Terri Wilder: Richard, in de sectie over antiretrovirale therapie van het Pipeline Report schrijf je over het feit dat het afgelopen jaar een stille periode was wat betreft het op de markt komen van nieuwe antiretrovirale middelen, en dat het belangrijkste nieuws met betrekking tot de beoordeling van nieuwe ARV’s door de FDA eigenlijk een goedkeuring was die niet doorging. U had het natuurlijk over de aanvraag voor goedkeuring van de eerste langwerkende, injecteerbare ARV-combinatie met één werking per maand, met de handelsnaam Cabenuva, bestaande uit de integraseremmer cabotegravir en de NNRTI rilpivirine.
Kunt u mij vertellen wat er is gebeurd en of we in de nabije toekomst een injecteerbaar middel in de Verenigde Staten zullen hebben?
Richard Jefferys: Weet u, de tijdlijn is een beetje onduidelijk. Er is niets mis met de gegevens over de medicijnen. De FDA had blijkbaar enige zorgen over het proces van opschaling van de productie, omdat het bedrijf probeert op te schalen, uiteraard, voor wanneer ze het medicijn op de markt kunnen brengen. En er was een soort technische kwestie, die momenteel wordt opgelost, en niemand heeft echt een voorspelling gedaan over wanneer de goedkeuring zou kunnen plaatsvinden. Maar het lijkt onwaarschijnlijk dat het nog lang gaat duren, vooral omdat de goedkeuring in Canada is gegeven. Dus ik denk niet dat het een onoverkomelijk probleem is; het is gewoon een soort technische kwestie die te maken heeft met de productie en die moet worden opgelost voordat de FDA zich comfortabel voelt met het geven van hun goedkeuring.
TW: Denkt u dat het feit dat we ons midden in de COVID-19 pandemie bevinden van invloed kan zijn op de ontwikkeling van medicijnen?
RJ: Ik denk dat er een heleboel manieren zijn. Eén kwestie is dat het kan bijdragen aan die specifieke vertraging en dat er misschien FDA-inspecties van de productie nodig zijn, die voor Cabenuva zijn uitgesteld. Dus dat zou daar aan de hand kunnen zijn.
Maar in termen van geneesmiddelenontwikkeling in bredere zin, denk ik dat de belangrijkste factoren betrekking hebben gehad op lopende klinische proeven; en dat heeft meestal geleid tot klinische proeven die in de wacht zijn gezet, en de FDA heeft enkele richtlijnen uitgegeven over het omgaan met gegevensverzameling, enzovoort. Dus ik denk niet dat het – hopelijk – verwoestend zal zijn voor veel onderzoek; het zal gewoon een pauze zijn met wat follow-up die virtueel gebeurt, waar mogelijk, enzovoort.
De andere kwestie is, denk ik, ook dat sommige mensen misschien worden weggerukt van hun HIV-medicijnontwikkelingswerk om werk te doen aan COVID voor het moment. Er kunnen dus problemen zijn met de personeelsbezetting, met name in de industrie, waar mensen, althans tijdelijk, van rol wisselen. Maar ik heb goede hoop dat, afhankelijk van hoe het in het algemeen met de COVID-pandemie gaat, dit dit jaar niet zo’n grote factor zal zijn. Maar we zullen een oogje in het zeil moeten houden en zien.
TW: In het document schrijft u ook over islatravir als zowel de behandeling voor HIV, en als een potentieel voor PrEP. Kunt u iets meer vertellen over dat medicijn? Kunt u uitleggen wat het is en hoe het zowel voor behandeling als voor PrEP kan worden gebruikt?
RJ: Natuurlijk. Het past in een breder scala van anti-HIV medicijnen. Wat er een beetje speciaal aan lijkt te zijn, en wat het tot een nieuwe klasse medicijnen maakt, is de manier waarop het een deel van het virus raakt waar veel andere medicijnen zich op richten, het reverse transcriptase enzym. AZT, de eerste reverse transcriptase inhibitor, het eerste HIV-medicijn; en we hebben nu een heleboel andere reverse transcriptase inhibitors, maar islatravir doet het op een iets andere manier. En ik ben niet slim genoeg om de biologie en de wetenschap te begrijpen. Maar op een of andere manier remt het de reverse transcriptase op meerdere manieren. En dat schijnt de reden te zijn waarom het zo krachtig is. En als ze zeggen potent, bedoelen ze dat het de HIV replicatie zeer sterk remt, zelfs bij lage doses.
