Terri Wilder: Richard, i afsnittet om antiretroviral terapi i Pipeline Report skriver du om, at det forgangne år var en brak periode, når det gælder fremkomsten af nye antiretrovirale lægemidler på markedet, og at den vigtigste nyhed vedrørende FDA’s gennemgang af nye ARV’er faktisk var en godkendelse, som ikke fandt sted. Du henviste naturligvis til ansøgningen om godkendelse af den første langtidsvirkende, injicerbare ARV-kombination, der virker én gang om måneden, og som går under handelsnavnet Cabenuva og består af integrasehæmmeren cabotegravir og NNRTI-stoffet rilpivirin.
Kan du fortælle mig om, hvad der skete, og om vi vil få en injicerbar kombination i USA i den nærmeste fremtid?
Richard Jefferys: Du ved, tidslinjen er en smule uklar. Der er ikke noget galt med dataene om lægemidlerne. FDA havde tilsyneladende nogle bekymringer om processen med at opskalere fremstillingen, fordi virksomheden forsøger at opskalere, naturligvis med henblik på, hvornår de kan markedsføre lægemidlet. Og der var en form for teknisk problem, som er ved at blive løst, og ingen har egentlig givet nogen forudsigelser om, hvornår godkendelsen vil ske. Men det virker usandsynligt, at der vil gå lang tid, især fordi godkendelsen blev givet i Canada. Så jeg tror ikke, at det er et uoverstigeligt problem; det er bare en slags teknisk ting i forbindelse med fremstillingen, som skal løses, for at FDA kan være tryg ved at give sin godkendelse.
TW: Tror du, at det faktum, at vi befinder os midt i COVID-19-pandemien, kan påvirke enhver form for lægemiddeludvikling?
RJ: Jeg tror, at der er en masse måder at gøre det på. Et spørgsmål er, at det kan være medvirkende til denne særlige opbremsning, og at der måske skal foretages FDA-inspektioner af fremstillingen, som er blevet forsinket for Cabenuva. Så det kan der være tale om.
Men med hensyn til den bredere lægemiddeludvikling tror jeg, at de vigtigste faktorer har været de igangværende kliniske forsøg, og det har mest betydet, at de kliniske forsøg er blevet sat på standby, og FDA har udsendt nogle retningslinjer for håndtering af dataindsamling osv. Så jeg tror ikke, at det – forhåbentlig vil det ikke være ødelæggende for en masse forskning; det vil bare være en pause med en vis opfølgning, der sker virtuelt, hvor det er muligt, osv.
Det andet problem er, tror jeg også, at nogle mennesker måske bliver revet væk fra deres arbejde med udvikling af HIV-lægemidler for at arbejde på COVID i øjeblikket. Og så kan der være en slags personaleproblemer, især i industrien, hvor folk skifter roller, i det mindste midlertidigt. Men jeg håber, at afhængigt af, hvordan det går mere generelt med COVID-pandemien, vil dette ikke være en stor faktor i år. Men vi må holde øje med tingene og se.
TW: I dokumentet skriver De også om islatravir både som behandling for hiv og som et potentielt PrEP-produkt. Kan du fortælle lidt om det lægemiddel? Bare forklare, hvad det er, hvordan det kan bruges både til behandling og til PrEP?
RJ: Selvfølgelig. Det passer ind i en bredere vifte af anti-HIV-medikamenter. Det, der synes at være lidt specielt ved det, og som gør det til en ny klasse af lægemidler, er den måde, hvorpå det rammer en del af virussen, som mange andre lægemidler er rettet mod, nemlig det omvendte transkriptaseenzym. AZT var den første omvendt transkriptasehæmmer, det første HIV-lægemiddel, og vi har nu masser af andre omvendt transkriptasehæmmere, men islatravir gør det på en lidt anderledes måde. Og jeg er ikke rigtig – jeg er ikke klog nok til at forstå al den biologi og videnskab, der er involveret. Men på en eller anden måde hæmmer det den omvendte transkriptase på flere forskellige måder. Og det ser ud til at være grunden til, at det er meget potent. Og når de siger potent, mener de, at det hiv-replikation hæmmes meget kraftigt, selv ved lave doser.
