Terri Wilder: Richarde, v části zprávy Pipeline Report věnované antiretrovirové terapii píšeš o tom, že uplynulý rok byl z hlediska příchodu nových antiretrovirotik na trh obdobím útlumu a že nejvýznamnější zprávou týkající se posuzování nových antiretrovirotik úřadem FDA bylo vlastně schválení, ke kterému nedošlo. Měl jste samozřejmě na mysli žádost o schválení první dlouhodobě působící injekční kombinace antiretrovirotik pod obchodním názvem Cabenuva, která se skládá z inhibitoru integrázy cabotegraviru a NNRTI rilpivirinu.
Můžete mi říct, co se stalo a jestli se někdy v blízké budoucnosti dočkáme injekční kombinace ve Spojených státech?
Richard Jefferys: Víte, časová osa je trochu nejasná. Na údajích o lécích není nic špatného. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv měl zřejmě určité obavy ohledně procesu rozšiřování výroby, protože společnost se zřejmě snaží rozšiřovat výrobu, aby mohla lék uvést na trh. A vyskytl se nějaký technický problém, který se nyní řeší, a nikdo zatím nepředpověděl, kdy by mohlo dojít ke schválení. Ale zdá se nepravděpodobné, že to bude trvat dlouho, zejména proto, že schválení bylo uděleno v Kanadě. Takže si nemyslím, že je to nepřekonatelný problém; je to jen nějaká technická záležitost související s výrobou, která musí být vyřešena, aby FDA mohla souhlas udělit.
TW: Myslíte si, že skutečnost, že se nacházíme uprostřed pandemie COVID-19, může mít vliv na nějaký druh vývoje léku?
RJ: Myslím, že existuje řada způsobů. Jedním z problémů je, že to může přispívat k tomuto konkrétnímu zpomalení a že by mohly být zapotřebí kontroly výroby ze strany FDA, které byly u přípravku Cabenuva odloženy. Takže to by se tam mohlo dít.
Ale pokud jde o širší vývoj léků, myslím, že hlavní faktory se týkaly probíhajících klinických zkoušek; a to většinou zahrnovalo pozastavení klinických zkoušek a FDA vydala určité pokyny týkající se nakládání se sběrem dat a tak dále. Takže si nemyslím, že to bude – doufejme, že to nebude zničující pro mnoho výzkumů; bude to jen pauza s některými následnými opatřeními, která budou probíhat virtuálně, kde to bude možné, a tak dále.
Druhou otázkou je, myslím, také to, že někteří lidé jsou možná na čas vytrženi ze své práce na vývoji léků proti HIV, aby se věnovali práci na COVID. A tak mohou nastat určité problémy s personálním obsazením, zejména v průmyslu, kde si lidé alespoň dočasně vyměňují role. Ale doufám, že v závislosti na tom, jak se bude situace s pandemií COVID vyvíjet v širším měřítku, to nebude v letošním roce velkým faktorem. Ale budeme muset věci sledovat a uvidíme.
TW: V dokumentu také píšete o islatraviru jako o léčbě HIV i jako o potenciálu pro PrEP. Můžete o tomto léku něco říci? Jen tak nějak vysvětlit, co to je, jak by se dal použít jak pro léčbu, tak pro PrEP?“
RJ: Jistě. zapadá do širšího spektra léků proti HIV. Co se na něm zdá být trochu zvláštní a co z něj dělá novou třídu léků, je způsob, jakým zasahuje část viru, na kterou se zaměřuje mnoho jiných léků, enzym reverzní transkriptázu. AZT, první inhibitor reverzní transkriptázy, první lék proti HIV, a nyní máme spoustu dalších inhibitorů reverzní transkriptázy, ale islatravir to dělá trochu jiným způsobem. A já opravdu – nejsem dost chytrý na to, abych rozuměl celé té biologii a vědě, která je s tím spojená. Ale nějakým způsobem inhibuje reverzní transkriptázu více různými způsoby. A to je zřejmě důvod, proč je velmi účinný. A když se říká silný, myslí se tím, že velmi silně inhibuje replikaci HIV, a to i při nízkých dávkách.