Zo, in de behandelingstesten gebruiken ze een dagelijkse dosis van 0.75 mg, wat laag is; en dat heeft te maken met de potentie die het medicijn heeft in het behandelen van HIV. En het betekent ook dat ze mogelijk hogere doses kunnen geven, minder vaak. Dus in een proef die binnenkort van start gaat met pre-exposure prophylaxis voor HIV-negatieve mensen, zouden ze het in een maandelijkse dosis kunnen toedienen.
Ze hebben ook gekeken of het mogelijk zou zijn om het via een onderhuids implantaat toe te dienen, dat tot een jaar zou kunnen blijven zitten, wat duidelijk een heel andere en mogelijk nuttige aanpak zou zijn als het veilig zou kunnen worden gedaan. Maar dat is in een vroeger stadium van ontwikkeling. Ik denk dat de belangrijkste hoop is dat het iets zal zijn dat HIV gewoon heel sterk remt in doses die laag zijn en zonder grote nadelige bijwerkingen.
TW: Het andere medicijn waarover ik u iets wilde vragen zou nuttig kunnen zijn voor mensen die veel ervaring hebben met behandeling, mensen met HIV die een multiresistent virus hebben. Ik vraag me af of u iets kunt zeggen over dit medicijn waar u over schreef, fostemsavir, en wat dat medicijn zou kunnen doen voor mensen met een multiresistent virus.
RJ: Zeker. Dit zijn mensen die vaak al sinds begin jaren ’90, of soms zelfs eerder, worden behandeld en die resistentie hebben ontwikkeld – het virus heeft resistentie ontwikkeld tegen alle soorten goedgekeurde HIV-medicijnen. En het kan een populatie zijn waarvoor er erg weinig opties zijn. Het is dus goed dat er iets nieuws op komst is dat een redelijke mate van activiteit lijkt te hebben. Het is een voorbeeld van hoe het TAG Pipeline Report bijna onmiddellijk achterhaald kan zijn. Op de dag dat we het Pipeline Report publiceerden, was er een persbericht waarin werd aangekondigd dat fostemsavir is goedgekeurd door de FDA. Het zal dus daadwerkelijk op recept verkrijgbaar zijn voor mensen die een nieuwe optie nodig hebben, wat goed nieuws is.
Het werkt een beetje anders dan de meeste goedgekeurde geneesmiddelen. De meeste goedgekeurde medicijnen blokkeren stappen in de HIV levenscyclus terwijl het in een cel zit. En dit medicijn blokkeert de aanhechting aan de cel wanneer het virus probeert de cel binnen te dringen om het infectieproces te starten; dit is waar de werking van dit specifieke medicijn plaatsvindt. Het lijkt erop dat misschien 50% tot 60% van de mensen die het toegediend hebben gekregen, CD4 T-celtoenames hebben gehad, en een goede langdurige onderdrukking van de virale belasting. Er is een studie geweest tot 96 weken. De bijwerkingen lijken relatief weinig voor te komen; misschien één op de vijf mensen krijgt een bijwerking. Maar in de trials hoefde slechts 7% te stoppen om ze aan te pakken, wat niet zo slecht is. De belangrijkste problemen waren misselijkheid, diarree en hoofdpijn.
Dus ik denk, omdat er in deze situatie maar weinig opties zijn, het goed is om iets nieuws te hebben.
TW: U hebt deze echt mooie grafieken die veel andere potentiële medicijnen laten zien die in de pijplijn zitten. En ik vraag me af of er nog andere zijn die u bijzonder opwindend of interessant vindt om nu over te praten.
RJ: Er is nog een nieuw langwerkend geneesmiddel dat nuttig kan zijn, zowel in dezelfde populatie met veel resistentie, maar ook zou kunnen werken voor mensen die nog niet behandeld zijn. Het heet een capsid inhibitor. De HIV-capsid is een omhulsel binnen het virus dat het genetisch materiaal van het virus bevat. En het heeft een rol in meerdere stappen van HIV-infectie. En dit is het eerste medicijn dat de capsid remt van wat het doet. Het heet lenacapavir. Er worden nu een paar studies gestart; een voor mensen met resistentie en een voor mensen zonder. De dosering is ongeveer eens per zes maanden, dus dat is een erg lang doseringsinterval. Het zal interessant zijn om te zien hoe dat medicijn uitpakt.