Så i behandlingsforsøgene bruger de en daglig dosis på 0,75 mg, hvilket er lavt, og det har noget at gøre med den styrke, som stoffet har i behandlingen af hiv. Og det betyder også, at de potentielt kan give højere doser, mindre hyppigt. Så i et forsøg, der snart begynder med præeksponeringsprofylakse for HIV-negative mennesker, kunne de give det i en månedlig dosis.
De har også undersøgt, om det kunne være muligt at give det via et subkutant implantat, som kunne holde i op til et år, hvilket naturligvis ville være en meget anderledes og potentielt nyttig tilgang, hvis det kunne gøres sikkert. Men det er i et tidligere udviklingsstadie. Jeg tror, at det største håb er, at det bliver noget, der bare hæmmer hiv meget kraftigt i lave doser og uden større skadelige bivirkninger.
TW: Det andet lægemiddel, som jeg gerne ville spørge dig om, kunne være nyttigt for folk med stor behandlingserfaring, folk med hiv, som har multiresistent virus. Jeg spekulerer på, om du kan tale om dette lægemiddel, som du har skrevet om, fostemsavir, og hvad dette lægemiddel potentielt kan gøre for folk, der har multiresistent virus.
RJ: Selvfølgelig. Det er personer, der ofte har været i behandling siden måske begyndelsen af 90’erne, eller nogle gange endda tidligere, og som har udviklet – viruset har udviklet resistens over for alle typer af godkendte hiv-medikamenter. Og det kan være en befolkningsgruppe, som der er meget få muligheder for. Så det er godt at have noget nyt på vej, som ser ud til at have en rimelig grad af aktivitet. Det er et eksempel på, hvordan TAG Pipeline Report kan være forældet næsten øjeblikkeligt. Den dag, vi offentliggjorde Pipeline Report, var der en pressemeddelelse, hvori det blev meddelt, at fostemsavir er blevet godkendt af FDA. Så det vil faktisk blive tilgængeligt på recept for folk, der har brug for en ny mulighed, hvilket er en god nyhed.
Det virker lidt anderledes end de fleste af de godkendte lægemidler. De fleste af de godkendte lægemidler blokerer trin i HIV’s livscyklus, mens den befinder sig i en celle. Og dette lægemiddel blokerer for fasthæftning til cellen, når virussen forsøger at sætte sig fast på cellen for at starte infektionsprocessen; det er her, at virkningen af dette særlige lægemiddel sker. Det ser ud til, at måske 50-60 % af de mennesker, der får det, har fået en stigning i CD4 T-celleantallet og en god langtidsundertrykkelse af virusbelastningen. Der er foretaget en undersøgelse i 96 uger. Bivirkningerne synes at være relativt sjældne; måske en ud af fem personer får en bivirkning. Men i forsøgene var kun 7 % nødt til at stoppe for at behandle dem, hvilket ikke er så slemt. De største problemer har været kvalme, diarré og hovedpine.
Så jeg tror, da der har tendens til at være meget få muligheder i denne situation, er det godt at have noget nyt derude.
TW: Du har disse rigtig flotte diagrammer, der har masser af andre potentielle lægemidler, der er på vej ned i pipelinen. Og jeg spekulerer på, om der er andre, som du finder særligt spændende eller interessante at tale om lige nu.
RJ: Der er kommet et andet nyt langtidsvirkende lægemiddel, som kan være nyttigt, både i den samme population med meget resistens, men som også kan virke for folk, der endnu ikke har været i behandling. Det kaldes en capsidinhibitor. HIV-kapsiden er denne indkapsling i virussen, som indeholder virusets genetiske materiale. Og den spiller en rolle i flere trin af hiv-infektionen. Og dette er det første lægemiddel, der hæmmer capsidet i at gøre det, som det gør.
Det hedder lenacapavir. Der er et par undersøgelser i gang nu; en for folk med resistens og en for folk uden resistens. Doseringen er ca. en gang hver sjette måned, så det er et meget langt doseringsinterval. Det bliver interessant at se, hvordan dette lægemiddel virker.