Takže v léčebných studiích se používá denní dávka 0,75 mg, což je málo; a souvisí to se silou, kterou má lék při léčbě HIV. A také to znamená, že mohou potenciálně podávat vyšší dávky, méně často. Takže ve studii, která se právě brzy rozběhne v rámci preexpoziční profylaxe pro HIV negativní osoby, by jej mohli podávat v měsíční dávce.
Zkoumali také, zda by bylo možné podávat jej prostřednictvím podkožního implantátu, který by mohl působit až rok, což by byl zřejmě velmi odlišný a potenciálně užitečný přístup, pokud by jej bylo možné bezpečně provádět. Ale to je zatím v raném stádiu vývoje. Myslím, že hlavní nadějí je, že to bude něco, co prostě velmi silně inhibuje HIV v dávkách, které jsou nízké a bez větších škodlivých vedlejších účinků.
TW: Další lék, na který jsem se vás chtěl zeptat, by mohl být užitečný pro lidi, kteří mají velké zkušenosti s léčbou, lidi s HIV, kteří mají multirezistentní virus. Zajímalo by mě, jestli můžete mluvit o tomto léku, o kterém jste psal, o fostemsaviru, a o tom, co by tento lék mohl potenciálně udělat pro lidi, kteří mají multirezistentní virus.
RJ: Jistě. Jedná se o osoby, které jsou často léčeny možná od počátku 90. let nebo někdy i dříve, u kterých se vyvinula – u viru se vyvinula rezistence na všechny typy schválených léků proti HIV. A může jít o populaci, pro kterou existuje jen velmi málo možností. Proto je dobré, že přichází něco nového, co se zdá mít rozumnou míru účinnosti. Je to příklad toho, jak může být zpráva TAG Pipeline Report téměř okamžitě zastaralá. V den, kdy jsme zveřejnili zprávu Pipeline Report, vyšla tisková zpráva oznamující, že FDA schválila fostemsavir. Takže bude skutečně dostupný na předpis pro lidi, kteří potřebují novou možnost, což je dobrá zpráva.
Působí trochu jinak než většina schválených léků. Většina schválených léků blokuje jednotlivé kroky životního cyklu viru HIV, když je uvnitř buňky. A tento lék blokuje přichycení k buňce, když se virus snaží na buňku přilnout a zahájit proces infekce; právě zde dochází k působení tohoto konkrétního léku. Zdá se, že možná u 50 % až 60 % lidí, kteří jej dostávají, došlo ke zvýšení počtu CD4 T-buněk a k dobrému dlouhodobému potlačení virové zátěže. Byla provedena studie trvající až 96 týdnů. Nežádoucí účinky se zdají být relativně vzácné; možná u jednoho z pěti lidí se vyskytnou nežádoucí účinky. Ve studiích však muselo kvůli nim přerušit léčbu pouze 7 % z nich, což není tak špatné. Hlavními problémy byly nevolnost, průjem a bolest hlavy.
Takže si myslím, že vzhledem k tomu, že v této situaci bývá velmi málo možností, je dobré mít něco nového.
TW: Máte opravdu pěkné grafy, kde je spousta dalších potenciálních léků, které se připravují. A mě by zajímalo, jestli jsou nějaké další, které považujete za obzvlášť vzrušující nebo zajímavé, o kterých byste teď mluvil.
RJ: Objevil se další nový dlouhodobě působící lék, který by mohl být užitečný, a to jak u stejné populace s velkou rezistencí, ale také by mohl fungovat u lidí, kteří ještě nebyli na léčbě. Říká se mu inhibitor kapsid. Kapsida HIV je takový obal uvnitř viru, který obsahuje genetický materiál viru. A hraje roli ve více krocích infekce HIV. A toto je první lék, který brání kapsidě v tom, co dělá.
