich habe schon einmal von Elite-Controllern gehört. Aber in der Pipeline sprechen Sie auch von dem, was als außergewöhnliche Elitekontrolleure bezeichnet wird. Ich bin neugierig: Was ist der Unterschied zwischen einem Elite-Controller und einem außergewöhnlichen Elite-Controller?
RJ: Die Wissenschaft liebt ihre Terminologie. Es werden oft neue Begriffe für Dinge erfunden, aber dies scheint ein wichtiger Unterschied zu sein. Elite-Kontrollpersonen sind Menschen, die sich mit HIV infiziert haben und über eine sehr starke Immunreaktion verfügen, die die Viruslast auf ein nicht nachweisbares Niveau unterdrückt, ohne dass sie eine antiretrovirale Therapie benötigen – oder die zumindest einige Jahre lang nicht auf eine solche Therapie angewiesen sind. Es gibt bestimmte Gene für die Immunantwort, die dafür prädestiniert zu sein scheinen. Es scheint häufiger bei Frauen als bei Männern aufzutreten.
Aber bei den meisten dieser Elite-Kontrollpatienten findet man mit den sehr empfindlichen Forschungstests Viren und vielleicht auch Anzeichen für eine noch andauernde Virusreplikation, allerdings auf einem sehr niedrigen, kontrollierten Niveau. Und sie haben detaillierte Studien durchgeführt und festgestellt, dass es selbst unter Elite-Kontrolleuren Unterschiede geben kann. Es hat sich nämlich herausgestellt, dass einige Elite-Kontrolleure bei keinem der Tests, die sie durchführen können, ein intaktes Virus nachweisen können. Und so haben sie die Bezeichnung „außergewöhnliche Elitekontrolleure“ erhalten.
Ein Fall, der besonders detailliert untersucht wurde und der sich selbst öffentlich identifiziert hat, ist Loreen Willenberg. Loreen hat im Laufe der Jahre an vielen Studien teilgenommen, seit bei ihr in den frühen 90er Jahren HIV diagnostiziert wurde. Bei ihr scheint es sich um eine außergewöhnliche Elite-Kontrolleurin zu handeln, bei der es möglich ist, dass ihr Immunsystem im Laufe der Zeit alle Zellen mit intaktem HIV abgebaut hat. Es ist also möglich, dass es sich um eine Art natürliche Heilung handelt, die aus einer Immunreaktion gegen HIV resultiert.
Ein großes Ziel der Forschung ist es jetzt, solche Menschen zu untersuchen, um herauszufinden, ob man lernen kann, wie es passiert ist, und dies auf Therapien für die Mehrheit der Menschen mit HIV zu übertragen, die nicht in der Lage sind, das Virus auf natürliche Weise zu kontrollieren.
TW: Es ist großartig, dass sie sich schon so lange in der Forschung engagiert, was mich irgendwie an etwas anderes denken lässt, das in der Pipeline erwähnt wurde, nämlich dass Frauen in der HIV-Heilungsforschung immer noch unterrepräsentiert sind und dass man sich mit Fragen rund um dieses Thema befasst, sowie mit der Frage, wer eine Elite-Kontrolleurin ist und wie sie eine Elite-Kontrolleurin ist. Warum, glauben Sie, sind Frauen in der Forschung und insbesondere in der Forschung zur HIV-Heilung immer noch so unterrepräsentiert?
RJ: Sicher. Ich glaube, ich bin vielleicht nicht der beste Experte auf diesem Gebiet; das sollte ich vorausschicken. Das ist kein Einzelfall in der Heilungsforschung. Es gibt zum Beispiel auch Analysen von Studien zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die eine Unterrepräsentation von Frauen gezeigt haben. Eine von der AIDS Clinical Trials Group durchgeführte Analyse ergab, dass der am häufigsten genannte Grund ein Mangel an Informationen war. Klinische Prüfstellen stützen sich unter Umständen auf Kohorten von Personen, die sie über einen langen Zeitraum hinweg kennen, was bei HIV in der Regel schwule weiße Männer sind. Es wurden auch Probleme festgestellt, die damit zusammenhängen, dass Frauen mehr konkurrierende Prioritäten haben. Die Kinderbetreuung kann an den Forschungsstandorten ein Problem sein, und es fehlen Anreize, um die Kosten für die Teilnahme zu kompensieren. Außerdem hat man das Gefühl, dass die Rekrutierung für Forschungszwecke eigentlich auf andere Personen und nicht wirklich auf Frauen abzielt. Es kann einige Einschränkungen geben, von denen ich glaube, dass man versucht, sie zu umgehen, wenn es Bedenken wegen einer möglichen Toxizität für einen sich entwickelnden Fötus gibt, wie zum Beispiel die lästigen Anforderungen, zwei Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden.
Ich glaube, die meisten Arbeiten, die sich mit diesem Thema befasst haben, haben auf die Notwendigkeit einer gezielteren Öffentlichkeitsarbeit und Aufklärung hingewiesen, um die Menschen für die Forschung zu sensibilisieren.