Het andere nieuwe in termen van wat er gebeurt met antiretroviraal onderzoek is de eerste proef waarbij het langwerkende antiretrovirale medicijn cabotegravir, een integraseremmer, wordt gecombineerd met wat een breed neutraliserend antilichaam wordt genoemd. Dit is dus eigenlijk een antilichaam dat door het immuunsysteem wordt aangemaakt, dat kan worden geïsoleerd en geproduceerd als een potentieel therapeuticum. En er is een specifiek breed neutraliserend antilichaam genaamd VRC07 dat wordt gecombineerd met cabotegravir in een studie. Het combineert een immuun-gemedieerde interventie met een geneesmiddel. En ze zijn beide langwerkend. Dus dit zou wel eens de golf van de toekomst kunnen zijn, van het misschien combineren van deze benaderingen.
Een ander goed ding over antilichaam-gebaseerde therapeutica is dat ze over het algemeen veilig zijn, omdat ze zijn afgeleid van iemands eigen B-cellen; ze zijn oorspronkelijk gemaakt door het menselijk immuunsysteem. Dus dat is iets waar we misschien meer van gaan zien.
TW: Laten we verder gaan met het gedeelte dat u schreef over HIV-vaccins, passieve immunisatie, en antilichaam-genoverdracht. Wat zijn hier de belangrijkste aandachtsgebieden?
RJ: Er zijn twee grote onderzoeken naar de werkzaamheid van vaccins, waarin wordt getest of een bepaalde kandidaat-vaccin werkt. De ene is in, ik denk vijf verschillende Afrikaanse landen met vrouwen die een hoog risico op HIV-infectie lopen. Het is een vaccin ontwikkeld door Johnson & Johnson. De proef heet Imbokodo; en op AIDS 2020 werd aangekondigd dat deze proef nu volledig is opgenomen en dat ze alle vaccindoses hebben toegediend. Dus het is nu in follow-up om te zien of het vaccin enig effect had in termen van bescherming tegen HIV. Misschien krijgen we de resultaten voor het eind van het jaar of begin volgend jaar.
Dat zou belangrijk zijn, want dat is op dit moment echt de belangrijkste kandidaat-vaccin. Het is gebaseerd op een viraal vectorplatform, dat fragmenten van HIV in het lichaam brengt om een immuunrespons op te wekken.
Er is nog een andere studie die hetzelfde vaccin onderzoekt, vrijwel hetzelfde vaccinregime, bij homoseksuele mannen en transgender personen. De studie heet Mosaico, maar die is nog maar net begonnen. Dat wordt het volgende grote HIV-vaccinresultaat om naar uit te kijken.
En de andere grote werkzaamheidsonderzoeken waar mensen op resultaten van wachten, worden de antilichaam-gemedieerde preventieonderzoeken genoemd, of de AMP-studies. Dit valt in de categorie van passieve immunisatie. En het is gericht op het breed neutraliserende antilichaam VRC01, om te zien of het enig effect heeft op het voorkomen van infectie. Dat zou een belangrijke benchmark kunnen zijn, omdat het de eerste keer is dat onderzoekers hebben getest of een breed neutraliserend antilichaam infectie kan voorkomen. Dit is misschien niet het beste breed neutraliserende antilichaam, omdat het een van de vroegst ontdekte is. Maar als het werkt, zou dat een sterke stimulans zijn om meer en betere breed neutraliserende antilichamen te ontwikkelen. En er is een reeks van meer krachtige en langer werkende breed neutraliserende antilichamen in ontwikkeling.
En er wordt ook samengewerkt. Een deel ervan werd aangekondigd tijdens de AIDS 2020 conferentie, waar National Institutes of Health, IAVI, en Scripps samenwerken om te proberen al hun middelen voor het doen van dit onderzoek samen te brengen. En IAVI werkt ook samen met het Serum Instituut van India, omdat de productie van breed neutraliserende antilichamen duur kan zijn – het zijn eiwitten die moeten worden gekweekt in grote bioreactoren. En dus werkt dit samenwerkingsverband uit hoe je die efficiënt en goedkoop kunt maken, zodat als ze effectief zijn, mensen er wereldwijd toegang toe zouden kunnen krijgen.