Den anden nye ting med hensyn til, hvad der sker inden for antiretroviral forskning, er det første forsøg, hvor man kombinerer det langtidsvirale antiretrovirale lægemiddel cabotegravir, en integrasehæmmer, med det, der kaldes et bredt neutraliserende antistof. Det er altså faktisk et antistof, der genereres af immunsystemet, som kan isoleres og produceres som et potentielt terapeutisk middel. Og der er et særligt bredt neutraliserende antistof kaldet VRC07, som er ved at blive kombineret med cabotegravir i en undersøgelse. Det er en kombination af en immunmedieret intervention og et lægemiddel. Og de er begge langtidsvirkende. Så det kunne muligvis være en bølge i fremtiden, hvor man måske kombinerer disse metoder.
En anden god ting ved antistofbaserede terapeutika er, at de har en tendens til at være sikre, fordi de stammer fra nogens egne B-celler; de blev oprindeligt fremstillet af det menneskelige immunsystem. Så det er noget, vi måske begynder at se mere af.
TW: Lad os gå videre til det afsnit, du har skrevet om hiv-vacciner, passiv immunisering og overførsel af antistofgener. Hvad er nogle af de vigtigste områder af interesse her?
RJ: Der er to store vaccineeffektivitetsforsøg, hvor man tester, om en bestemt hiv-vaccinkandidat virker. Den ene finder sted i flere – jeg tror, fem forskellige afrikanske lande med kvinder, der er i høj risiko for hiv-infektion. Det er en vaccine, der er udviklet af Johnson & Johnson. Forsøget hedder Imbokodo, og det blev annonceret på AIDS 2020, at forsøget nu er fuldt ud gennemført, og at alle vaccindoserne er blevet givet. Så det er nu ved at blive fulgt op for at se, om vaccinen havde nogen effekt med hensyn til at beskytte mod hiv. Vi får måske resultater inden årets udgang eller i begyndelsen af næste år.
Det ville være vigtigt, for det er virkelig den førende vaccinekandidat lige nu. Den er baseret på en viral vektorplatform, som leverer fragmenter af hiv til kroppen for at skabe et immunrespons.
Der er en anden undersøgelse, som undersøger den samme vaccine, stort set den samme vaccineordning, hos homoseksuelle mænd og transseksuelle personer. Undersøgelsen hedder Mosaico, men den er først lige begyndt at blive gennemført. Det bliver det næste store resultat af en hiv-vaccine, som man skal holde øje med.
Og de andre store effektivitetsforsøg, som folk venter på resultater fra, kaldes de antistofmedierede forebyggelsesundersøgelser eller AMP-undersøgelser. Dette falder ind under kategorien passiv immunisering. Og det er centreret omkring det bredt neutraliserende antistof VRC01, for at se, om det har nogen effekt i forhold til at forebygge mod infektion. Det kunne være et vigtigt benchmark, fordi det er første gang, at forskere har testet, om et bredt neutraliserende antistof kan forebygge infektion. Dette er måske ikke det bedste bredt neutraliserende antistof, fordi det er et af de tidligste, der blev opdaget. Men hvis det virker, vil det være en stærk tilskyndelse til at udvikle flere og bedre bredt neutraliserende antistoffer. Og der er en række mere potente og længere virkende bredt neutraliserende antistoffer under udvikling.
Og der er et samarbejde i gang. Noget af det blev annonceret under AIDS 2020-konferencen, hvor National Institutes of Health, IAVI og Scripps indgår i et samarbejde for at forsøge at samle alle deres ressourcer til at udføre denne forskning. IAVI indgår også et samarbejde med Serum Institute of India, fordi det kan være dyrt at fremstille bredt neutraliserende antistoffer – det er proteiner, der skal dyrkes i disse store bioreaktorer. Så dette partnerskab arbejder på at finde ud af, hvordan man kan fremstille dem effektivt og billigt, så hvis de er effektive, kan de være noget, som folk kan få adgang til globalt.