Aber es ist auch wichtig zu verstehen, dass die Menschen rationale Entscheidungen darüber treffen, warum sie vielleicht nicht an einer Studie teilnehmen. Und ein Großteil der Heilmittelforschung befindet sich derzeit noch in einem sehr frühen Stadium. Sie ist oft mit Risiken verbunden, ohne den Teilnehmern einen direkten Nutzen zu bieten. Es kann also durchaus sein, dass Menschen ganz rationale Entscheidungen treffen und erst einmal abwarten, wie die Forschung voranschreitet, bevor sie an einer Studie teilnehmen.
Eine der Vorkonferenzen vor AIDS 2020 hieß Pathways to a Cure. Und dort gab es einen hervorragenden Vortrag von Eileen Scully zu diesem Thema. Eileen Scully hat in diesem Bereich viel geforscht, unter anderem an einer Studie der AIDS Clinical Trial Group, die nur für Frauen bestimmt war. Darin wurden die Auswirkungen von Tamoxifen auf das HIV-Reservoir untersucht. Und die Teilnehmerzahl war sehr schnell – es ist also möglich.
Und noch ein letzter Punkt: Die Forschung zur Heilung von HIV findet derzeit vor allem in den USA, Westeuropa und Australien statt. Die Länder, in denen Frauen einen weitaus größeren Anteil der HIV-positiven Bevölkerung ausmachen, wie z.B. Südafrika, waren bisher nicht gut vertreten. Aber das beginnt sich zu ändern. In Südafrika gibt es eine Kohorte von Frauen mit neu diagnostiziertem HIV, die so genannte FRESH-Kohorte. Und dort sind Versuche mit Interventionen geplant, die hoffentlich zu einer Kontrolle nach der Behandlung führen können.
TW: Ich wollte eine Frage zur Entwicklung von immunbasierten Therapien als Ergänzung zur ART stellen. Es scheint, dass es in diesem Bereich relativ wenig Aktivitäten gibt. Woran liegt das?
RJ: Ich denke, die größte Herausforderung besteht darin, zu beweisen, dass eine begleitende Therapie funktioniert. Denn für die meisten Menschen hat die Unterdrückung der HIV-Viruslast durch eine antiretrovirale Therapie eine wirklich positive Wirkung. Sie verringert das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit oder klinischer Ereignisse sehr stark. Es gibt jedoch eine Bevölkerungsgruppe, die trotz unterdrückter Viruslast keine gute Immunrekonstitution erfährt. Das sind in der Regel etwa 5 bis 10 % der Menschen, und das Risiko ist bei Menschen, die erst spät, lange nach der Diagnose, mit einer antiretroviralen Therapie beginnen, größer. Es gibt Hinweise darauf, dass sie ein etwas höheres Risiko für Komorbiditäten und vielleicht auch für die Sterblichkeit haben. Aber der Nachweis, dass eine Therapie dieses Risiko verringern kann, ist wirklich schwierig. Man müsste eine sehr große Studie mit Tausenden von Menschen durchführen, denn die Inzidenz der schlechten Ergebnisse ist glücklicherweise ziemlich gering, selbst bei Menschen, die keine gute Immunrekonstitution haben.
Und so ist der Nachweis, dass eine Therapie diese Ergebnisse wirksam verhindert, sehr schwierig.
TW: Lassen Sie uns über die REPRIEVE-Studie sprechen, in die 7.557 Teilnehmer aufgenommen wurden, um zu untersuchen, ob Pitavastatin-Calcium die Häufigkeit von Herzerkrankungen bei HIV-Infizierten verringern kann, wobei die Gesamtmorbidität und -mortalität als sekundärer Endpunkt einbezogen wurden.
Im Pipeline-Bericht sagten Sie, die Ergebnisse stünden noch aus. Ich frage mich, ob Sie etwas dazu sagen können und was wir uns davon erhoffen.
RJ: Sicher. Die Studie ist vollständig abgeschlossen, und wir müssen abwarten, was die Antwort sein wird. Im Wesentlichen geht es darum, ob ein Statin-Präparat – Citavastatin-Kalzium – Herzerkrankungen bei HIV-Infizierten verringern kann. Man geht davon aus, dass der Hauptmechanismus darin besteht, das schlechte Cholesterin und die Triglyceride zu senken und gleichzeitig das gute Cholesterin zu erhöhen.
Es ist jedoch bekannt, dass diese Medikamente auch Entzündungen verringern können, und hohe Entzündungswerte sind bei Menschen, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, mit einem größeren Risiko für Begleiterkrankungen verbunden. Die Studie soll also zeigen, ob ein Medikament, das Entzündungen reduziert, auch der Gesundheit zugute kommt, indem es das Auftreten von Begleiterkrankungen verringert. In kleineren Studien, in denen sich eine gewisse Fähigkeit zur Verringerung der Entzündung zeigt, ist die Häufigkeit der gesundheitlichen Folgen zu gering, um zu wissen, ob die entzündungshemmende Wirkung einen gesundheitlichen Nutzen hat. Wenn man so viele Menschen in die Studie einbezieht, also Tausende, kann man feststellen, ob die Modulation und Verringerung der Entzündung tatsächlich den Effekt hat, der einem am Herzen liegt – nämlich die Menschen davor zu bewahren, krank zu werden und zu sterben.