Jmenuje se lenacapavir. Nyní se zahajuje několik studií; jedna pro lidi s rezistencí a druhá pro lidi bez ní. Dávkování je přibližně jednou za šest měsíců, takže je to opravdu dlouhý dávkovací interval. Bude zajímavé sledovat, jak se tento lék osvědčí.
Další novinkou z hlediska toho, co se děje v oblasti antiretrovirového výzkumu, je první studie kombinující dlouhodobě působící antiretrovirový lék kabotegravir, inhibitor integrázy, s tzv. široce neutralizující protilátkou. Jedná se tedy vlastně o protilátku vytvářenou imunitním systémem, kterou lze izolovat a vyrábět jako potenciální léčivo. A existuje konkrétní široce neutralizující protilátka s názvem VRC07, která se ve studii kombinuje s kabotegravirem. Jde o kombinaci zásahu imunitního systému s lékem. Obě látky působí dlouhodobě. Takže by to mohla být možná vlna budoucnosti, možná kombinace těchto přístupů.
Další dobrá věc na léčbě založené na protilátkách je, že bývají bezpečné, protože jsou odvozeny z něčích vlastních B-buněk; původně je vytvořil lidský imunitní systém. Takže to je něco, s čím se možná začneme setkávat častěji.
TW: Přejděme k části, kterou jste napsal o vakcínách proti HIV, pasivní imunizaci a přenosu genů protilátek. Jaké jsou zde klíčové oblasti zájmu?
RJ: Probíhají dvě velké studie účinnosti vakcín, které testují, zda určitý kandidát na vakcínu proti HIV funguje. Jeden probíhá v několika – myslím, že v pěti různých afrických zemích a týká se žen, které jsou vysoce ohroženy infekcí HIV. Jedná se o vakcínu vyvinutou společností Johnson & Johnson. Studie se jmenuje Imbokodo a na konferenci AIDS 2020 bylo oznámeno, že tato studie je již plně zařazena a že byly podány všechny dávky vakcíny. Nyní se tedy sleduje, zda má vakcína nějaké účinky, pokud jde o ochranu před HIV. Výsledky bychom mohli získat do konce roku nebo začátkem příštího roku.
To by bylo důležité, protože to je nyní skutečně hlavní kandidát na vakcínu. Je založena na platformě virového vektoru, který dodává do těla fragmenty viru HIV, aby vyvolal imunitní odpověď.
Existuje další studie, která se zabývá stejnou vakcínou, v podstatě stejným vakcinačním režimem, u homosexuálních mužů a transsexuálních osob. Studie se nazývá Mosaico, ale ta se teprve rozbíhá. To bude další velký výsledek vakcíny proti HIV, na který si musíme dát pozor.
A další velké studie účinnosti, na jejichž výsledky se čeká, se nazývají studie prevence zprostředkované protilátkami neboli studie AMP. Ty spadají do kategorie pasivní imunizace. A je zaměřena na široce neutralizující protilátku VRC01, aby se zjistilo, zda má nějaký účinek v prevenci proti infekci. To by mohlo být důležité měřítko, protože je to poprvé, co vědci testují, zda široce neutralizující protilátka může zabránit infekci. Nemusí se jednat o nejlepší široce neutralizační protilátku, protože je jednou z prvních, které byly objeveny. Pokud by však fungovala, byl by to silný impuls k vývoji dalších a lepších široce neutralizačních protilátek. A existuje celá řada účinnějších a déle působících široce neutralizačních protilátek, které jsou ve vývoji.
A probíhá spolupráce. Některé z nich byly oznámeny během konference AIDS 2020, na níž spolupracují Národní ústavy zdraví, IAVI a Scripps, aby se pokusily spojit všechny své zdroje pro provádění tohoto výzkumu. IAVI také spolupracuje se Sérovým institutem v Indii, protože výroba široce neutralizačních protilátek může být nákladná – jsou to proteiny, které se musí pěstovat v těchto velkých bioreaktorech. A tak toto partnerství řeší, jak je lze vyrábět efektivně a levně, aby v případě, že budou účinné, mohly být něčím, k čemu budou mít lidé celosvětový přístup.
