Terri Wilder: Richard, kirjoitat Pipeline Report -raportin antiretroviraalista hoitoa käsittelevässä osiossa siitä, että viime vuosi oli uusien antiretroviraalisten lääkkeiden markkinoille tulon osalta hiljaista aikaa ja että merkittävin uutinen uusien antiretroviraalisten lääkevalmisteiden FDA:n arvioinnin osalta oli itse asiassa hyväksyntä, jota ei tapahtunut. Viittasitte tietenkin hakemukseen, joka koski ensimmäisen kerran kuukaudessa annettavan, pitkävaikutteisen injektoitavan ARV-yhdistelmän hyväksyntää, joka kulkee kauppanimellä Cabenuva ja koostuu integraasin estäjästä kabotegraviirista ja NNRTI:stä rilpiviriinistä.
Kertoisitteko, mitä tapahtui ja saammeko injektoitavan yhdistelmän markkinoille Yhdysvaltoihin lähitulevaisuudessa?
Richard Jefferys: Jefferys: Tiedättekö, aikataulu on hieman epäselvä. Lääkkeitä koskevissa tiedoissa ei ole mitään vikaa. FDA:lla oli ilmeisesti joitakin huolenaiheita valmistuksen skaalautumisprosessista, koska yhtiö yrittää ilmeisesti skaalautua sitä varten, että se voi markkinoida lääkettä. Lisäksi oli jonkinlainen tekninen ongelma, jota ollaan parhaillaan ratkaisemassa, eikä kukaan ole oikeastaan tehnyt mitään ennusteita siitä, milloin hyväksyntä saattaisi tapahtua. Vaikuttaa kuitenkin epätodennäköiseltä, että siihen menisi kauan aikaa, varsinkin kun hyväksyntä annettiin Kanadassa. En siis usko, että kyse on ylitsepääsemättömästä ongelmasta; kyse on vain jonkinlaisesta valmistukseen liittyvästä teknisestä asiasta, joka on selvitettävä, jotta FDA voi antaa hyväksyntänsä.
TW: Luuletko, että se, että olemme keskellä COVID-19-pandemiaa, voisi vaikuttaa lääkekehitykseen?
RJ: Luulen, että siihen on monia tapoja. Yksi asia on se, että se saattaa vaikuttaa tuohon tiettyyn hidastumiseen ja että saatetaan tarvita FDA:n valmistustarkastuksia, jotka ovat viivästyneet Cabenuvan osalta.
Mutta mitä tulee laajempaan lääkekehitykseen, luulen, että tärkeimmät tekijät ovat liittyneet meneillään oleviin kliinisiin tutkimuksiin, ja siihen on useimmiten liittynyt kliinisten tutkimusten lykkääminen, ja FDA on antanut joitakin ohjeita tiedonkeruun hoitamisesta ja niin edelleen. En siis usko, että se on – toivottavasti se ei ole tuhoisaa monelle tutkimukselle; se on vain taukoa, ja joitakin jatkotoimia toteutetaan virtuaalisesti, jos mahdollista, ja niin edelleen.
Toinen asia on mielestäni myös se, että ehkä jotkut ihmiset joutuvat toistaiseksi luopumaan HIV-lääkkeiden kehittämistyöstä ja työskentelemään COVIDin parissa. Näin ollen saattaa olla jonkinlaisia henkilöstöongelmia, erityisesti teollisuudessa, jossa ihmiset vaihtavat rooleja ainakin väliaikaisesti. Toivon kuitenkin, että riippuen siitä, miten COVID-pandemia laajemmin etenee, tämä ei ole suuri tekijä tänä vuonna. Mutta meidän on seurattava asioita ja katsottava.
TW: Kirjoitat asiakirjassa myös islatraviirista sekä HIV:n hoitona että mahdollisena PrEP:nä. Voitko puhua hieman tuosta lääkkeestä? Selitä, mikä se on ja miten sitä voitaisiin käyttää sekä hoidossa että PrEP:ssä?