TW: Jeg vil også gerne tale om helbredelse og immunbaserede terapier. Især på den internationale aids-konference blev der fremlagt oplysninger om den brasilianske patient, som måske kan blive helbredt. Så vi har nu Timothy Brown, London-patienten, den tyske patient og forhåbentlig også Brasilien-patienten. Og jeg håber at kunne interviewe Dr. Diaz om det brasilianske tilfælde. Men jeg er nysgerrig efter dine tanker om det.
RJ: Hver gang vi har et tilfælde, hvor nogen tilsyneladende kontrollerer eller forhindrer virussen i at genopstå uden løbende behandling, er det virkelig en opmuntrende nyhed.
Men fordi det er et lille antal, og fordi de er meget individuelle, er det meget svært at være sikker på, hvad konsekvenserne er for størstedelen af de mennesker, der lever med hiv. Og så, i dette tilfælde i særdeleshed, havde personen fået nogle ekstra behandlinger tilføjet til et standard antiretroviralt behandlingsregime under et forsøg og havde derefter, ret lang tid senere, omkring to og et halvt år senere, gennemgået, hvad vi kalder analytisk behandlingsafbrydelse for at se, om viral belastning kom tilbage. Og de kunne ikke påvise en genopblussen. Den pågældende person har nu været ude af HIV-behandling i over et år uden påviselig virusgenopblussen. Så det er gode nyheder.
Men det er usikkert, om – det ser ud til, at dette var en person, der blev behandlet forholdsvis tidligt, efter at vedkommende blev hiv-positiv. Det kan have været inden for seks måneder. Og så blev de ved med at være i antiretroviral behandling i lang tid.
Og der har været andre tilfælde som dette, hvor folk bliver det, vi kalder efterbehandlingskontrollanter, når de afbryder behandlingen; så det er lidt uklart, om det kunne være sket, selv om personen ikke havde været med i netop dette forsøg. Og i forsøget fik de tre yderligere interventioner: en integrasehæmmer, dolutegravir, maraviroc, som forhindrer hiv i at interagere med CCR5-receptoren på T-cellerne, og nicotinamid, som er en form for B3-vitamin, der kan være med til at vække den hvilende virus, som forbliver i kroppen, når folk er i behandling.
Men fordi der var 30 personer i forsøget, der fik forskellige kombinationer af disse interventioner, og netop denne ene person ikke er kommet sig igen, ønsker vi ikke at vildlede folk til at tro, at disse interventioner kan være helbredende, fordi beviserne ikke er til stede. Det er noget, der skal undersøges nærmere. Jeg tror, at investigatoren, Ricardo Diaz, vil få midler til at lave et stort forsøg, som vil være med til at kaste lys over, om denne person måske bare kunne have været i stand til at kontrollere naturligt, eller om det havde noget at gøre med interventionerne i forsøget.
Og der er også en lille forskel med de mennesker, som du nævnte, der fik stamcelletransplantation. Forskerne har en ret god idé om, hvad der sker i disse tilfælde, eller i det mindste beviser om, hvad der sker, når nogen får en stamcelletransplantation: Der er en masse af det, der kaldes konditionering, fordi man får et nyt immunsystem fra en donor. Så dit eget immunsystem skal først slås ud, før du modtager de donerede celler. Fordi immunsystemets celler indeholder HIV, udtømmer processen antallet af HIV-inficerede celler i kroppen meget drastisk, og det ved man fra en masse undersøgelser af mennesker, der kun får stamcelletransplantation.
Og så havde donor af disse stamceller i hvert enkelt tilfælde en genetisk mutation, som blokerer CCR5 og gør immuncellerne resistente over for HIV. Det ser ud til at være en del af den måde, hvorpå Timothy Brown blev helbredt, og forhåbentlig også disse to andre tilfælde i London og Tyskland. Der er altså en vis klarhed over, hvad der skete. Men vi har ikke den klarhed med hensyn til dette tilfælde i Brasilien endnu.
