Terri Wilder: Richard, nella sezione sulla terapia antiretrovirale del Pipeline Report, scrivi che l’anno scorso è stato un periodo di inattività per quanto riguarda la comparsa di nuovi antiretrovirali sul mercato, e che la notizia più significativa riguardante la revisione della FDA di nuovi ARV è stata in realtà un’approvazione che non è avvenuta. Lei si riferiva, naturalmente, alla richiesta di approvare la prima combinazione ARV iniettabile, ad azione prolungata, una volta al mese, che va sotto il nome commerciale di Cabenuva, composta dall’inibitore dell’integrasi cabotegravir e dall’NNRTI rilpivirina.
Può dirmi cosa è successo, e se avremo un iniettabile negli Stati Uniti nel prossimo futuro?
Richard Jefferys: Sa, la linea temporale è un po’ poco chiara. Non c’è niente di sbagliato nei dati sui farmaci. La FDA apparentemente ha avuto qualche preoccupazione circa il processo di scalabilità della produzione, perché l’azienda sta cercando di scalare, ovviamente, per quando potranno commercializzare il farmaco. E c’era una sorta di problema tecnico, che è in fase di risoluzione, e nessuno ha fatto alcuna previsione su quando l’approvazione potrebbe avvenire. Ma sembra improbabile che ci vorrà molto tempo, soprattutto perché l’approvazione è stata data in Canada. Quindi non penso che sia un problema insormontabile; è solo una sorta di cosa tecnica da fare con la produzione che deve essere risolta in modo che la FDA sia a suo agio nel dare la sua approvazione.
TW: Pensi che il fatto che siamo nel mezzo della pandemia di COVID-19 potrebbe avere un impatto su qualsiasi tipo di sviluppo del farmaco?
RJ: Penso che ci sia un sacco di modi. Una questione è che potrebbe contribuire a quel particolare rallentamento e che ci potrebbe essere bisogno di ispezioni FDA di produzione, che sono state ritardate per Cabenuva. Ma in termini di sviluppo di farmaci più ampi, penso che i fattori principali siano stati gli studi clinici in corso; e questo ha coinvolto soprattutto gli studi clinici che sono stati messi in attesa, e la FDA ha emesso alcune linee guida sulla gestione della raccolta dei dati, e così via. Quindi non penso che sia – si spera, non sarà devastante per molte ricerche; sarà solo una pausa con alcuni follow-up che avverranno virtualmente, dove possibile, e così via.
L’altra questione è, penso, anche, forse alcune persone sono state strappate dal loro lavoro di sviluppo del farmaco HIV per lavorare su COVID per il momento. E così ci possono essere alcuni problemi di personale, in particolare nell’industria, dove le persone stanno cambiando ruolo, almeno temporaneamente. Ma sarei fiducioso che, a seconda di come vanno le cose in generale con la pandemia di COVID, questo non sarà un grande fattore quest’anno. Ma dovremo tenere d’occhio le cose e vedere.
TW: Nel documento, lei scrive anche di islatravir sia come trattamento per l’HIV, sia come potenziale per la PrEP. Puoi parlare un po’ di questo farmaco? Spiegare cos’è, come potrebbe essere usato sia per il trattamento che per la PrEP?
RJ: Certo. Si inserisce in una più ampia gamma di farmaci anti-HIV. Ciò che sembra essere un po’ speciale, e che lo rende una nuova classe di farmaci, è il modo in cui colpisce una parte del virus che molti altri farmaci prendono di mira, l’enzima della trascrittasi inversa. L’AZT, il primo inibitore della trascrittasi inversa, il primo farmaco contro l’HIV; e ora abbiamo molti altri inibitori della trascrittasi inversa, ma l’islatravir lo fa in un modo leggermente diverso. E io non sono abbastanza intelligente per capire tutta la biologia e la scienza che è coinvolta. Ma in qualche modo inibisce la trascrittasi inversa in diversi modi. E questo sembra essere il motivo per cui è molto potente. E quando si dice potente, si intende che inibisce la replicazione dell’HIV in modo molto forte, anche a basse dosi.