TW: Ik wil het ook hebben over genezing en immuungebaseerde therapieën. Met name op de Internationale AIDS-Conferentie werd informatie gepresenteerd over de Braziliaanse patiënt die mogelijk kan worden genezen. Dus, we hebben nu Timothy Brown, de Londense patiënt, de Duitse patiënt, en, hopelijk, de Braziliaanse patiënt. En ik hoop Dr. Diaz te interviewen over de Braziliaanse zaak. Maar ik ben benieuwd hoe u erover denkt.
RJ: Telkens als we een geval hebben waarin iemand het virus onder controle lijkt te krijgen of het lijkt te beheersen, is dat echt bemoedigend nieuws.
Maar omdat het een klein aantal is en ze erg individueel zijn, is het erg moeilijk om zeker te weten wat de implicaties zijn voor de meerderheid van de mensen die met HIV leven. En dus, in dit geval in het bijzonder, had de persoon een aantal extra behandelingen gekregen bovenop een standaard antiretrovirale behandelingsregime tijdens een proef en dan, vrij lang later, ongeveer twee en een half jaar later, had hij wat wij noemen analytische behandelingsonderbreking ondergaan om te zien of de viral load terugkwam. En ze ontdekten geen opleving. Het individu is nu al meer dan een jaar gestopt met HIV-behandelingen zonder aantoonbare virusopstoot. Dus dat is goed nieuws.
Maar het is niet zeker of- – het lijkt erop dat dit een persoon was die relatief vroeg werd behandeld nadat ze HIV-positief werden. Het kan binnen zes maanden zijn geweest. En toen bleven ze lang antiretrovirale therapie volgen.
En er zijn andere gevallen zoals deze geweest, waarbij mensen wat wij noemen post-behandelingscontroleurs werden als ze de behandeling onderbraken; dus het is een beetje onduidelijk of het ook gebeurd zou kunnen zijn als de persoon niet aan deze specifieke proef had meegedaan. En de proef bestond uit het geven van drie extra interventies: een integrase-remmer, dolutegravir; maraviroc, dat de interactie van HIV met de CCR5-receptor op T-cellen blokkeert; en nicotinamide, een vorm van vitamine B3, die mogelijk enige activiteit heeft bij het wakker maken van het slapende virus dat in het lichaam aanwezig blijft als mensen onder behandeling zijn.
Maar omdat er 30 mensen in de proef verschillende combinaties van deze interventies kregen, en alleen deze ene persoon niet is teruggekeerd, willen we mensen niet echt misleiden door te denken dat deze interventies genezend kunnen zijn, omdat het bewijs daarvoor echt niet voorhanden is. Dat is iets dat verder onderzocht moet worden. Ik geloof dat de onderzoeker, Ricardo Diaz, geld gaat krijgen om een groot onderzoek te doen, dat licht zal helpen werpen op de vraag of deze persoon misschien gewoon op natuurlijke wijze onder controle kon worden gehouden, of dat het iets te maken had met de interventies in het onderzoek.
En er is ook een klein verschil met de mensen die u noemde die stamceltransplantaties hebben gekregen. Wetenschappers hebben een vrij goed idee van wat er in die gevallen gebeurt, of in ieder geval bewijs over wat er gebeurt in termen van wanneer iemand een stamceltransplantatie krijgt: Er is veel wat conditionering wordt genoemd, omdat je een nieuw immuunsysteem van een donor krijgt. Dus je eigen immuunsysteem moet eerst uitgeschakeld worden voordat je de gedoneerde cellen krijgt. Omdat cellen van het immuunsysteem HIV bevatten, vermindert dit proces het aantal HIV-geïnfecteerde cellen in het lichaam zeer drastisch, en dat is bekend uit veel studies bij mensen die alleen stamceltransplantaties krijgen.
En dan had in elk geval de donor van deze stamcellen een genetische mutatie die CCR5 blokkeert en de immuuncellen resistent maakt tegen HIV. Dat lijkt een deel te zijn van hoe genezing werd bereikt in Timothy Brown en, hopelijk, deze twee andere gevallen in Londen en Duitsland. En dus, is er een zekere mate van duidelijkheid over wat er gebeurd is. Maar we hebben die duidelijkheid nog niet over dit geval in Brazilië.