RJ: Toki. Se sopii laajempaan HIV-lääkkeiden joukkoon. Se, mikä siinä näyttää olevan hieman erikoista ja mikä tekee siitä uuden lääkeryhmän, on tapa, jolla se vaikuttaa viruksen osaan, johon monet muut lääkkeet kohdistuvat, käänteistranskriptaasientsyymiin. AZT oli ensimmäinen käänteistranskriptaasin estäjä, ensimmäinen HIV-lääke, ja nyt meillä on monia muita käänteistranskriptaasin estäjiä, mutta islatraviiri toimii hieman eri tavalla. Enkä ole tarpeeksi fiksu ymmärtääkseni kaikkea biologiaa ja siihen liittyvää tiedettä. Mutta jotenkin se estää käänteistranskriptaasia useilla eri tavoilla. Ja siksi se näyttää olevan hyvin voimakas. Ja kun he sanovat voimakas, he tarkoittavat, että se estää HIV:n replikaatiota hyvin voimakkaasti, jopa pienillä annoksilla.
Hoitokokeissa käytetään siis 0,75 mg:n vuorokausiannosta, mikä on pieni; ja se liittyy lääkkeen tehoon HIV:n hoidossa. Ja se tarkoittaa myös sitä, että he voivat mahdollisesti antaa suurempia annoksia harvemmin. Näin ollen HIV-negatiivisten ihmisten altistumista edeltävää ennaltaehkäisyä koskevassa tutkimuksessa, joka on juuri käynnistymässä, sitä voitaisiin antaa kuukausittaisena annoksena.
He ovat myös tutkineet, olisiko mahdollista antaa sitä ihonalaisena implanttina, joka voisi kestää jopa vuoden, mikä olisi tietenkin hyvin erilainen ja mahdollisesti hyödyllinen lähestymistapa, jos se voitaisiin tehdä turvallisesti. Mutta se on vasta varhaisemmassa kehitysvaiheessa. Luulen, että suurin toive on, että se olisi jotain, joka vain estää HIV:tä hyvin voimakkaasti pieninä annoksina ilman merkittäviä haitallisia sivuvaikutuksia.
TW: Toinen lääke, josta halusin kysyä sinulta, voisi olla hyödyllinen ihmisille, joilla on paljon hoitokokemusta, eli hiv-tartunnan saaneille ihmisille, joilla on moniresistentti virus. Mietin, voisitko puhua tästä lääkkeestä, josta kirjoitit, fostemsaviirista, ja siitä, mitä sillä lääkkeellä voitaisiin mahdollisesti tehdä ihmisille, joilla on moniresistentti virus.
RJ: Toki. Nämä ovat henkilöitä, jotka ovat usein olleet hoidossa ehkä 90-luvun alusta lähtien tai joskus jopa aikaisemmin, ja joille on kehittynyt – virus on kehittänyt resistenssin kaikentyyppisille hyväksytyille HIV-lääkkeille. Kyseessä voi olla väestö, jolle on hyvin vähän vaihtoehtoja. On siis hyvä, että saadaan jotain uutta lääkettä, joka näyttää olevan kohtuullisen aktiivinen. Tämä on esimerkki siitä, miten TAG Pipeline Report voi olla vanhentunut lähes välittömästi. Päivänä, jona julkaisimme Pipeline Reportin, julkaistiin lehdistötiedote, jossa kerrottiin, että FDA on hyväksynyt fostemsaviirin. Se on siis todellakin tulossa reseptilääkkeeksi ihmisille, jotka tarvitsevat uuden vaihtoehdon, mikä on hyvä uutinen.
Se toimii hieman eri tavalla kuin useimmat hyväksytyt lääkkeet. Useimmat hyväksytyt lääkkeet estävät HIV:n elinkaaren vaiheita sen ollessa solun sisällä. Ja tämä lääke estää kiinnittymisen soluun, kun virus yrittää tarttua soluun aloittaakseen infektioprosessin; tässä kohtaa tämän nimenomaisen lääkkeen vaikutus tapahtuu. Näyttää siltä, että ehkä 50-60 prosentilla lääkettä saaneista ihmisistä CD4-T-solujen määrä on noussut ja viruskuormitus on pitkällä aikavälillä pysynyt hyvin alhaalla. Tutkimus on kestänyt 96 viikkoa. Sivuvaikutukset vaikuttavat suhteellisen harvinaisilta; ehkä noin yksi viidestä saa haittavaikutuksia. Tutkimuksissa kuitenkin vain 7 prosenttia joutui keskeyttämään tutkimuksen niiden vuoksi, mikä ei ole niin huono asia. Suurimmat ongelmat ovat olleet pahoinvointi, ripuli ja päänsärky.
Joten uskon, että koska vaihtoehtoja on yleensä hyvin vähän tässä tilanteessa, on hyvä, että on jotain uutta.