Così, nelle prove di trattamento, stanno usando una dose giornaliera di .75 mg, che è bassa; e ha a che fare con la potenza che il farmaco ha nel trattamento dell’HIV. E significa anche che possono potenzialmente dare dosi più elevate, meno frequentemente. Così, in un trial che sta per iniziare sulla profilassi pre-esposizione per le persone HIV-negative, potrebbero somministrarlo in una dose mensile.
Hanno anche valutato se sia possibile somministrarlo tramite un impianto sottocutaneo, che potrebbe durare fino a un anno, che sarebbe ovviamente un approccio molto diverso e potenzialmente utile se potesse essere fatto in modo sicuro. Ma questo è in una fase iniziale di sviluppo. Penso che la speranza principale sia che sia qualcosa che inibisca l’HIV molto fortemente in dosi basse e senza grandi effetti collaterali dannosi.
TW: L’altro farmaco di cui volevo chiederle potrebbe essere utile per le persone che hanno molta esperienza di trattamento, persone con HIV che hanno il virus resistente ai farmaci. Mi sto chiedendo se può parlare di questo farmaco di cui ha scritto, fostemsavir, e cosa potrebbe potenzialmente fare questo farmaco per le persone che hanno un virus resistente a più farmaci.
RJ: Certo. Questi sono individui che spesso sono stati in trattamento dai primi anni ’90, o a volte anche prima, che hanno sviluppato il virus ha sviluppato resistenza a tutti i tipi di farmaci approvati per l’HIV. E può essere una popolazione per la quale ci sono pochissime opzioni. Quindi è bello avere qualcosa di nuovo in arrivo che sembra avere un ragionevole grado di attività. È un esempio di come il TAG Pipeline Report può essere superato quasi istantaneamente. Il giorno in cui abbiamo pubblicato il Pipeline Report, c’era un comunicato stampa che annunciava che il fostemsavir è stato approvato dalla FDA. Quindi sarà effettivamente disponibile per la prescrizione alle persone che hanno bisogno di una nuova opzione, il che è una buona notizia.
Funziona un po’ diversamente dalla maggior parte dei farmaci approvati. La maggior parte dei farmaci approvati blocca le fasi del ciclo di vita dell’HIV mentre è all’interno di una cellula. E questo farmaco blocca l’attaccamento alla cellula quando il virus cerca di incollarsi alla cellula per iniziare il processo di infezione; è qui che avviene l’azione di questo particolare farmaco. Sembra che dal 50% al 60% delle persone che lo ricevono abbiano avuto un aumento della conta delle cellule T CD4 e una buona soppressione a lungo termine della carica virale. C’è stato uno studio fino a 96 settimane. Gli effetti collaterali sembrano relativamente poco frequenti; forse una persona su cinque ha un evento avverso. Ma negli studi, solo il 7% ha dovuto interrompere per affrontarli, il che non è così male. I problemi principali sono stati nausea, diarrea e mal di testa.
Così penso che, poiché tendono ad esserci poche opzioni in questa situazione, è bene avere qualcosa di nuovo là fuori.
TW: Hai questi grafici davvero belli che hanno molti altri potenziali farmaci in arrivo. E mi sto chiedendo se ce ne sono altri che lei trova particolarmente eccitanti o interessanti di cui parlare in questo momento.
RJ: C’è stato un altro nuovo farmaco a lunga durata d’azione che potrebbe essere utile, sia nella stessa popolazione con un sacco di resistenza, ma anche potrebbe funzionare per le persone che non sono state ancora in trattamento. Si chiama inibitore del capside. Il capside dell’HIV è questo involucro all’interno del virus che contiene il materiale genetico del virus. E ha un ruolo in più fasi dell’infezione da HIV. E questo è il primo farmaco che inibisce il capside dal fare ciò che fa.
Si chiama lenacapavir. Ci sono un paio di studi in corso, uno per persone con resistenza e uno per persone senza. Il dosaggio è circa una volta ogni sei mesi, quindi è un intervallo di dosaggio molto lungo. Sarà interessante vedere come funziona questo farmaco.