Het is mogelijk dat er eigenlijk een korte viral load opleving was die werd gemist, omdat de tijd tussen het stoppen van de antiretrovirale therapie en de eerste meting van de viral load drie weken was. En een van de datagrafieken die werd getoond suggereerde dat de CD4-telling iets daalde na de onderbreking van de behandeling, wat er misschien op wijst dat er nog enige HIV-activiteit was.
En deze persoon zou dus meer een post-behandelingscontroleur kunnen blijken te zijn, waarbij het virus dan wordt ingedamd door het immuunsysteem, in plaats van noodzakelijkerwijs een genezingsgeval. En het zal allemaal wat tijd kosten om dat uit te zoeken.
Sorry; dat was echt een lang antwoord!
TW: Dat is OK. Ik bedoel, u bracht eigenlijk twee punten naar voren waar ik het over wilde hebben. In de Pipeline, noemde u dat de wetenschappers Jennifer Zerbato en Sharon Lewin commentaar leverden op iets dat in de Lancet werd gepubliceerd. Het spreekt over iets waarvan ik denk dat velen van ons erover praten, nadenken, in termen van hoe definieer je een remedie? Zij stelden dat genezing van HIV misschien beter gedefinieerd kan worden als geen intact virus, in plaats van geen detecteerbaar virus.
Wat bedoelen ze daarmee?
RJ: Wanneer ze op zoek gaan naar virus in het lichaam met behulp van tests op HIV-genetisch materiaal – dus tests op HIV-DNA of HIV-RNA – kunnen ze een heleboel virusfragmenten oppikken omdat het behoorlijk slordig is als het zich vermenigvuldigt; het bestaat gewoon uit een heel klein beetje RNA. Het heeft geen enkel mechanisme om ervoor te zorgen dat alle kopieën die het maakt, wanneer het probeert te repliceren, intact zijn. En dus hebben veel mensen een reservoir van HIV-kopieën in het lichaam die echt fragmentarisch zijn en eigenlijk geen virus kunnen aanmaken dat intact is en in staat om te repliceren. En soms hebben die testen fragmenten van het virus gevonden in Timothy Brown en de Londense patient.
Dat betekent niet dat die mensen niet genezen zijn. Het betekent alleen dat er nog virusfragmenten in hun cellen kunnen zitten. Wat belangrijk is, is of het virus nog intact is en zich kan vermenigvuldigen.
Er is een test in ontwikkeling die nu wordt gebruikt om te beoordelen of het opgepikte virus intact is en zich kan vermenigvuldigen. En er zijn aanwijzingen dat mensen die de viral load op natuurlijke wijze onder controle houden zonder behandeling, die we elite-controleurs noemen; het lijkt erop dat zij veel minder intacte HIV in hun lichaam meetbaar hebben. Het is alsof hun immuunreacties bij voorkeur de functionele virussen en de cellen die dat virus bevatten uit hun lichaam verwijderen. En dat kan bijdragen aan hun vermogen om HIV onder controle te houden. Het is zelfs mogelijk dat dat een deel is van wat er in het geval van Brazilië is gebeurd – dat hij een bijzonder goede immuunrespons had tegen de cellen die het gevaarlijkste soort intacte HIV bevatten, en niet alleen de rommel, de soort doodlopende virusfragmenten.
TW: Ik heb al eerder gehoord van elitecontroleurs. Maar in de Pipeline heeft u het ook over wat wordt aangeduid als uitzonderlijke elite-controleurs. Ik ben benieuwd: wat is het verschil tussen een elitecontroleur en een uitzonderlijke elitecontroleur?
RJ: De wetenschap houdt wel van haar terminologie. Er wordt vaak nieuwe terminologie voor dingen bedacht, maar dit lijkt een belangrijk onderscheid te zijn. Elite controllers zijn mensen die HIV hebben verworven en een zeer sterke immuunrespons hebben die de viral load onderdrukt tot ondetecteerbare niveaus, zonder dat zij antiretrovirale therapie hoeven te ondergaan – of in ieder geval zonder dat zij dit een aantal jaren hoeven te doen. Er zijn bepaalde immuunresponsgenen die lijken te voorspellen dat dit gebeurt. Het lijkt vaker voor te komen bij vrouwen dan bij mannen.