Det er muligt, at der faktisk var en kort genopblussen af viral belastning, som blev overset, fordi tiden mellem det tidspunkt, hvor de stoppede antiretroviral terapi, og den første måling af viral belastning var tre uger. Og en af de datagrammer, der blev vist, tydede på, at CD4-tallet faldt noget efter behandlingsafbrydelsen, hvilket måske tyder på, at der var en vis hiv-aktivitet der.
Og så denne person kan vise sig at være mere en kontrollant efter behandlingen, hvor viruset så bliver inddæmmet af immunsystemet, snarere end nødvendigvis et helbredelsestilfælde. Og det vil alt sammen tage noget tid at finde ud af det.
Det var et meget langt svar!
TW: Det er i orden. Jeg mener, du bragte faktisk to punkter op, som jeg gerne ville tale om. I Pipeline nævnte du, at videnskabsmændene Jennifer Zerbato og Sharon Lewin kom med nogle kommentarer til noget, der blev offentliggjort i Lancet. Det taler om noget, som jeg tror, at mange af os taler om, tænker over, med hensyn til hvordan man definerer en kur? De sagde, at en kur mod hiv måske bedre kunne defineres som ingen intakt virus end ingen påviselig virus.
Hvad mener de med det?
RJ: Når man leder efter virus i kroppen ved hjælp af test for hiv-genmateriale – altså test for hiv-DNA eller hiv-RNA – kan man finde en masse fragmenter af virus, fordi det er ret sløset, når det replikerer sig. Det består kun af en lille smule RNA. Den har ikke nogen mekanisme til at sikre, at alle de kopier, den laver, når den forsøger at replikere, er intakte. Derfor har mange mennesker et reservoir af HIV-kopier i kroppen, som er virkelig fragmentariske og ikke kan generere virus, der er intakt og i stand til at replikere. Og nogle gange har disse tests fundet fragmenter af virus på lavt niveau hos Timothy Brown og London-patienten.
Det betyder ikke, at disse mennesker ikke er helbredt. Det betyder bare, at der måske stadig findes nogle fragmenter af virus i nogle af deres celler. Det, der synes at være vigtigt, er, om der er noget virus, der er intakt og i stand til at reproducere.
Der er en test under udvikling, som er begyndt at blive brugt nu, og som virkelig forsøger at vurdere, om det virus, der er blevet opsamlet, er intakt og i stand til at reproducere sig. Og der er noget, der tyder på, at folk, der naturligt kontrollerer viral belastning uden behandling, som vi kalder elitekontrollanter; det ser ud til, at de har meget mindre intakt hiv, der kan måles i deres krop. Det er som om deres immunforsvar tilsyneladende fortrinsvis udtømmer de funktionelle vira og de celler, der indeholder virussen, fra deres kroppe. Og det kan være medvirkende til, at de er i stand til at kontrollere hiv. Det kan endda være muligt, at det er en del af det, der er sket i Brazils tilfælde – at han havde et særligt godt immunforsvar mod de celler, der indeholdt den farligste form for intakt hiv, og ikke bare skrammel, den slags dødvande, fragmenter af virus.
TW: Jeg har hørt om elite-kontrollanter før. Men i Pipeline taler du også om det, der betegnes som exceptionelle elitekontrollanter. Jeg er nysgerrig: Hvad er forskellen mellem en elitekontrollant og en ekstraordinær elitekontrollant?
RJ: Videnskaben elsker sin terminologi. Der dukker ofte nye terminologier op for ting, men dette synes at være en vigtig forskel. Elitekontrollanter er mennesker, der har fået hiv og har et meget stærkt immunforsvar, som undertrykker viral belastning til et ikke påviseligt niveau uden at gå i antiretroviral behandling – eller i det mindste uden at skulle gå i antiretroviral behandling i en årrække. Der er visse gener for immunrespons, som synes at være forudsigende for, at dette kan ske. Det ser ud til at være mere almindeligt hos kvinder end hos mænd.