L’altra novità in termini di ciò che sta accadendo con la ricerca antiretrovirale è il primo studio che combina il farmaco antiretrovirale a lunga durata d’azione cabotegravir, un inibitore dell’integrasi, con quello che viene chiamato un anticorpo ampiamente neutralizzante. Quindi questo è in realtà un anticorpo generato dal sistema immunitario, che può essere isolato e prodotto come potenziale terapeutico. E c’è un particolare anticorpo ampiamente neutralizzante chiamato VRC07 che è stato combinato con cabotegravir in uno studio. Sta combinando un intervento immunomediato con un farmaco. E sono entrambi ad azione prolungata. Quindi, questa potrebbe essere l’onda del futuro, forse combinando questi approcci.
Un’altra cosa buona delle terapie basate sugli anticorpi è che tendono ad essere sicure perché sono derivate dalle cellule B di qualcuno; sono state fatte dal sistema immunitario umano, in origine. Quindi è qualcosa che potremmo iniziare a vedere di più.
TW: Passiamo alla sezione che hai scritto sui vaccini contro l’HIV, l’immunizzazione passiva e il trasferimento genico degli anticorpi. Quali sono alcune delle aree chiave di interesse qui?
RJ: Ci sono due grandi prove di efficacia del vaccino che verificano se un particolare candidato vaccino HIV funziona. Uno è in diversi – credo cinque diversi paesi africani che coinvolgono donne che sono ad alto rischio di infezione da HIV. Si tratta di un vaccino sviluppato da Johnson & Johnson. La sperimentazione si chiama Imbokodo; ed è stato annunciato ad AIDS 2020 che questa sperimentazione è ora completamente iscritta e hanno somministrato tutte le dosi di vaccino. Quindi è ora in follow-up per vedere se il vaccino ha avuto qualche effetto in termini di protezione contro l’HIV. Potremmo ottenere risultati prima della fine dell’anno o all’inizio del prossimo.
Questo sarebbe importante, perché questo è davvero il candidato principale del vaccino in questo momento. Si basa su una piattaforma di vettore virale, che trasporta frammenti di HIV nel corpo per generare una risposta immunitaria.
C’è un altro studio che esamina lo stesso vaccino, più o meno lo stesso regime vaccinale, negli uomini gay e negli individui transgender. Lo studio si chiama Mosaico, ma è appena iniziato. Questo sarà il prossimo grande risultato del vaccino contro l’HIV da tenere d’occhio.
E le altre grandi prove di efficacia da cui la gente sta aspettando i risultati sono chiamate studi di prevenzione mediata da anticorpi, o studi AMP. Questo rientra nella categoria dell’immunizzazione passiva. Ed è incentrato sull’anticorpo ampiamente neutralizzante VRC01, per vedere se ha qualche effetto nel prevenire l’infezione. Questo potrebbe essere un punto di riferimento importante, perché è la prima volta che i ricercatori hanno testato se un anticorpo ampiamente neutralizzante può prevenire l’infezione. Questo potrebbe non essere il miglior anticorpo ampiamente neutralizzante, perché è uno dei primi che è stato scoperto. Ma se funziona, allora questo sarebbe un forte impulso a sviluppare altri e migliori anticorpi ad ampia neutralizzazione. E c’è una serie di anticorpi neutralizzanti più potenti e ad azione più lunga che sono in sviluppo.
E c’è un lavoro di collaborazione in corso. Alcuni di essi sono stati annunciati durante la conferenza AIDS 2020, dove i National Institutes of Health, IAVI e Scripps stanno collaborando per cercare di mettere insieme tutte le loro risorse per fare questa ricerca. E IAVI sta anche collaborando con il Serum Institute of India, perché gli anticorpi ampiamente neutralizzanti possono essere costosi da produrre – sono proteine che devono essere coltivate in questi grandi bioreattori. E così questa partnership sta lavorando su come è possibile produrre questi anticorpi in modo efficiente ed economico in modo che, se sono efficaci, potrebbero essere qualcosa a cui la gente potrebbe accedere a livello globale.