TW: Sinulla on nämä todella hienot kaaviot, joissa on paljon muita potentiaalisia lääkkeitä tulossa. Ja mietin, onko muita, jotka ovat mielestäsi erityisen jännittäviä tai kiinnostavia, joista voisi puhua juuri nyt.
RJ: On ollut toinenkin uusi pitkävaikutteinen lääke, joka saattaa olla hyödyllinen, sekä samassa populaatiossa, jossa on paljon resistenssiä, mutta saattaa myös toimia ihmisille, jotka eivät ole vielä saaneet hoitoa. Sitä kutsutaan kapsidin estäjäksi. HIV-kapsidi on viruksen sisällä oleva kotelo, joka sisältää viruksen geneettisen materiaalin. Sillä on merkitystä useissa HIV-infektion vaiheissa. Tämä on ensimmäinen lääke, joka estää kapsidia tekemästä sitä, mitä se tekee.
Sen nimi on lenakapaviiri. Nyt aloitetaan pari tutkimusta; yksi ihmisille, joilla on resistenssi ja yksi ihmisille, joilla ei ole resistenssiä. Annostelu on noin kerran kuudessa kuukaudessa, joten se on todella pitkä annosteluväli. On mielenkiintoista nähdä, miten tämä lääke toimii.
Toinen uusi asia antiretrovirustutkimuksen kannalta on ensimmäinen tutkimus, jossa yhdistetään pitkävaikutteinen antiretroviruslääke kabotegraviiri, integraasin estäjä, ja niin sanottu laajasti neutraloiva vasta-aine. Kyseessä on siis itse asiassa immuunijärjestelmän tuottama vasta-aine, joka voidaan eristää ja tuottaa mahdollisena terapeuttisena aineena. Eräässä tutkimuksessa cabotegraviirin kanssa yhdistetään tietty laajasti neutraloiva vasta-aine nimeltä VRC07. Siinä yhdistetään immuunivälitteinen interventio lääkkeeseen. Molemmat ovat pitkävaikutteisia. Tämä voisi siis olla mahdollisesti tulevaisuuden aalto, kun näitä lähestymistapoja yhdistetään.
Toinen hyvä puoli vasta-ainepohjaisissa terapioissa on se, että ne ovat yleensä turvallisia, koska ne ovat peräisin ihmisen omista B-soluista; ihmisen immuunijärjestelmä on alun perin tuottanut ne. Tämä on siis jotakin, mitä alamme ehkä nähdä enemmän.
TW: Siirrytäänpä siihen osioon, jonka kirjoitit HIV-rokotteista, passiivisesta immunisaatiosta ja vasta-ainegeenien siirrosta. Mitkä ovat keskeisiä kiinnostuksen kohteita?
RJ: On kaksi suurta rokotteiden tehokkuustutkimusta, joissa testataan, toimiiko tietty HIV-rokotekandidaatti. Toinen on useissa – muistaakseni viidessä eri Afrikan maassa, ja siihen osallistuu naisia, joilla on suuri riski saada HIV-tartunta. Kyseessä on Johnson & Johnsonin kehittämä rokote. Tutkimuksen nimi on Imbokodo, ja AIDS 2020 -tapahtumassa ilmoitettiin, että tähän tutkimukseen on nyt ilmoittautunut kaikki osallistujat ja kaikki rokoteannokset on annettu. Nyt siis seurataan, onko rokotteella ollut vaikutuksia HIV:ltä suojaamiseen. Saatamme saada tuloksia ennen vuoden loppua tai ensi vuoden alkua.
Se olisi tärkeää, koska se on tällä hetkellä johtava rokotekandidaatti. Se perustuu virusvektorialustaan, joka kuljettaa HIV:n fragmentteja elimistöön immuunivasteen aikaansaamiseksi.
Tässä toisessa tutkimuksessa tutkitaan samaa rokotetta, jokseenkin samaa rokotusohjelmaa, homomiehillä ja transsukupuolisilla henkilöillä. Tutkimus on nimeltään Mosaico, mutta se on vasta alkamassa. Siitä tulee seuraava merkittävä HIV-rokotteen tulos, jota on syytä odottaa.