Men for de fleste af disse elitekontrollanter vil man, hvis man bruger de forskningstests, der er meget følsomme, finde virus og måske beviser på virusreplikation, der stadig er i gang, men på et meget lavt, kontrolleret niveau. Og de har lavet detaljerede undersøgelser og fundet ud af, at selv blandt elitekontrollanter kan der være forskelle. Det viser sig nemlig, at nogle elitekontrollanter virkelig ikke viser nogen påviselig intakt virus ved nogen af de test, de kan foretage. Og det er derfor, de har fået betegnelsen exceptionelle elitekontrollanter.
Et tilfælde, som er blevet undersøgt særligt detaljeret, og som har identificeret sig selv offentligt, er Loreen Willenberg. Loreen har deltaget i mange undersøgelser i årenes løb, siden hun blev diagnosticeret med HIV i begyndelsen af 90’erne. Og hun ser ud til at være et tilfælde af en ekstraordinær elitekontrollant, hvor det er muligt, at hendes immunsystem med tiden har udtømt alle de celler, der indeholder intakt hiv. Så det er muligt, at der kan være tale om en slags naturlig helbredelse som følge af immunforsvaret mod hiv.
Et stort mål for forskningen er nu at studere personer som denne for at finde ud af, om man kan lære, hvordan det skete, og omsætte det til behandlinger for størstedelen af de mennesker med hiv, som ikke er i stand til at kontrollere virussen naturligt.
TW: Det er fantastisk, at hun har været så involveret i så lang tid, hvad angår forskning, hvilket får mig til at tænke på noget andet, der blev nævnt i Pipeline, nemlig at kvinder stadig er underrepræsenteret inden for forskning i hiv-kurering, og at se på spørgsmål omkring dette emne, samt hvem der er en elitekontrollant, hvordan er de en elitekontrollant? Hvorfor tror du, at kvinder stadig er så underrepræsenterede inden for forskning og især inden for forskning i hiv-helbredelse?
RJ: Ja, jeg tror ikke, at jeg er den bedste ekspert på dette område, og det bør jeg starte med at sige. Det er ikke en enestående ting i forbindelse med forskning i helbredelse. Der er også analyser af f.eks. forsøg med kardiovaskulære sygdomme, som har vist underrepræsentation af kvinder. Der er en analyse foretaget af AIDS Clinical Trials Group, som viser, at den hyppigst nævnte årsag var manglende information. Kliniske forsøgssteder kan være afhængige af kohorter af mennesker, som de har kendt i en lang periode, hvilket i forbindelse med hiv har haft en tendens til at være hvide bøsser og mænd. Der er også blevet konstateret problemer i forbindelse med, at kvinder har flere konkurrerende prioriteter. Børnepasning kan være et problem på forskningsstederne og mangel på incitamenter til at kompensere for omkostningerne ved deltagelse. Der er også en følelse af, at den rekruttering, der foretages til forskning, i virkeligheden er rettet mod andre mennesker og ikke rigtig er rettet mod kvinder. Der kan være nogle restriktioner, som jeg tror, at folk forsøger at løse, når der er bekymring om potentiel toksicitet for et foster under udvikling, f.eks. besværlige krav om at bruge to former for prævention.
Og derfor tror jeg, at det meste af det arbejde, der virkelig har undersøgt dette i detaljer, har nævnt behovet for mere specifik opsøgende arbejde og uddannelse for at gøre folk opmærksomme på den forskning, der foregår.
Men det er også vigtigt at forstå, at folk træffer rationelle beslutninger om, hvorfor de måske ikke deltager i en undersøgelse. Og meget af den kurforskning, der foregår lige nu, er på et meget tidligt stadie. Den indebærer ofte risici uden at tilbyde nogen direkte fordele for deltagerne. Så folk kan træffe helt rationelle beslutninger om at vente lidt og se, hvordan forskningen skrider frem, før de deltager i et forsøg.
En af de konferencer, der blev afholdt forud for AIDS 2020, hed Pathways to a Cure (Veje til en kur). Og der var en fremragende præsentation af Eileen Scully om dette spørgsmål. Eileen Scully har gennemført en masse forskning på dette område, herunder et forsøg fra AIDS Clinical Trial Group, som kun var for kvinder. Det drejede sig om at undersøge virkningerne af tamoxifen på HIV-reserveret. Og det blev tilmeldt meget hurtigt – så det kan lade sig gøre.