TW: Es gibt viele Gespräche über den Entzündungsprozess, den HIV verursacht. Und ich habe darüber nachgedacht, als ich die Pipeline gelesen habe. Ich frage mich, ob jemand schon einmal darüber nachgedacht hat, niedrig dosiertes Naltrexon zur Behandlung von Entzündungen zu verwenden. Das ist etwas, das ohne Zulassung verschrieben wird. In den Vereinigten Staaten wird es von den Krankenkassen nicht übernommen, weil es über eine Apotheke bezogen werden muss.
Und ich weiß, dass es Menschen mit myalgischer Enzephalomyelitis (ME) verschrieben wird, die ein entzündliches Element in dieser Krankheit hat. Und ich wollte nur wissen, was Sie darüber denken. Haben Sie schon gehört, ob jemand niedrig dosiertes Naltrexon als Mittel gegen Entzündungen bei HIV in Betracht zieht?
RJ: Im Moment gibt es keine Studien. Es ist etwas, das immer wieder auf dem Radarschirm auftaucht und verschwindet. Sie wurde erstmals von einem New Yorker Arzt, Dr. Bihari, Mitte der 90er Jahre vorgeschlagen, und zwar auf der Grundlage einiger anscheinend positiver Effekte bei der Aufrechterhaltung der CD4-Zahl in der Zeit vor der antiretroviralen Kombinationstherapie.
Seither gab es ein paar Studien, aber es fehlt an wirklichen Details über entzündungshemmende Wirkungen und es gibt einige Hinweise darauf, dass die CD4-Zahl möglicherweise etwas besser aufrechterhalten wird, aber das ist nicht wirklich überzeugend. Und im Moment wird es nicht untersucht.
Ich glaube, es wurde auch für seine zugelassene Indikation untersucht, für die ich überhaupt kein Experte bin, die möglicherweise bei Opioid- oder Alkoholsucht eingesetzt wird.
TW: Wir haben einige Themen, die auf der Internationalen AIDS-Konferenz behandelt wurden, in unser Gespräch eingeflochten. Aber ich bin einfach neugierig, was waren Ihre Eindrücke? Und was waren die wichtigsten Entwicklungen bei AIDS 2020?
RJ: Um noch einmal auf den Anfang zurückzukommen: Die größte Neuigkeit war vielleicht das langwirksame injizierbare Cabotegravir, allerdings nicht im Bereich der Behandlung, sondern im Bereich der Präexpositionsprophylaxe. Es gab eine Studie namens HPTN 083, in der langwirksames Cabotegravir, das nicht monatlich, sondern alle acht Wochen verabreicht wird, zur HIV-Prävention untersucht wurde. Es verringerte die HIV-Infektionsrate im Vergleich zu Truvada um etwa 66 %. Ich glaube, es gab 13 Infektionen in der Cabotegravir-Gruppe gegenüber 39 in der Truvada-Gruppe.
Das bedeutet nicht, dass es für jemanden, der noch in der Lage ist, täglich Truvada-Pillen einzunehmen, und der damit als PrEP gut zurechtkommt, unbedingt besser ist als Truvada. Aber es ist eine Option für Menschen, die vielleicht etwas wollen, das weniger häufig eingenommen werden muss. Es sieht so aus, als könnte es wichtig sein.
Aber wir müssen die Ergebnisse einer separaten Studie namens HPTN 084 abwarten, in der es bei Frauen untersucht wird. In der CAB LA-Studie traten einige Infektionen auf, während die Teilnehmer das Medikament einnahmen. Man versucht also herauszufinden, was genau passiert ist, ob es sich um eine Resistenz gegen das Medikament oder um etwas anderes handelte.
Und es gibt Probleme bei der Umsetzung, da es logistisch gesehen etwas kompliziert ist, das lang wirkende Cabotegravir zu starten und zu stoppen, weil es so lange im Körper verbleibt. Aber es sieht so aus, als könnte es eine wichtige neue Option für die Präexpositionsprophylaxe sein.
Ich denke, es wird entscheidend sein, welche Art von Preisgestaltung vorgeschlagen wird. Die Forscherin Rochelle Walensky hat darauf hingewiesen, dass Truvada-Generika sehr bald verfügbar sein werden. Das Unternehmen, das Cabotegravir herstellt, ViiV Healthcare, sollte also einen günstigen Preis anbieten. Denn es wird mit dem Generikum Truvada konkurrieren. Sie sollten keinen Aufpreis verlangen, denn das würde den Zugang für die Menschen erschweren.
Ich denke, die andere Neuigkeit, die man sich ansehen sollte, ist die große Analyse der Veterans Administration Cohort, die sich mit Menschen mit HIV befasst, die sich mit COVID-19 infiziert haben. Dabei wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Ergebnissen in Abhängigkeit vom HIV-Status festgestellt, was ein wenig beruhigend ist. In früheren Studien hatte es einige Unterschiede gegeben. Und dies war die bisher größte Studie.