Ja muita suuria tehokkuustutkimuksia, joiden tuloksia odotetaan, kutsutaan vasta-ainevälitteisiksi ehkäisytutkimuksiksi eli AMP-tutkimuksiksi. Tämä kuuluu passiivisen immunisoinnin kategoriaan. Niissä keskitytään laajalti neutralisoivaan vasta-aineeseen VRC01, jotta nähdään, onko sillä mitään vaikutusta infektion ehkäisyssä. Tämä voi olla tärkeä vertailukohta, koska tutkijat ovat ensimmäistä kertaa testanneet, voiko laajalti neutraloiva vasta-aine ehkäistä infektioita. Tämä ei ehkä ole paras laajalti neutraloiva vasta-aine, koska se on yksi varhaisimmista löydetyistä. Mutta jos se toimii, se antaisi vahvan sysäyksen kehittää lisää ja parempia laajasti neutraloivia vasta-aineita. Kehitteillä onkin joukko tehokkaampia ja pidempivaikutteisempia laajalti neutraloivia vasta-aineita.
Ja yhteistyötä tehdään parhaillaan. Osa siitä julkistettiin AIDS 2020 -konferenssissa, jossa National Institutes of Health, IAVI ja Scripps tekevät yhteistyötä yrittäessään koota yhteen kaikki resurssinsa tämän tutkimuksen tekemistä varten. IAVI tekee yhteistyötä myös Intian seerumi-instituutin kanssa, koska laajasti neutraloivien vasta-aineiden tuottaminen voi olla kallista – ne ovat proteiineja, joita on kasvatettava suurissa bioreaktoreissa. Tässä kumppanuudessa selvitetään, miten niitä voidaan valmistaa tehokkaasti ja halvalla, jotta jos ne ovat tehokkaita, ne voisivat olla ihmisten saatavilla maailmanlaajuisesti.
TW: Haluan puhua myös parantamisesta ja immuunipohjaisista hoidoista. Erityisesti kansainvälisessä AIDS-konferenssissa esiteltiin tietoa brasilialaisesta potilaasta, joka saattaa parantua. Meillä on nyt siis Timothy Brown, lontoolaispotilas, saksalaispotilas ja toivottavasti myös brasilialainen potilas. Ja toivon voivani haastatella tohtori Diazia Brasilian tapauksesta. Mutta olen utelias kuulemaan ajatuksiasi siitä.
RJ: Aina kun meillä on tapaus, jossa joku näyttää hallitsevan tai estävän viruksen uusiutumisen ilman jatkuvaa hoitoa, se on todella rohkaiseva uutinen.
Mutta koska kyse on pienestä määrästä ja koska ne ovat hyvin yksilöllisiä tapauksia, on vaikea olla varma siitä, mitä seurauksia sillä on hiv-positiivisten ihmisten enemmistölle. Erityisesti tässä tapauksessa henkilö oli saanut joitakin lisähoitoja, jotka oli lisätty tavanomaiseen antiretroviraaliseen hoito-ohjelmaan tutkimuksen aikana, ja sitten, melko pitkän ajan kuluttua, noin kaksi ja puoli vuotta myöhemmin, hänelle oli tehty niin sanottu analyyttinen hoidon keskeytys, jolla pyrittiin selvittämään, nousisiko viruskuorma uudelleen. He eivät havainneet nousua. Kyseinen henkilö on nyt ollut poissa HIV-hoidoista yli vuoden ajan ilman havaittavaa viruksen uusiutumista. Se on siis hyvä uutinen.
Mutta on epävarmaa, onko… Vaikuttaa siltä, että tämä oli henkilö, jota hoidettiin suhteellisen varhain sen jälkeen, kun hänestä tuli HIV-positiivinen. Se saattoi tapahtua puolen vuoden sisällä. Ja sitten hän pysyi antiretroviraalisessa hoidossa pitkään.
Ja on ollut muitakin tällaisia tapauksia, joissa ihmisistä on tullut niin sanottuja hoidon jälkeisiä kontrolloijia, kun he keskeyttävät hoidon; joten on hieman epäselvää, olisiko näin voinut tapahtua, vaikka henkilö ei olisi osallistunut tähän nimenomaiseen tutkimukseen. Tutkimuksessa heille annettiin kolme ylimääräistä toimenpidettä: integraasin estäjää, dolutegraviiria, maravirocia, joka estää HIV:tä toimimasta vuorovaikutuksessa T-solujen CCR5-reseptorin kanssa, ja nikotiiniamidia, joka on eräs B3-vitamiinin muoto, jolla saattaa olla jonkin verran vaikutusta elimistössä piilevän viruksen herättämisessä, joka säilyy elimistössä, kun ihmiset ovat hoidossa.