Det sidste er, at de steder, hvor der forskes i helbredelse lige nu, er stadig primært i USA, Vesteuropa og Australien. De lande, hvor kvinder udgør en langt større andel af den hiv-positive befolkning, som f.eks. Sydafrika, er ikke godt repræsenteret. Men det er ved at ændre sig. Der er en kohorte af kvinder med nyligt diagnosticeret hiv i Sydafrika kaldet FRESH-kohorten. Og der er planlagt forsøg med interventioner, som forhåbentlig kan føre til kontrol efter behandlingen.
TW: Jeg vil gerne spørge om udviklingen af immunbaseret terapi som supplement til ART. Det ser ud til, at der har været relativt lidt aktivitet på det område. Hvorfor er det sådan?
RJ: Jeg tror, at den største udfordring er at bevise, at en supplerende behandling virker. For for de fleste mennesker har undertrykkelse af hiv-viral belastning ved hjælp af antiretroviral terapi en virkelig gavnlig effekt. Det reducerer risikoen for sygdomsprogression eller kliniske hændelser meget kraftigt. Men der er en befolkningsgruppe, som ikke oplever en god immunrekonstitution på trods af en undertrykt virusbelastning. Der er en tendens til at være omkring 5 % til 10 % af befolkningen, og risikoen er større for personer, der påbegynder antiretroviral behandling sent, lang tid efter diagnosen. Der er tegn på, at de har en lidt større risiko for comorbiditeter og måske dødelighed. Men det er en stor udfordring at bevise, at en behandling kan reducere denne risiko. Man skal lave et meget stort forsøg med tusindvis af mennesker, fordi forekomsten af de dårlige resultater heldigvis er ret lav, selv hos mennesker, der ikke får en god immunrekonstitution.
Og så det er meget vanskeligt at bevise, at en behandling er effektiv til at forebygge disse resultater.
TW: Så lad os tale om REPRIEVE-undersøgelsen, som havde indskrevet 7.557 deltagere for at evaluere, om pitavastatin calcium kan reducere forekomsten af hjertesygdomme hos mennesker med HIV, med generel morbiditet og dødelighed inkluderet som et sekundært endepunkt.
I Pipeline Report sagde du, at resultaterne stadig afventes. Jeg tænkte bare på, om du kan tale om dette, og hvad vi håber, der vil ske med dette.
RJ: Selvfølgelig. Det er fuldt indskrevet, og så det vil generere et svar, vi må vente og se, hvad det er. Det vigtigste, den undersøger, er, om et statinpræparat – pitavastatin calcium – kan reducere hjertesygdomme hos mennesker med HIV. Man mener, at den vigtigste mekanisme er at mindske det dårlige kolesterol og triglyceriderne og samtidig øge det gode kolesterol.
Men det er kendt, at disse lægemidler også kan mindske inflammation, og høje niveauer af inflammation er forbundet med en større risiko for comorbiditeter hos personer i antiretroviral behandling. Og derfor bør forsøget bidrage til at vise, om et lægemiddel, der reducerer inflammation, rent faktisk også gavner sundheden ved at reducere forekomsten af comorbiditeter. I mindre undersøgelser, hvor noget viser en vis evne til at reducere inflammation, er forekomsten af helbredsresultater for lav til at vide, om den antiinflammatoriske virkning har haft en sundhedsmæssig fordel. Når man har så mange mennesker, når der er tusindvis af mennesker i undersøgelsen, vil man kunne se, om modulering og reduktion af inflammation faktisk havde den effekt, som man er interesseret i – at forhindre folk i at blive syge og dø.
TW: Der er mange samtaler om den inflammatoriske proces, som HIV skaber. Og jeg tænkte på det, mens jeg læste Pipeline. Jeg spekulerer på, om nogen nogensinde har tænkt på at kigge på naltrexon i lav dosis mod inflammation. Det er noget, der ordineres off-label. Det ville ikke være dækket af forsikringen i USA, fordi det skal være – man skal få det gennem et blandingsapotek.