TW: Chci také mluvit o léčbě a terapiích založených na imunitním systému. Zejména na mezinárodní konferenci o AIDS byla prezentována informace o brazilském pacientovi, který může být vyléčen. Takže nyní máme Timothyho Browna, londýnského pacienta, německého pacienta a, doufejme, brazilského pacienta. A doufám, že se mi podaří udělat rozhovor s doktorem Diazem o brazilském případu. Ale zajímal by mě váš názor na něj.
RJ: Pokaždé, když máme případ, kdy se zdá, že někdo kontroluje nebo zadržuje virus před opětovným vzestupem bez pokračující léčby, je to opravdu povzbudivá zpráva.
Ale protože je jich málo a jsou velmi individuální, je velmi těžké si být jistý, jaké to má důsledky pro většinu lidí žijících s HIV. A tak v tomto konkrétním případě jedinec dostal během studie ke standardnímu antiretrovirovému léčebnému režimu přidanou dodatečnou léčbu a pak po poměrně dlouhé době, asi po dvou a půl letech, podstoupil to, čemu říkáme analytické přerušení léčby, aby se zjistilo, zda se virová zátěž obnovila. A nezjistili, že by došlo k návratu virové zátěže. Tento jedinec již více než rok neléčí HIV, aniž by byl zjištěn rebound viru. Takže to je dobrá zpráva.
Ale není jisté, zda – zdá se, že šlo o osobu, která byla léčena poměrně brzy poté, co se stala HIV pozitivní. Mohlo to být do šesti měsíců. A pak zůstali na antiretrovirové léčbě po dlouhou dobu.
A byly zaznamenány i další podobné případy, kdy se lidé stali takzvanými kontrolory po přerušení léčby; takže je trochu nejasné, zda by se to mohlo stát, i kdyby dotyčná osoba nebyla v této konkrétní studii. V rámci studie jim byly podávány tři další intervence: inhibitor integrázy, dolutegravir, maraviroc, který blokuje interakci HIV s receptorem CCR5 na T-buňkách, a nikotinamid, což je forma vitaminu B3, který může mít určitou aktivitu při probouzení spícího viru, který v těle přetrvává, když jsou lidé na léčbě.
Ale protože ve studii bylo 30 lidí, kteří dostávali různé kombinace těchto zásahů, a jen u tohoto jednoho člověka nedošlo k oživení, opravdu nechceme lidi uvádět v omyl, že tyto zásahy mohou být léčivé, protože důkazy opravdu nejsou. To je něco, co je třeba dále zkoumat. Věřím, že zkoušející Ricardo Diaz získá finanční prostředky na rozsáhlou studii, která pomůže objasnit, zda tento jedinec mohl být prostě schopen kontroly přirozenou cestou, nebo zda to mělo něco společného se zásahy ve studii.
A také je tu trochu rozdíl s lidmi, které jste zmínil a kteří dostali transplantaci kmenových buněk. Vědci mají docela dobrou představu o tom, co se v těchto případech děje, nebo alespoň důkazy o tom, co se děje, pokud jde o to, když někdo dostane transplantaci kmenových buněk: Je to hodně takzvaného kondicionování, protože dostáváte nový imunitní systém od dárce. Takže váš vlastní imunitní systém musí být nejprve vyřazen, než dostanete darované buňky. Protože buňky imunitního systému obsahují HIV, tento proces velmi drasticky vyčerpá počet buněk infikovaných HIV v těle, což je známo z mnoha studií u lidí, kteří dostali pouze transplantaci kmenových buněk.
A pak v každém případě měl dárce těchto kmenových buněk genetickou mutaci, která blokuje CCR5 a činí imunitní buňky odolnými vůči HIV. Zdá se, že to je část způsobu, jakým bylo dosaženo vyléčení v případě Timothyho Browna a, doufejme, i v těchto dvou dalších případech v Londýně a Německu. A tak je zde určitá míra jasnosti ohledně toho, co se stalo. Ale pokud jde o tento případ v Brazílii, zatím tuto jasnost nemáme.