TW: Voglio anche parlare della cura e delle terapie basate sul sistema immunitario. In particolare, alla Conferenza Internazionale sull’AIDS, sono state presentate informazioni sul paziente brasiliano che potrebbe essere curato. Così, ora abbiamo Timothy Brown, il paziente di Londra, il paziente tedesco e, si spera, il paziente del Brasile. E spero di intervistare il Dr. Diaz sul caso del Brasile. Ma sono curioso di sapere cosa ne pensi.
RJ: Ogni volta che abbiamo un caso in cui qualcuno sembra controllare o contenere il virus dal rimbalzo senza trattamento in corso, è davvero una notizia incoraggiante.
Ma poiché si tratta di un piccolo numero e sono molto individuali, è molto difficile essere sicuri di quali siano le implicazioni per la maggioranza delle persone che vivono con l’HIV. E così, in questo caso in particolare, l’individuo aveva ricevuto alcuni trattamenti aggiuntivi aggiunti a un regime di trattamento antiretrovirale standard durante una sperimentazione e poi, molto tempo dopo, circa due anni e mezzo dopo, era stato sottoposto a quella che chiamiamo interruzione analitica del trattamento per vedere se la carica virale rimbalzava. E non hanno rilevato un rimbalzo. L’individuo è stato fuori dai trattamenti per l’HIV per oltre un anno senza un rimbalzo virale rilevabile. Quindi questa è una buona notizia.
Ma non è sicuro se – sembra che questa fosse una persona che è stata trattata relativamente presto dopo essere diventata positiva all’HIV. Potrebbe essere stato entro sei mesi. E poi sono rimasti in terapia antiretrovirale per molto tempo.
E ci sono stati altri casi come questo, dove le persone diventano ciò che noi chiamiamo controllori post-trattamento quando interrompono il trattamento; quindi non è chiaro se sarebbe potuto accadere anche se la persona non avesse partecipato a questo particolare studio. E la sperimentazione ha coinvolto dando loro tre interventi aggiuntivi: un inibitore dell’integrasi, dolutegravir; maraviroc, che blocca l’HIV dall’interazione con il recettore CCR5 sulle cellule T; e nicotinamide, che è una forma di vitamina B3, che può avere qualche attività nel risvegliare il virus dormiente che persiste nel corpo quando le persone sono in trattamento.
Ma siccome c’erano 30 persone nel trial che stavano ricevendo varie combinazioni di questi interventi, e solo questa persona non si è ripresa, non vogliamo davvero ingannare le persone nel pensare che questi interventi possano essere curativi, perché le prove non sono davvero lì. Questo è qualcosa che deve essere ulteriormente investigato. Credo che il ricercatore, Ricardo Diaz, stia per ottenere un finanziamento per fare un grande studio, che aiuterà a far luce sul fatto che questo individuo potrebbe essere stato solo in grado di controllare naturalmente, o se era qualcosa a che fare con gli interventi nel processo.
E inoltre, c’è una piccola differenza con le persone che hai citato che hanno ricevuto trapianti di cellule staminali. Gli scienziati hanno un’idea abbastanza buona di quello che succede in quei casi, o almeno delle prove su quello che succede in termini di quando qualcuno riceve un trapianto di cellule staminali: C’è un sacco di quello che si chiama condizionamento, perché stai ricevendo un nuovo sistema immunitario da un donatore. Quindi il tuo sistema immunitario deve essere messo fuori uso prima di ricevere le cellule donate. Poiché le cellule del sistema immunitario contengono l’HIV, il processo impoverisce il numero di cellule infette da HIV nel corpo in modo molto drastico, e questo è noto da molti studi su persone che ricevono solo trapianti di cellule staminali.
E poi in ogni caso, il donatore di queste cellule staminali aveva una mutazione genetica che blocca CCR5 e rende le cellule immunitarie resistenti all’HIV. Questo sembra essere una parte di come la cura è stata ottenuta in Timothy Brown e, si spera, in questi altri due casi a Londra e in Germania. E così, c’è una certa quantità di chiarezza su ciò che è successo. Ma non abbiamo ancora quella chiarezza riguardo a questo caso in Brasile.