Og jeg ved, at det ordineres til folk, der har myalgisk encephalomyelitis (ME), som har et inflammatorisk element i den sygdom. Og jeg ville bare gerne vide, hvad du mener. Har du hørt, om der er nogen, der ser på naltrexon i lav dosis som noget mod inflammation i forbindelse med HIV?
RJ: Der er ingen forsøg i øjeblikket. Det er noget, der har været på og væk fra radarskærmen. Det blev først foreslået af – i det mindste er det min erindring, at det først blev foreslået af en læge i New York, Dr. Bihari, i midten af 90’erne, baseret på nogle tilsyneladende gavnlige virkninger med hensyn til at opretholde CD4-tallet i tiden før den kombinerede antiretrovirale terapi.
Der har været nogle få undersøgelser siden da, men der mangler reelle detaljer om eventuelle antiinflammatoriske virkninger og nogle antydninger om, at CD4-tallet muligvis kan opretholdes lidt bedre, men ikke rigtig så overbevisende. Og i øjeblikket bliver der ikke kigget på det.
Jeg tror også, at det er blevet undersøgt for sin godkendte indikation, som jeg slet ikke er ekspert i, og som potentielt bruges mod opioid- eller alkoholafhængighed.
TW: Vi har ligesom vævet nogle emner ind i vores samtale, som blev behandlet under den internationale aids-konference. Men jeg er bare nysgerrig, til sidst, hvad var nogle af dine indtryk? Og hvad var den vigtigste udvikling på AIDS 2020?
RJ: For at vende tilbage til det punkt, hvor vi begyndte, var den største nyhed måske den langtidsvirkende cabotegravir-injektionsvare, men ikke inden for behandling, men inden for præeksponeringsprofylakse. Der var en undersøgelse kaldet HPTN 083, hvor man undersøgte langtidsvirkende cabotegravir, der ikke blev givet hver måned, men hver ottende uge, til hiv-forebyggelse, og som viste, at det faktisk var bedre end den nu godkendte Truvada PrEP. Det reducerede antallet af hiv-infektioner med ca. 66 % i forhold til Truvada. Der var 13 infektioner, tror jeg, i cabotegravir-armen mod 39 i Truvada-armen.
Det betyder ikke, at det nødvendigvis er bedre end Truvada for nogen, der stadig er i stand til at tage daglige Truvada-piller og klarer sig fint med det som PrEP. Men det er en mulighed for folk, der måske ønsker noget, der er mindre hyppigt. Det ser ud til at kunne være vigtigt.
Men det bliver nødvendigt at afvente resultaterne fra et separat forsøg kaldet HPTN 084, hvor man ser på det hos kvinder. Og der var nogle infektioner i CAB LA-armen, som opstod, mens folk var på medicinen. Så de forsøger at finde ud af præcis, hvad der skete der, om det skyldtes lægemiddelresistens eller noget andet.
Og der er implementeringsproblemer, der skal løses med hensyn til, logistisk set, er det lidt kompliceret at starte og stoppe den langtidsvirkende cabotegravir, fordi den forbliver så længe i kroppen. Men det ser ud til at kunne være en vigtig ny mulighed for præeksponeringsprofylakse.
Jeg tror, at det bliver afgørende at se på, hvilken form for prisfastsættelse der vil blive foreslået. Forskeren Rochelle Walensky har påpeget, at generisk Truvada meget snart vil være tilgængeligt. Så det selskab, der fremstiller cabotegravir, ViiV Healthcare, bør fastsætte en billig pris for det. For det kommer til at konkurrere med generisk Truvada. De bør ikke tage en overpris, for det vil gøre det problematisk for folk at få adgang til det.
Jeg tror, at den anden nyhed, der er værd at se på, er den store analyse af Veterans Administration Cohort, hvor man ser på mennesker med HIV, som blev smittet med COVID-19. Og de fandt ingen signifikant forskel i resultaterne baseret på HIV-status, hvilket er en smule beroligende. Der havde været nogle forskelle i tidligere undersøgelser. Og dette var den største undersøgelse til dato.