Je možné, že ve skutečnosti došlo ke krátkému vzestupu virové zátěže, který byl přehlédnut, protože doba mezi ukončením antiretrovirové léčby a prvním měřením virové zátěže byla tři týdny. A jeden z datových grafů, který byl zobrazen, naznačoval, že počet CD4 po přerušení léčby poněkud poklesl, což možná naznačuje, že tam byla nějaká aktivita HIV.
A tak by se mohlo ukázat, že tento jedinec je spíše kontrolorem po léčbě, kde je pak virus zadržován imunitním systémem, než nutně případem vyléčení. A to všechno bude nějakou dobu trvat, než se to zjistí.
Pardon; to byla opravdu dlouhá odpověď!
TW: To je v pořádku. Chci říct, že jsi vlastně nadhodil dva body, o kterých jsem chtěl mluvit. V Pipeline jste zmínil, že vědkyně Jennifer Zerbato a Sharon Lewinová poskytly komentář k něčemu, co bylo publikováno v Lancetu. Vypovídá to o něčem, o čem si myslím, že mnoho z nás mluví, přemýšlí, pokud jde o to, jak definovat vyléčení? Uvedly, že vyléčení HIV by mohlo být lépe definováno jako žádný neporušený virus, spíše než žádný detekovatelný virus.
Co tím myslí?
RJ: Když se hledá virus v těle pomocí testů na genetický materiál HIV – tedy testů na HIV DNA nebo HIV RNA – mohou zachytit spoustu fragmentů viru, protože ten je při replikaci dost nedbalý; je tvořen jen malým kouskem RNA. Nemá žádný mechanismus, který by zajistil, že všechny kopie, které vytvoří, když se snaží replikovat, jsou neporušené. A tak má mnoho lidí v těle rezervoár kopií viru HIV, které jsou opravdu fragmentární a nemohou ve skutečnosti vytvářet virus, který je neporušený a schopný replikace. A někdy tyto testy zachytily nízké fragmenty viru u Timothyho Browna a londýnského pacienta.
Neznamená to, že tito lidé nejsou vyléčeni. Znamená to jen, že v některých jejich buňkách mohou stále existovat fragmenty viru. Zdá se, že důležité je, zda je nějaký virus neporušený a schopný replikace.
V současné době se začíná používat test, který se skutečně snaží posoudit, zda je zachycený virus neporušený a schopný reprodukce. A existují určité důkazy, že lidé, kteří přirozeně kontrolují virovou zátěž bez léčby, kterým říkáme elitní kontroloři; zdá se, že mají ve svém těle mnohem méně intaktního měřitelného HIV. Zdá se, jako by jejich imunitní reakce přednostně vylučovala z jejich těla funkční viry a buňky obsahující tento virus. A to může přispívat k jejich schopnosti kontrolovat HIV. Může být dokonce možné, že to je část toho, co se stalo v případě Brazilce – že měl obzvláště dobrou imunitní odpověď proti buňkám, které obsahovaly nejnebezpečnější druh neporušeného HIV, a ne jen odpad, jakési mrtvé fragmenty viru.
TW: Už jsem slyšel o elitních kontrolerech. Ale v Pipeline mluvíte také o tom, co se označuje jako výjimeční elitní kontroléři. Zajímalo by mě: Jaký je rozdíl mezi elitním kontrolérem a výjimečným elitním kontrolérem?“
RJ: Věda má opravdu ráda svou terminologii. Často se objevuje nová terminologie pro různé věci, ale zdá se, že toto je důležitý rozdíl. Elitní kontroloři jsou lidé, kteří se nakazili virem HIV a mají velmi silnou imunitní odpověď, která potlačuje virovou nálož na nedetekovatelnou úroveň, aniž by museli přejít na antiretrovirovou léčbu – nebo ji alespoň nemuseli řadu let podstupovat. Existují určité geny imunitní odpovědi, které zřejmě předurčují, že se tak stane. Zdá se, že je to častější u žen než u mužů.