Mutta koska tutkimuksessa oli 30 ihmistä, jotka saivat näiden interventioiden erilaisia yhdistelmiä, ja vain tämä yksi ihminen ei ole toipunut, emme todellakaan halua johtaa ihmisiä harhaan luulemaan, että nämä interventiot voivat olla parantavia, koska näyttöä ei todellakaan ole. Tämä on asia, jota on tutkittava tarkemmin. Uskon, että tutkija, Ricardo Diaz, on saamassa rahoitusta suuren kokeen tekemiseen, mikä auttaa valaisemaan sitä, oliko tämä yksilö ehkä vain pystynyt hallitsemaan luonnollisesti, vai oliko sillä jotain tekemistä kokeen interventioiden kanssa.
Ja on myös pieni ero mainitsemiinne ihmisiin, jotka saivat kantasolusiirtoja. Tutkijoilla on melko hyvä käsitys siitä, mitä näissä tapauksissa tapahtuu, tai ainakin näyttöä siitä, mitä tapahtuu, kun joku saa kantasolusiirron: Siihen liittyy paljon niin sanottua ehdollistamista, koska ihminen saa uuden immuunijärjestelmän luovuttajalta. Oma immuunijärjestelmä on siis ensin tyrmättävä, ennen kuin saa luovutetut solut. Koska immuunijärjestelmän solut sisältävät HIV:tä, prosessi vähentää HIV-tartunnan saaneiden solujen määrää elimistössä hyvin jyrkästi, ja tämä tiedetään monista tutkimuksista, jotka on tehty ihmisillä, jotka saavat vain kantasolusiirtoja.
Ja sitten jokaisessa tapauksessa näiden kantasolujen luovuttajalla oli geneettinen mutaatio, joka estää CCR5:n toiminnan ja tekee immuunisoluista vastustuskykyisiä HIV:tä vastaan. Tämä näyttää olevan osa sitä, miten parannus saavutettiin Timothy Brownin tapauksessa ja toivottavasti myös näissä kahdessa muussa tapauksessa Lontoossa ja Saksassa. Tapahtumista on siis jonkin verran selvyyttä. Mutta meillä ei ole vielä vastaavaa selvyyttä tämän Brasilian tapauksen osalta.
On mahdollista, että viruskuorman lyhytaikainen nousu jäi huomaamatta, koska antiretroviraalisen hoidon lopettamisen ja ensimmäisen viruskuorman mittauksen välinen aika oli kolme viikkoa. Ja eräässä näytetyistä kuvaajista kävi ilmi, että CD4-arvo laski jonkin verran hoidon keskeyttämisen jälkeen, mikä ehkä viittaa siihen, että HIV:n aktiivisuutta oli jonkin verran.
Ja näin ollen tämä yksilö saattaa osoittautua pikemminkin hoidon jälkeiseksi kontrolloijaksi, jolloin immuunijärjestelmä pitää viruksen kurissa, eikä välttämättä parannustapaukseksi. Ja sen selvittäminen vie aikaa.
Sori, se oli todella pitkä vastaus!
TW: Ei se mitään. Tarkoitan, että itse asiassa otit esille kaksi asiaa, joista halusin puhua. Putkessa mainitsit, että tutkijat Jennifer Zerbato ja Sharon Lewin antoivat kommentteja johonkin Lancetissa julkaistuun artikkeliin. Siinä puhutaan asiasta, josta monet meistä puhuvat ja jota pohtivat, siitä, miten parannuskeino määritellään. He totesivat, että HIV:n parannuskeino saattaisi olla parempi määritellä siten, että ei ole ehjää virusta eikä havaittavaa virusta.
Mitä he tarkoittavat tällä?
RJ: Kun virusta etsitään elimistöstä HIV:n geneettisen materiaalin testeillä – siis HIV:n DNA:n tai HIV:n RNA:n testeillä – voidaan löytää paljon viruksen fragmentteja, koska virus on melko huolimaton replikoituessaan; se muodostuu vain pienestä määrästä RNA:ta. Sillä ei ole minkäänlaista mekanismia varmistaa, että kaikki kopiot, joita se tekee yrittäessään replikoitua, ovat ehjiä. Niinpä monilla ihmisillä on elimistössään HIV-kopioita, jotka ovat todella hajanaisia eivätkä pysty tuottamaan ehjää virusta, joka kykenisi replikoitumaan. Ja joskus näissä testeissä on havaittu vähäisiä viruksen fragmentteja Timothy Brownissa ja lontoolaispotilaassa.