Maar bij de meeste van deze elite-controleurs, als je de onderzoekstests gebruikt die zeer gevoelig zijn, zullen ze virus vinden en misschien bewijs van nog steeds voortdurende virusreplicatie, maar op een zeer laag, gecontroleerd niveau. En ze hebben gedetailleerde studies gedaan en gevonden dat zelfs onder elite controleurs er verschillen kunnen zijn. Want het blijkt dat sommige elite controleurs echt geen aantoonbaar intact virus hebben bij de testen die ze kunnen doen. En zo zijn ze aan de naam uitzonderlijke elitecontrollers gekomen.
Een geval dat zeer gedetailleerd is bestudeerd en publiekelijk bekend is gemaakt, is Loreen Willenberg. Loreen heeft aan veel onderzoeken meegedaan sinds ze begin jaren ’90 HIV kreeg. En zij lijkt een geval te zijn van een uitzonderlijke elite-controleur, waarbij het mogelijk is dat haar immuunsysteem, na verloop van tijd, alle cellen die intacte HIV bevatten heeft uitgeput. Dus het is mogelijk dat het een soort natuurlijke genezing is, als gevolg van de immuunrespons tegen HIV.
Een groot doel van het onderzoek is nu om zulke mensen te bestuderen om uit te vinden of je kunt leren hoe het gebeurd is en dat te vertalen naar therapieën voor de meerderheid van de mensen met HIV, die niet van nature in staat zijn om het virus onder controle te krijgen.
TW: Het is geweldig dat ze al zo lang zo betrokken is, in termen van onderzoek, wat me doet denken aan iets anders dat in de Pipeline werd genoemd, namelijk dat vrouwen nog steeds ondervertegenwoordigd zijn in het onderzoek naar de genezing van HIV en als we kijken naar kwesties rond dat onderwerp, evenals wie een elite-controleur is, hoe zijn ze een elite-controleur. Waarom denkt u dat vrouwen nog steeds zo ondervertegenwoordigd zijn in onderzoek en, in het bijzonder, in HIV-geneeskundig onderzoek?
RJ: Zeker. Ik denk dat ik misschien niet de beste deskundige op dit gebied ben; ik moet beginnen met dat te zeggen. Het is niet iets unieks voor genezingsonderzoek. Er zijn ook analyses van proeven met hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld, die ondervertegenwoordiging van vrouwen hebben aangetoond. Er is een analyse gedaan door de AIDS Clinical Trials Group dat de meest genoemde reden een gebrek aan informatie was. Sites voor klinische proeven kunnen zich baseren op cohorten van mensen die zij al lange tijd kennen, en wat HIV betreft zijn dat meestal blanke homoseksuele mannen. Er zijn ook problemen vastgesteld in verband met het feit dat vrouwen meer concurrerende prioriteiten hebben. Kinderopvang kan een probleem zijn op onderzoekslocaties; en gebrek aan stimulansen om de kosten van deelname te compenseren. Ook het gevoel dat de rekrutering voor onderzoek echt gericht is op andere mensen, en niet echt op vrouwen. Er kunnen enkele beperkingen zijn die men volgens mij probeert aan te pakken wanneer er bezorgdheid is over mogelijke toxiciteit voor een zich ontwikkelende foetus, zoals lastige eisen over het gebruik van twee vormen van anticonceptie, bijvoorbeeld.
En dus ik denk dat het meeste werk dat hier echt in detail naar gekeken heeft, de behoefte aan meer specifieke voorlichting en educatie heeft aangehaald om mensen bewust te maken van het onderzoek dat plaatsvindt.
Maar het is ook belangrijk om te begrijpen dat mensen rationele beslissingen nemen over waarom ze misschien niet deelnemen aan een onderzoek. En veel van het genezingsonderzoek op dit moment, is in een zeer vroeg stadium. Het brengt vaak risico’s met zich mee zonder enig direct voordeel voor de deelnemers. Dus mensen kunnen volkomen rationele beslissingen nemen om een beetje te wachten en te zien hoe het onderzoek vordert, voordat ze deelnemen aan een proef.
Een van de pre-conferenties voorafgaand aan AIDS 2020 heette Pathways to a Cure. En er was een uitstekende presentatie van Eileen Scully over dit onderwerp. Eileen Scully heeft veel onderzoek gedaan op dit gebied, waaronder een proef van de AIDS Clinical Trial Group die alleen voor vrouwen was. Het betrof het bestuderen van de effecten van tamoxifen op het HIV reservoir. En er werd zeer snel ingeschreven, dus het kan gedaan worden.