Ale u většiny těchto elitních kontrolorů, pokud použijete výzkumné testy, které jsou velmi citlivé, najdou virus a možná i důkazy o stále probíhající replikaci viru, ale na velmi nízké, kontrolované úrovni. A provedli podrobné studie a zjistili, že i mezi elitními kontrolory mohou být rozdíly. Ukázalo se totiž, že někteří elitní kontroloři skutečně nevykazují žádný detekovatelný neporušený virus žádným z testů, které mohou provést. A tak získali označení výjimečných elitních kontrolorů.
Jeden z případů, který byl zvláště podrobně studován a který se veřejně identifikoval, je Loreen Willenbergová. Loreen se v průběhu let, od doby, kdy jí byl počátkem 90. let diagnostikován virus HIV, účastnila mnoha studií. A zdá se, že je případem výjimečné elitní kontrolorky, kdy je možné, že její imunitní systém časem vyčerpal všechny buňky obsahující neporušený HIV. Je tedy možné, že se jedná o jakési přirozené vyléčení, které je výsledkem imunitní reakce proti HIV.
Obrovským cílem výzkumu je nyní studovat takovéto jedince, abychom zjistili, zda je možné zjistit, jak k tomu došlo, a převést to na terapii pro většinu lidí s HIV, kteří nejsou schopni přirozeně virus kontrolovat.
TW: Je skvělé, že se tak dlouho angažuje, pokud jde o výzkum, což mě tak trochu nutí přemýšlet o něčem jiném, co bylo zmíněno v Pipeline, že ženy jsou stále nedostatečně zastoupeny ve výzkumu léčby HIV a zabývají se otázkami kolem tohoto tématu, stejně jako tím, kdo je elitní kontrolor, jak je elitní kontrolor. Proč si myslíte, že ženy mají stále tendenci být tak málo zastoupeny ve výzkumu a zejména ve výzkumu léčby HIV?“
RJ: Jistě. Myslím, že na to asi nejsem nejlepší odborník; tím bych měl začít. Ve výzkumu léčby to není nic výjimečného. Existují například také analýzy studií kardiovaskulárních onemocnění, které ukázaly nedostatečné zastoupení žen. Existuje analýza, kterou provedla skupina AIDS Clinical Trials Group, podle níž byl nejčastěji uváděným důvodem nedostatek informací. Pracoviště klinických studií se mohou spoléhat na kohorty lidí, které dlouhodobě znají, což v případě HIV byli zpravidla bílí homosexuální muži. Byly také zjištěny problémy související s tím, že ženy mají více konkurenčních priorit. Na výzkumných pracovištích může být problémem péče o děti; a nedostatek pobídek, které by kompenzovaly náklady na účast. Také pocit, že nábor, který se provádí pro výzkum, je ve skutečnosti zaměřen na jiné lidi a není ve skutečnosti zaměřen na ženy. Mohou existovat určitá omezení, která se podle mého názoru lidé snaží řešit v případě obav z možné toxicity pro vyvíjející se plod, jako jsou například zatěžující požadavky na používání dvou forem antikoncepce.
A tak si myslím, že většina prací, které se tímto opravdu podrobně zabývaly, uváděla potřebu konkrétnějšího osvěty a vzdělávání, aby se lidé dozvěděli o výzkumu, který probíhá.
Ale je také důležité pochopit, že lidé se racionálně rozhodují o tom, proč by se studie nemuseli zúčastnit. A mnoho výzkumů v oblasti léčby je právě teď ve velmi raném stádiu. Často zahrnuje rizika, aniž by účastníkům nabízel nějaké přímé výhody. Lidé se tedy mohou zcela racionálně rozhodnout, že před účastí ve studii ještě chvíli počkají a uvidí, jak výzkum pokročí.
Jedna z předkonferencí před konferencí AIDS 2020 se jmenovala Cesty k léčbě. A na toto téma tam měla vynikající prezentaci Eileen Scullyová. Eileen Scullyová provedla v této oblasti mnoho výzkumů, včetně studie AIDS Clinical Trial Group, která se týkala pouze žen. Zabývala se studiem účinků tamoxifenu na rezervoár HIV. A přihlásila se do něj velmi rychle – takže se to dá zvládnout.