Se ei tarkoita, etteivätkö nämä ihmiset olisi parantuneet. Se tarkoittaa vain sitä, että joissakin heidän soluissaan saattaa olla vielä viruksen fragmentteja. Tärkeää näyttäisi olevan se, onko virus ehjä ja pystyykö se lisääntymään.
Kehitteillä on testi, jota aletaan nyt käyttää ja jolla todella yritetään arvioida, onko poimittu virus ehjä ja pystyykö se lisääntymään. Ja on olemassa todisteita siitä, että ihmisillä, jotka luonnollisesti hallitsevat viruskuorman ilman hoitoa, joita kutsumme eliittikontrolloijiksi; näyttää siltä, että heidän elimistössään on paljon vähemmän mitattavissa olevaa ehjää HIV:tä. Heidän immuunivasteensa näyttää ensisijaisesti poistavan elimistöstä toimivia viruksia ja virusta sisältäviä soluja. Tämä saattaa osaltaan vaikuttaa heidän kykyynsä hallita HIV:tä. Saattaa jopa olla mahdollista, että Brasilian tapauksessa tapahtui osittain näin – että hänen immuunivasteensa oli erityisen hyvä soluja vastaan, jotka sisälsivät vaarallisinta ehjää HIV:tä, eikä vain roskavirusta, eräänlaisia umpikujia, viruksen fragmentteja.
TW: Olen kuullut eliittikontrolloijista ennenkin. Mutta putkistossa puhutte myös siitä, mitä kutsutaan poikkeuksellisiksi eliittiohjaajiksi. Olen utelias: Mitä eroa on eliittiohjaajalla ja poikkeuksellisella eliittiohjaajalla?
RJ: Tiede rakastaa terminologiaansa. Uusia termejä pulpahtaa usein esiin asioille, mutta tämä näyttää olevan tärkeä ero. Eliittikontrollerit ovat ihmisiä, jotka ovat saaneet HIV:n ja joilla on erittäin vahva immuunivaste, joka tukahduttaa viruskuorman havaitsemattomalle tasolle ilman, että he joutuvat käyttämään antiretroviraalista hoitoa – tai ainakaan heidän ei tarvitse käyttää sitä useisiin vuosiin. On olemassa tiettyjä immuunivasteen geenejä, jotka näyttävät ennustavan, että näin tapahtuu. Se näyttää olevan yleisempää naisilla kuin miehillä.
Mutta suurimmalla osalla näistä eliittikontrolloijista, jos käytetään tutkimustestejä, jotka ovat hyvin herkkiä, niissä löydetään virus ja ehkä todisteita viruksen replikaatiosta, joka on edelleen käynnissä, mutta hyvin alhaisella, hallitulla tasolla. Ja he ovat tehneet yksityiskohtaisia tutkimuksia ja todenneet, että jopa eliittikontrollereiden keskuudessa voi olla eroja. On nimittäin käynyt ilmi, että joillakin eliittiohjaajilla ei todellakaan ole havaittavissa ehjää virusta millään testeillä, joita he voivat tehdä. Ja näin he ovat saaneet nimityksen poikkeukselliset eliittiohjaajat.
Eräs tapaus, jota on tutkittu erityisen yksityiskohtaisesti ja joka on julkisesti tunnistanut itsensä, on Loreen Willenberg. Loreen on osallistunut vuosien varrella moniin tutkimuksiin sen jälkeen, kun hänellä diagnosoitiin HIV 90-luvun alussa. Ja hän näyttää olevan tapaus poikkeuksellisesta eliitin kontrolloijasta, jossa on mahdollista, että hänen immuunijärjestelmänsä on ajan mittaan tyhjentänyt kaikki ehjiä HIV:tä sisältävät solut. On siis mahdollista, että kyseessä on eräänlainen luonnollinen parannuskeino, joka johtuu immuunivasteesta HIV:tä vastaan.
Tutkimuksen suurena tavoitteena on nyt tutkia tällaisia yksilöitä, jotta voitaisiin selvittää, voisiko oppia, miten se tapahtui, ja soveltaa sitä hoitomuotoihin, joita voidaan käyttää suurimmalle osalle HIV:tä sairastavista ihmisistä, jotka eivät luonnostaan pysty hallitsemaan virusta.