Ook, het laatste punt, de plaatsen waar op dit moment onderzoek naar genezing wordt gedaan liggen nog steeds hoofdzakelijk in de VS, West-Europa, Australië. De landen waar vrouwen een veel groter deel uitmaken van de HIV-positieve bevolking, zoals Zuid-Afrika, zijn niet goed vertegenwoordigd. Maar dat begint te veranderen. Er is een cohort van vrouwen met nieuw gediagnosticeerde HIV in Zuid-Afrika genaamd het FRESH cohort. En er zijn daar proeven gepland met interventies die hopelijk kunnen leiden tot controle na de behandeling.
TW: Ik wilde vragen naar de ontwikkeling van immuungebaseerde therapie als aanvulling op ART. Het lijkt erop dat er op dat gebied relatief weinig activiteit is geweest. Waarom is dat?
RJ: Ik denk dat de grootste uitdaging is om te bewijzen dat een aanvullende therapie werkt. Want voor de meeste mensen heeft onderdrukking van de HIV-virale belasting door antiretrovirale therapie een heel gunstig effect. Het vermindert het risico op ziekteprogressie of klinische gebeurtenissen zeer sterk. Maar er is een populatie die geen goede immuunreconstitutie ervaart ondanks de onderdrukte virale belasting. Het gaat om ongeveer 5% tot 10% van de mensen, en het risico is groter voor mensen die laat, lang na de diagnose, met antiretrovirale therapie beginnen. Er zijn aanwijzingen dat zij een iets groter risico lopen op comorbiditeit en misschien sterfte. Maar bewijzen dat een therapie dat risico kan verminderen; dat is echt een uitdaging. Je zou een zeer groot onderzoek moeten doen met duizenden mensen, omdat de incidentie van de slechte uitkomsten gelukkig vrij laag is, zelfs bij mensen die geen goede immuunreconstitutie krijgen.
En dus is het heel moeilijk om te bewijzen dat een therapie effectief is in het voorkomen van die uitkomsten.
TW: Laten we het eens hebben over de REPRIEVE-studie, waaraan 7.557 deelnemers deelnamen om te evalueren of pitavastatine-calcium de incidentie van hartaandoeningen bij mensen met HIV kan verminderen, met totale morbiditeit en mortaliteit als secundair eindpunt.
In het Pipeline Report zei u dat de resultaten nog in behandeling zijn. Ik vraag me af of u hier iets over kunt zeggen en wat we hopen dat hiermee zal gebeuren.
RJ: Zeker. Het is volledig ingeschreven, en dus zal het een antwoord genereren, we zullen moeten afwachten en zien wat het is. Het belangrijkste is dat wordt onderzocht of een statine-pitavastatine-calcium hartziekten bij HIV-patiënten kan terugdringen. Het belangrijkste mechanisme is dat het slechte cholesterol en triglyceriden verlaagt, terwijl het goede cholesterol toeneemt.
Maar het is bekend dat deze medicijnen ook ontstekingen kunnen verminderen, en hoge ontstekingsniveaus zijn geassocieerd met een groter risico op comorbiditeiten bij mensen die antiretrovirale therapie krijgen. De proef zou dus moeten aantonen of een medicijn dat ontstekingen vermindert, ook de gezondheid ten goede komt doordat het de incidentie van comorbiditeiten vermindert. In kleinere studies waar iets ontstekingsremmend blijkt te werken, is de incidentie van gezondheidsuitkomsten te laag om te weten of het ontstekingsremmende effect een gezondheidsvoordeel oplevert. Wanneer je zoveel mensen hebt, wanneer er duizenden in het onderzoek zitten, kun je zien of het moduleren en verminderen van ontstekingen werkelijk het effect heeft gehad waar je om geeft, namelijk voorkomen dat mensen ziek worden en doodgaan.