È possibile che ci sia stato effettivamente un breve rimbalzo della carica virale che è stato mancato, perché il tempo tra quando hanno interrotto la terapia antiretrovirale e la prima misurazione della carica virale era di tre settimane. E uno dei grafici dei dati mostrati suggerisce che la conta dei CD4 è diminuita un po’ dopo l’interruzione del trattamento, il che forse suggerisce che c’è stata una certa attività dell’HIV.
E così questo individuo potrebbe risultare essere più un controllore post-trattamento, dove il virus viene contenuto dal sistema immunitario, piuttosto che necessariamente un caso di guarigione. E ci vorrà un po’ di tempo per capirlo.
Scusi, è stata una risposta molto lunga!
TW: Va bene. Voglio dire, in realtà hai tirato fuori due punti di cui volevo parlare. Nella Pipeline, hai menzionato che gli scienziati Jennifer Zerbato e Sharon Lewin hanno fornito alcuni commenti a qualcosa che è stato pubblicato su Lancet. Parla di qualcosa di cui penso che molti di noi parlino e pensino, in termini di come si definisce una cura? Quello che hanno dichiarato è che una cura per l’HIV potrebbe essere meglio definita come assenza di virus intatto, piuttosto che nessun virus rilevabile.
Cosa intendono con questo?
RJ: Quando vanno a cercare il virus nel corpo usando test per il materiale genetico dell’HIV – quindi, test per il DNA o l’RNA dell’HIV – possono raccogliere un sacco di frammenti di virus perché è piuttosto sciatto mentre si replica; è fatto solo di un piccolo pezzo di RNA. Non ha nessun tipo di meccanismo per assicurarsi che tutte le copie che fa, quando cerca di replicarsi, siano intatte. E così molte persone hanno una riserva di copie dell’HIV nel corpo che sono davvero frammentarie e non possono effettivamente generare un virus intatto e capace di replicarsi. E a volte questi test hanno rilevato frammenti di virus di basso livello in Timothy Brown e nel paziente di Londra.
Non significa che quelle persone non siano guarite. Significa solo che potrebbero esserci dei frammenti di virus ancora esistenti in alcune delle loro cellule. Quello che sembra essere importante è se c’è qualche virus intatto e capace di replicarsi.
C’è un test in sviluppo che sta iniziando ad essere usato ora, che cerca davvero di valutare se il virus che è stato raccolto è intatto e capace di riprodursi. E ci sono alcune prove che le persone che controllano naturalmente la carica virale senza trattamento, che noi chiamiamo controllori d’élite, sembra che abbiano molto meno HIV intatto misurabile nel loro corpo. È come se le loro risposte immunitarie sembrassero impoverire in modo preferenziale i virus funzionali e le cellule contenenti il virus dai loro corpi. E questo può contribuire alla loro capacità di controllare l’HIV. Potrebbe anche essere possibile che questo sia parte di ciò che è successo nel caso del Brasile – che ha avuto una risposta immunitaria particolarmente buona contro le cellule che contenevano il tipo più pericoloso di HIV intatto, e non solo la spazzatura, la sorta di vicolo cieco, i frammenti di virus.
TW: Ho già sentito parlare di controllori d’elite. Ma nella Pipeline, lei parla anche di quelli che vengono definiti controllori d’élite eccezionali. Sono curioso: qual è la differenza tra un controllore d’élite e un controllore d’élite eccezionale?
RJ: La scienza ama la sua terminologia. Spesso salta fuori una nuova terminologia per le cose, ma questa sembra essere una distinzione importante. I controllori d’élite sono persone che hanno acquisito l’HIV e hanno una risposta immunitaria molto forte che sopprime la carica virale a livelli non rilevabili, senza andare in terapia antiretrovirale – o almeno senza averne bisogno per un certo numero di anni. Ci sono alcuni geni di risposta immunitaria che sembrano essere predittivi di ciò che accade. Sembra essere più comune nelle donne che negli uomini.