Takže poslední věc, místa, kde nyní probíhá výzkum léčby, jsou stále především v USA, západní Evropě a Austrálii. Země, kde ženy tvoří mnohem větší podíl HIV pozitivní populace, jako je Jihoafrická republika, nejsou dostatečně zastoupeny. To se však začíná měnit. V Jihoafrické republice existuje kohorta žen s nově diagnostikovaným HIV, která se nazývá kohorta FRESH. A tam se plánují studie intervencí, které by snad mohly vést ke kontrole po léčbě.
TW: Chtěl jsem se zeptat na vývoj imunologické léčby jako doplňku k ART. Zdá se, že v této oblasti se vyvíjí poměrně malá aktivita. Proč tomu tak je?
RJ: Myslím, že největší výzvou je prokázat, že doplňková léčba funguje. Protože pro většinu lidí má potlačení virové nálože HIV antiretrovirovou léčbou skutečně příznivý účinek. Velmi výrazně snižuje riziko progrese onemocnění nebo klinických příhod. Existuje však populace, u které nedochází k dobré imunitní rekonstituci, přestože má potlačenou virovou zátěž. Bývá to možná kolem 5-10 % lidí a větší riziko je u lidí, kteří zahájili antiretrovirovou léčbu pozdě, dlouho po stanovení diagnózy. Existují důkazy, že u nich je o něco vyšší riziko komorbidit a možná i úmrtí. Ale prokázat, že terapie může toto riziko snížit, je opravdu náročné. Museli byste provést velmi rozsáhlou studii zahrnující tisíce lidí, protože výskyt špatných následků je naštěstí docela nízký, a to i u lidí, u kterých nedochází k velké imunitní rekonstituci.
A tak prokázat, že terapie byla účinná v prevenci těchto následků, je velmi obtížné.
TW: Pojďme tedy mluvit o studii REPRIEVE, do které bylo zařazeno 7557 účastníků a která měla zhodnotit, zda pitavastatin vápenatý může snížit výskyt srdečních onemocnění u lidí s HIV, přičemž celková nemocnost a úmrtnost byla zahrnuta jako sekundární koncový ukazatel.
Ve zprávě o potrubí jste uvedl, že na výsledky se stále čeká. Jen by mě zajímalo, jestli o tom můžete tak trochu mluvit a co doufáme, že se s tím stane.
RJ: Jistě. Je to plně zařazeno, a tak to vygeneruje odpověď, musíme počkat, jaká bude. Hlavní věc, kterou to zkoumá, je, zda statinový lék – pitavastatin s vápníkem – může snížit výskyt srdečních onemocnění u lidí s HIV. Předpokládá se, že hlavním mechanismem je snížení špatného cholesterolu a triglyceridů a zároveň zvýšení dobrého cholesterolu.
Je však známo, že tyto léky mohou také snižovat zánět a vysoká hladina zánětu je spojena s vyšším rizikem komorbidit u lidí na antiretrovirové léčbě. A tak by tato studie měla pomoci ukázat, zda lék, který snižuje zánět, skutečně také prospívá zdraví tím, že snižuje výskyt komorbidit. V menších studiích, kde něco vykazuje určitou schopnost snižovat zánět, je výskyt zdravotních následků příliš nízký na to, aby bylo možné zjistit, zda měl protizánětlivý účinek zdravotní přínos. Když máte tolik lidí, když jsou jich ve studii tisíce, budete moci zjistit, zda modulace a snížení zánětu skutečně mělo účinek, který vás zajímá – zastavení onemocnění a úmrtí lidí.
TW: Kolem zánětlivého procesu, který vytváří HIV, se vede spousta rozhovorů. A já jsem o tom přemýšlel, když jsem četl Pipeline. Zajímalo by mě, jestli někdo někdy přemýšlel o tom, že by se zabýval nízkými dávkami naltrexonu při zánětech. Je to něco, co se předepisuje off-label. Ve Spojených státech by to nebylo hrazeno pojišťovnou, protože to musí být – musíte to dostat prostřednictvím lékárny.