Er wordt veel gesproken over het ontstekingsproces dat HIV veroorzaakt. En ik dacht daaraan toen ik de Pipeline las. Ik vroeg me af of iemand ooit heeft gedacht aan een lage dosis naltrexon voor ontstekingen. Het is iets dat wordt voorgeschreven off-label. Het wordt niet gedekt door de verzekering in de Verenigde Staten, omdat je het via een bereidingsapotheek moet krijgen. En ik weet dat het wordt voorgeschreven aan mensen die myalgische encefalomyelitis (ME) hebben, wat een ontstekingselement heeft in die ziekte. En ik vroeg me af wat jouw gedachten zijn. Heeft u gehoord of iemand kijkt naar naltrexon in lage dosis als iets tegen ontstekingen bij HIV?
RJ: Er zijn op dit moment geen proeven. Het is iets dat op en af het radarscherm is geweest. Het werd voor het eerst voorgesteld door een arts in New York, Dr. Bihari, in het midden van de jaren ’90, op basis van een aantal ogenschijnlijk gunstige effecten bij het op peil houden van het CD4-getal, in het tijdperk van de pre-combinatie antiretrovirale therapie.
Er zijn sindsdien een paar studies geweest, maar er is een gebrek aan echte details over eventuele anti-inflammatoire effecten en enige suggestie van mogelijk behoud van CD4-telling een beetje beter, maar niet echt allemaal overtuigend. En op dit moment wordt er niet naar gekeken.
Ik denk dat het ook is onderzocht voor de goedgekeurde indicatie, waar ik helemaal geen expert in ben, die mogelijk wordt gebruikt voor opioïde- of alcoholverslaving.
TW: We hebben in ons gesprek een aantal onderwerpen verweven die tijdens de Internationale AIDS Conferentie zijn behandeld. Maar ik ben gewoon nieuwsgierig, ter afsluiting, wat waren enkele van uw indrukken? En wat waren de belangrijkste ontwikkelingen van AIDS 2020?
RJ: Terugkerend naar waar we bijna begonnen, was misschien wel het grootste nieuws over de langwerkende cabotegravir-injecteerbare, maar niet in de behandelingssfeer; in de pre-exposure profylaxe-sfeer. Er was een studie, genaamd HPTN 083, waarin werd gekeken naar langwerkende cabotegravir, die niet maandelijks, maar elke acht weken wordt toegediend, voor HIV-preventie, waaruit bleek dat het zelfs superieur was aan de momenteel goedgekeurde Truvada PrEP. Het verminderde het aantal HIV-infecties met ongeveer 66% in vergelijking met Truvada. Er waren 13 infecties, geloof ik, in de cabotegravir-arm, versus 39 in de Truvada-arm.
Het betekent niet dat het beter is, noodzakelijkerwijs, dan Truvada voor iemand die nog steeds in staat is om dagelijks Truvada-pillen in te nemen en het prima doet met het als PrEP. Maar het is een optie voor mensen die iets willen dat minder frequent is. Het lijkt erop dat het belangrijk zou kunnen zijn.
Maar het zal nodig zijn om te wachten op de resultaten van een aparte studie genaamd HPTN 084, waar het wordt bekeken bij vrouwen. En er waren enkele infecties in de CAB LA arm die optraden terwijl mensen het medicijn gebruikten. Dus ze proberen uit te zoeken wat daar precies gebeurde, of het te wijten was aan resistentie of iets anders.
En er zijn implementatiekwesties die moeten worden aangepakt in termen van, logistiek gezien, is het een beetje ingewikkeld om de langwerkende cabotegravir te starten en te stoppen omdat het zo lang in het lichaam blijft. Maar het ziet er naar uit dat het een belangrijke nieuwe optie kan zijn voor pre-exposure profylaxe.
Ik denk dat het van cruciaal belang zal zijn om te kijken wat voor soort prijs zal worden voorgesteld. De onderzoeker, Rochelle Walensky, heeft erop gewezen dat generieke Truvada zeer binnenkort beschikbaar zal zijn. Dus het bedrijf dat cabotegravir maakt, ViiV Healthcare, zou het goedkoop moeten prijzen. Omdat het gaat concurreren met generieke Truvada. Ze moeten geen premie vragen, want dat gaat het moeilijk maken voor mensen om toegang te krijgen.
Ik denk dat het andere nieuws dat de moeite waard is om naar te kijken, de grote analyse is van het Veterans Administration Cohort, kijkend naar mensen met HIV die besmet raakten met COVID-19. En ze vonden geen significant verschil in uitkomsten op basis van HIV-status, wat een beetje geruststellend is. Er waren enkele verschillen in eerdere studies. En dit was de grootste studie tot nu toe.