Ma per la maggior parte di questi controllori d’élite, se si usano i test di ricerca che sono molto sensibili, troveranno il virus e forse la prova della replicazione del virus ancora in corso, ma ad un livello molto basso e controllato. E hanno fatto studi dettagliati e hanno scoperto che anche tra i controllori d’élite ci possono essere differenze. Perché si scopre che alcuni controllori d’élite in realtà non mostrano alcun virus intatto rilevabile da nessuno dei test che possono fare. Ed è così che hanno ottenuto la designazione di controllori d’élite eccezionali.
Un caso che è stato studiato in particolare dettaglio, che si è identificato pubblicamente, è Loreen Willenberg. Loreen ha partecipato a molti studi nel corso degli anni da quando le è stato diagnosticato l’HIV nei primi anni ’90. E sembra essere un caso di un eccezionale controllore d’élite, dove è possibile che il suo sistema immunitario, nel tempo, abbia esaurito tutte le cellule che contengono l’HIV intatto. Quindi è possibile che sia una sorta di cura naturale, risultante dalla risposta immunitaria contro l’HIV.
Un enorme obiettivo della ricerca ora è studiare individui come questo per capire se è possibile imparare come è successo e tradurlo in terapie per la maggioranza delle persone con HIV, che non sono naturalmente in grado di controllare il virus.
TW: È fantastico che lei sia stata così coinvolta per così tanto tempo, in termini di ricerca, il che mi fa pensare a qualcos’altro che è stato menzionato nella Pipeline, che le donne sono ancora sottorappresentate nella ricerca sulla cura dell’HIV e guardando ai problemi intorno a questo argomento, così come chi è un controllore d’élite, come sono un controllore d’élite. Perché pensa che le donne tendano a rimanere ancora così sottorappresentate nella ricerca e, in particolare, nella ricerca sulla cura dell’HIV?
RJ: Certo. Penso di non essere il miglior esperto in materia; dovrei iniziare a dirlo. Non è una cosa esclusiva della ricerca sulla cura. Ci sono anche analisi di studi sulle malattie cardiovascolari, per esempio, che hanno mostrato una sottorappresentazione delle donne. C’è un’analisi che è stata fatta dall’AIDS Clinical Trials Group che la ragione più comunemente citata era la mancanza di informazioni. I siti di studi clinici possono basarsi su coorti di persone con cui hanno familiarità per un lungo periodo, che nell’HIV tendono ad essere uomini bianchi gay. Sono stati identificati anche problemi legati al fatto che le donne hanno più priorità concorrenti. La cura dei bambini può essere un problema nei siti di ricerca; e la mancanza di incentivi per compensare i costi di partecipazione. Anche la sensazione che il reclutamento che viene fatto per la ricerca sia davvero mirato ad altre persone, e non sia davvero mirato alle donne. Ci possono essere alcune restrizioni che penso che le persone stiano cercando di affrontare quando ci sono preoccupazioni sulla potenziale tossicità per un feto in via di sviluppo, come requisiti onerosi sull’uso di due forme di contraccezione, per esempio.
E così penso che la maggior parte del lavoro che ha davvero esaminato questo in dettaglio ha citato la necessità di una più specifica sensibilizzazione ed educazione per rendere le persone consapevoli della ricerca che sta accadendo.
Ma è anche importante capire che le persone prendono decisioni razionali sul perché potrebbero non partecipare a uno studio. E molte delle ricerche sulle cure in questo momento sono in fase iniziale. Spesso comporta dei rischi senza offrire alcun beneficio diretto ai partecipanti. Quindi le persone possono prendere decisioni perfettamente razionali per aspettare un po’ e vedere come la ricerca progredisce, prima di partecipare a un trial.
Una delle pre-conferenze prima di AIDS 2020 si chiamava Pathways to a Cure. E c’è stata un’eccellente presentazione di Eileen Scully su questo tema. Eileen Scully ha condotto molte ricerche in quest’area, incluso uno studio dell’AIDS Clinical Trial Group che era solo per donne. Si trattava di studiare gli effetti del tamoxifene sul serbatoio dell’HIV. E si è iscritto molto rapidamente, quindi si può fare.