A vím, že se to předepisuje lidem, kteří mají myalgickou encefalomyelitidu (ME), která má zánětlivý prvek tohoto onemocnění. A mě by jen zajímalo, jaký je váš názor. Slyšel jste, jestli se někdo zabývá nízkými dávkami naltrexonu jako něčím na záněty u HIV?“
RJ: V současné době žádné studie nejsou. Je to něco, co bylo na radaru a mimo něj. Poprvé to navrhl – alespoň si vzpomínám, že to poprvé navrhl lékař v New Yorku, Dr. Bihari, v polovině 90. let na základě některých zřejmě příznivých účinků na udržení počtu CD4, v době před kombinovanou antiretrovirovou léčbou.
Od té doby proběhlo několik studií, ale chybí v nich skutečné podrobnosti o jakýchkoli protizánětlivých účincích a určité náznaky možného lepšího udržení počtu CD4, ale ne až tak přesvědčivé. A v současné době se na něj nehledí.
Myslím, že se zkoumá také jeho schválená indikace, na kterou vůbec nejsem odborník, což je potenciální použití při závislosti na opioidech nebo alkoholu.
TW: Do našeho rozhovoru jsme tak trochu vetkli některá témata, která se probírala během mezinárodní konference o AIDS. Ale na závěr by mě jen zajímalo, jaké byly vaše dojmy? A jaký byl nejdůležitější vývoj na konferenci AIDS 2020?
RJ: Když se vrátím téměř na začátek, možná největší novinkou byl dlouhodobě působící kabotegravir v injekcích, ale ne v oblasti léčby, ale v oblasti preexpoziční profylaxe. Proběhla studie nazvaná HPTN 083, která se zabývala dlouhodobě působícím kabotegravirem, podávaným nikoli měsíčně, ale každých osm týdnů, pro prevenci HIV, která zjistila, že je skutečně lepší než v současnosti schválená Truvada PrEP. Ve srovnání s přípravkem Truvada snižoval míru infekce HIV přibližně o 66 %. V rameni s kabotegravirem bylo myslím 13 infekcí oproti 39 v rameni s Truvadou.
Neznamená to, že je nutně lepší než Truvada pro někoho, kdo je stále schopen brát denně pilulky Truvady a zvládá ji jako PrEP. Ale je to možnost pro lidi, kteří mohou chtít něco, co je méně časté. Vypadá to, že by to mohlo mít význam.
Je ale nutné počkat na výsledky samostatné studie nazvané HPTN 084, kde se zkoumá u žen. A v rameni CAB LA se vyskytly některé infekce, které se objevily v době, kdy lidé lék užívali. Takže se snaží zjistit, co přesně se tam stalo, zda to bylo způsobeno rezistencí na lék, nebo něčím jiným.
A ještě je třeba vyřešit otázky implementace, pokud jde o logistiku, je trochu komplikované zahájit a ukončit podávání dlouhodobě působícího kabotegraviru, protože v těle přetrvává tak dlouho. Ale vypadá to, že by to mohla být důležitá nová možnost pro preexpoziční profylaxi.
Myslím si, že bude rozhodující hledat, jaký druh cen bude navržen. Výzkumnice Rochelle Walenskyová upozornila, že generická Truvada bude k dispozici velmi brzy. Takže společnost ViiV Healthcare, která kabotegravir vyrábí, by ho měla cenově zvýhodnit. Protože bude konkurovat generické Truvadě. Neměla by si účtovat vyšší cenu, protože pak bude pro lidi problematicky dostupná.
Myslím, že další novinkou, která stojí za pozornost, je velká analýza kohorty Veterans Administration, která se zabývá lidmi s HIV, kteří se nakazili COVID-19. A nezjistili žádný významný rozdíl ve výsledcích v závislosti na stavu HIV, což je trochu uklidňující. V předchozích studiích se určité rozdíly objevily. A toto byla dosud nejrozsáhlejší studie.