TW: On hienoa, että hän on ollut niin pitkään mukana tutkimuksessa, mikä saa minut tavallaan ajattelemaan jotakin muuta, joka mainittiin putkistossa, sitä, että naiset ovat edelleen aliedustettuina HIV:n parantamistutkimuksessa ja tarkastelemalla aiheeseen liittyviä kysymyksiä sekä sitä, kuka on eliittihallitsija ja miten hän on eliittihallitsija. Miksi naiset ovat mielestänne edelleen niin aliedustettuina tutkimuksessa ja erityisesti HIV:n parantamistutkimuksessa?
RJ: Toki. Luulen, etten ehkä ole paras asiantuntija tässä asiassa; minun pitäisi aloittaa sanomalla se. Se ei ole ainutlaatuinen asia parannuskeinotutkimuksessa. Myös esimerkiksi sydän- ja verisuonitautitutkimuksista on tehty analyysejä, joissa on havaittu naisten aliedustusta. AIDS Clinical Trials Groupin tekemän analyysin mukaan yleisimmin mainittu syy oli tiedon puute. Kliiniset tutkimuslaitokset saattavat luottaa sellaisten ihmisten kohortteihin, jotka ne tuntevat pitkältä ajalta, ja HIV:n osalta nämä kohortit ovat yleensä olleet valkoihoisia homomiehiä. On myös havaittu ongelmia, jotka liittyvät siihen, että naisilla on enemmän kilpailevia prioriteetteja. Lastenhoito voi olla ongelma tutkimuspaikoissa, ja osallistumiskustannuksia korvaavien kannustimien puute. Tuntuu myös siltä, että tutkimusta varten tehty rekrytointi on suunnattu muille ihmisille, eikä sitä ole suunnattu naisille. Voi olla joitakin rajoituksia, joihin ihmiset yrittävät mielestäni puuttua silloin, kun on huolta mahdollisesta myrkyllisyydestä kehittyvälle sikiölle, kuten esimerkiksi raskaat vaatimukset, jotka koskevat kahden ehkäisymuodon käyttöä.
Ja uskonkin, että useimmissa tätä todella yksityiskohtaisesti tarkastelleissa tutkimuksissa on todettu, että tarvitaan tarkempaa tiedotusta ja valistusta, jotta ihmiset olisivat tietoisia meneillään olevasta tutkimuksesta.
Mutta on myös tärkeää ymmärtää, että ihmiset tekevät rationaalisia päätöksiä siitä, miksi he eivät ehkä osallistu tutkimukseen. Ja monet parannuskeinotutkimukset ovat tällä hetkellä hyvin alkuvaiheessa. Siihen liittyy usein riskejä tarjoamatta mitään suoraa hyötyä osallistujille. Ihmiset saattavat siis tehdä täysin rationaalisia päätöksiä odottaa hieman ja katsoa, miten tutkimus etenee, ennen kuin he osallistuvat tutkimukseen.
Yksi AIDS 2020 -strategiaa edeltäneistä konferensseista oli nimeltään Pathways to a Cure. Siellä Eileen Scully piti erinomaisen esitelmän tästä aiheesta. Eileen Scully on tehnyt paljon tutkimusta tällä alalla, mukaan lukien AIDS Clinical Trial Groupin tutkimus, joka oli tarkoitettu vain naisille. Siinä tutkittiin tamoksifeenin vaikutuksia HIV-varastoon. Ja siihen ilmoittauduttiin hyvin nopeasti, joten se voidaan tehdä.
Viimeisenä asiana vielä se, että paikat, joissa parannuskeinotutkimusta tehdään tällä hetkellä, ovat edelleen pääasiassa Yhdysvalloissa, Länsi-Euroopassa ja Australiassa. Maat, joissa naiset muodostavat paljon suuremman osan HIV-positiivisesta väestöstä, kuten Etelä-Afrikka, eivät ole olleet hyvin edustettuina. Tämä on kuitenkin alkanut muuttua. Etelä-Afrikassa on hiljattain diagnosoitu hiv-tartunnan saaneiden naisten kohortti, FRESH-kohortti. Siellä on suunnitteilla kokeita interventioista, jotka toivottavasti johtavat hoidon jälkeiseen kontrolliin.
TW: Halusin kysyä immuunipohjaisen hoidon kehittämisestä ART:n lisänä. Näyttää siltä, että tällä alalla on ollut suhteellisen vähän toimintaa. Miksi?