Inoltre, l’ultima cosa, i luoghi dove la ricerca sulla cura sta avvenendo ora sono ancora principalmente negli Stati Uniti, Europa occidentale, Australia. I paesi in cui le donne costituiscono una percentuale molto maggiore della popolazione sieropositiva, come il Sudafrica, non sono stati ben rappresentati. Ma questo sta cominciando a cambiare. C’è una coorte di donne con nuova diagnosi di HIV in Sudafrica chiamata coorte FRESH. E ci sono prove pianificate lì di interventi che potrebbero auspicabilmente portare al controllo post-trattamento.
TW: Volevo chiedere circa lo sviluppo della terapia basata sul sistema immunitario come aggiunta alla ART. Sembra che ci sia stata relativamente poca attività in questo campo. Perché?
RJ: Penso che la più grande sfida sia dimostrare che una terapia aggiuntiva funziona. Perché, per la maggior parte delle persone, la soppressione della carica virale dell’HIV con la terapia antiretrovirale ha un effetto davvero benefico. Riduce molto il rischio di progressione della malattia o di eventi clinici. Ma c’è una popolazione che non sperimenta una buona ricostituzione immunitaria nonostante la soppressione della carica virale. Tende ad essere circa il 5%-10% delle persone, ed è un rischio maggiore per le persone che iniziano la terapia antiretrovirale tardi, molto tempo dopo la diagnosi. Ci sono prove che sono ad un rischio leggermente maggiore per le comorbidità e forse per la mortalità. Ma dimostrare che una terapia può ridurre quel rischio è davvero impegnativo. Dovresti fare un trial molto grande che coinvolga migliaia di persone, perché l’incidenza dei cattivi risultati è fortunatamente piuttosto bassa, anche nelle persone che non ottengono una grande ricostituzione immunitaria.
E così, dimostrare che una terapia è efficace nel prevenire questi risultati è molto difficile.
TW: Quindi, parliamo dello studio REPRIEVE che aveva arruolato 7.557 partecipanti per valutare se il calcio pitavastatina può ridurre l’incidenza delle malattie cardiache nelle persone con HIV, con morbilità e mortalità complessive incluse come endpoint secondario.
Nel Pipeline Report, lei ha detto che i risultati sono ancora in sospeso. Mi sto solo chiedendo se puoi parlare di questo e di quello che speriamo accada con questo.
RJ: Certo. È completamente iscritto, e quindi genererà una risposta, dovremo aspettare e vedere qual è. La cosa principale che sta cercando è se un farmaco statina-pitavastatina calcio-possa ridurre la malattia di cuore in persone con HIV. Il meccanismo principale è pensato per essere diminuendo il colesterolo cattivo e trigliceridi, mentre aumentando il colesterolo buono.
Ma è noto che questi farmaci possono anche diminuire l’infiammazione, e alti livelli di infiammazione sono associati a un maggiore rischio di comorbidità in persone in terapia antiretrovirale. E così la prova dovrebbe aiutare a mostrare se un farmaco che riduce l’infiammazione in realtà anche benefici per la salute riducendo l’incidenza di comorbidità. Negli studi più piccoli in cui qualcosa mostra qualche capacità di ridurre l’infiammazione, l’incidenza dei risultati di salute è troppo bassa per sapere se l’effetto anti-infiammatorio ha avuto un beneficio per la salute. Quando hai così tante persone, quando ci sono migliaia di persone nello studio, sarai in grado di vedere se modulare e ridurre l’infiammazione ha effettivamente avuto l’effetto che ti interessa – impedire alle persone di ammalarsi e morire.
TW: Ci sono molte conversazioni intorno al processo infiammatorio che l’HIV crea. E ci stavo pensando mentre leggevo la Pipeline. Mi sto chiedendo se qualcuno ha mai pensato di esaminare il naltrexone a basso dosaggio per l’infiammazione. È qualcosa che viene prescritto off-label. Non sarebbe coperto dall’assicurazione negli Stati Uniti, perché deve essere – devi ottenerlo attraverso una farmacia che lo compone.
E so che è prescritto per le persone che hanno l’encefalomielite mialgica (ME), che ha un elemento infiammatorio in quella malattia. E mi stavo chiedendo quali sono i vostri pensieri. Ha sentito se qualcuno sta esaminando il naltrexone a basso dosaggio come qualcosa per l’infiammazione dell’HIV?
RJ: Non ci sono prove al momento. È qualcosa che è stato dentro e fuori lo schermo del radar. È stato proposto per la prima volta da un medico di New York, il dottor Bihari, a metà degli anni ’90, sulla base di alcuni effetti apparentemente benefici nel mantenere la conta dei CD4, nell’era della terapia antiretrovirale pre-combinazione.
Ci sono stati alcuni studi da allora, ma c’è una mancanza di dettagli reali su qualsiasi effetto anti-infiammatorio e qualche suggerimento di mantenere la conta dei CD4 un po’ meglio, ma non è davvero così convincente. E al momento, non è stato esaminato.
Penso che sia stato studiato anche per la sua indicazione approvata, sulla quale non sono affatto esperto, che è potenzialmente usato per la dipendenza da oppioidi o alcol.
TW: Abbiamo intrecciato nella nostra conversazione alcuni argomenti trattati durante la Conferenza internazionale sull’AIDS. Ma sono solo curioso, in chiusura, quali sono state alcune delle tue impressioni? E quali sono stati gli sviluppi più importanti dell’AIDS 2020?
RJ: Tornando quasi al punto di partenza, forse la più grande novità è stata il cabotegravir iniettabile a lunga durata d’azione, ma non nell’ambito del trattamento; nell’ambito della profilassi pre-esposizione. C’è stato uno studio chiamato HPTN 083, che ha esaminato il cabotegravir a lunga durata d’azione, dato non mensilmente, ma ogni otto settimane, per la prevenzione dell’HIV, che ha scoperto che era effettivamente superiore al Truvada PrEP attualmente approvato. Ha ridotto il tasso di infezione da HIV di circa il 66% rispetto al Truvada. Ci sono state 13 infezioni, credo, nel braccio cabotegravir, contro 39 nel braccio Truvada.
Non significa che sia meglio, necessariamente, del Truvada per qualcuno che è ancora in grado di prendere pillole Truvada quotidianamente e sta bene con esso come PrEP. Ma è un’opzione per le persone che possono desiderare qualcosa di meno frequente. Sembra che potrebbe essere importante.
Ma sarà necessario attendere i risultati di uno studio separato chiamato HPTN 084, dove è stato esaminato nelle donne. E ci sono state alcune infezioni nel braccio CAB LA che si sono verificate mentre le persone erano sul farmaco. Quindi stanno cercando di capire esattamente cosa è successo lì, se era dovuto alla resistenza al farmaco o qualcos’altro.
E ci sono problemi di implementazione da affrontare in termini di, logisticamente, è un po’ complicato iniziare e fermare il cabotegravir a lunga durata d’azione perché persiste nel corpo così a lungo. Ma sembra che potrebbe essere una nuova opzione importante per la profilassi pre-esposizione.
Penso che sarà fondamentale cercare che tipo di prezzo verrà proposto. Il ricercatore, Rochelle Walensky, ha sottolineato che il Truvada generico sarà disponibile molto presto. Quindi l’azienda che produce il cabotegravir, ViiV Healthcare, dovrebbe fissarne il prezzo in modo economico. Perché sarà in concorrenza con il Truvada generico. Non dovrebbero far pagare un sovrapprezzo, perché questo renderebbe problematico l’accesso alla gente.
Penso che l’altra notizia che vale la pena guardare è la grande analisi della coorte dei veterani dell’amministrazione, guardando le persone con HIV che si sono infettate con COVID-19. E non hanno trovato alcuna differenza significativa negli esiti in base allo stato di HIV, che è un po’ rassicurante. C’erano state alcune differenze negli studi precedenti. E questo è stato il più grande studio fino ad oggi.