RJ: Mielestäni suurin haaste on todistaa, että liitännäishoito toimii. Koska useimmille ihmisille HIV-viruskuorman vähentämisellä antiretroviraalisella hoidolla on todella hyödyllinen vaikutus. Se vähentää taudin etenemisen tai kliinisten tapahtumien riskiä hyvin paljon. On kuitenkin väestöryhmiä, joiden immuunijärjestelmän palautuminen ei onnistu hyvin, vaikka viruskuormitus on suppressoitu. Se on yleensä noin 5-10 prosenttia ihmisistä, ja riski on suurempi niillä, jotka aloittavat antiretroviraalisen hoidon myöhään, kauan diagnoosin jälkeen. On näyttöä siitä, että heillä on hieman suurempi riski sairastua liitännäissairauksiin ja ehkä myös kuolleisuuteen. On kuitenkin todella haastavaa todistaa, että hoito voi vähentää tätä riskiä. Pitäisi tehdä hyvin suuri tutkimus, johon osallistuisi tuhansia ihmisiä, koska huonojen lopputulosten esiintyvyys on onneksi melko vähäistä, jopa ihmisillä, joiden immuunirekonstituutio ei ole hyvä.
Ja siksi on hyvin vaikeaa todistaa, että terapia on tehokas ehkäisemään näitä lopputuloksia.
TW: Puhutaanpa siis REPRIEVE-tutkimuksesta, johon oli otettu 7557 osallistujaa arvioimaan, voiko pitavastatiinikalsium vähentää sydänsairauksien esiintyvyyttä hiv-tartunnan saaneilla henkilöillä, ja jossa kokonaissairastavuus ja -kuolleisuus otettiin mukaan toissijaiseksi päätetapahtumaksi.
Putkilinjaraportissa sanoit, että tulokset ovat vielä kesken. Mietin vain, voisitko tavallaan puhua tästä ja siitä, mitä toivomme tämän suhteen tapahtuvan.
RJ: Toki. Tutkimukseen on ilmoittauduttu kokonaan, joten se tuottaa vastauksen, meidän on odotettava ja katsottava, mikä se on. Tärkein asia, jota siinä tutkitaan, on se, voiko statiinilääke -itavastatiinikalsium – vähentää sydänsairauksia hiv-positiivisilla ihmisillä. Tärkeimmän mekanismin ajatellaan olevan huonon kolesterolin ja triglyseridien vähentäminen ja samalla hyvän kolesterolin lisääminen.
Mutta tiedetään, että nämä lääkkeet voivat myös vähentää tulehdusta, ja korkeat tulehdusarvot liittyvät suurempaan liitännäissairauksien riskiin antiretroviraalista hoitoa saavilla ihmisillä. Tutkimuksen pitäisi siis auttaa osoittamaan, onko tulehdusta vähentävästä lääkkeestä todella myös hyötyä terveydelle vähentämällä liitännäissairauksien esiintyvyyttä. Pienemmissä tutkimuksissa, joissa jokin lääke vaikuttaa vähentävän tulehdusta, terveysvaikutusten esiintyvyys on liian pieni, jotta voitaisiin tietää, onko tulehdusta vähentävästä vaikutuksesta ollut hyötyä terveydelle. Kun tutkimukseen osallistuu tuhansia ihmisiä, voidaan nähdä, onko tulehduksen moduloinnilla ja vähentämisellä todella ollut se vaikutus, josta ollaan kiinnostuneita – ihmisten sairastumisen ja kuoleman estäminen.
TW: HIV:n aiheuttaman tulehdusprosessin ympärillä käydään paljon keskusteluja. Ja ajattelin sitä lukiessani Pipelinea. Mietin, onko kukaan koskaan ajatellut tarkastella matala-annoksisen naltreksonin käyttöä tulehduksen hoidossa. Se on jotain, jota määrätään off-label. Se ei kuuluisi vakuutuksen piiriin Yhdysvalloissa, koska se on hankittava apteekista.
Ja tiedän, että sitä määrätään ihmisille, joilla on myalginen enkefalomyeliitti (ME), johon liittyy tulehduksellinen elementti. Ja mietin vain, mitä mieltä olette. Oletko kuullut, onko kukaan tutkinut matala-annoksisen naltreksonin käyttöä HIV:n tulehduslääkkeenä?
RJ: Tällä hetkellä ei ole tutkimuksia. Se on jotain, joka on ollut tutkanäytöllä ja pois tutkanäytöltä. Sitä ehdotti ensimmäisen kerran – ainakin muistikuvani on, että sitä ehdotti ensimmäisen kerran newyorkilainen lääkäri, tohtori Bihari, 90-luvun puolivälissä perustuen joihinkin ilmeisesti hyödyllisiin vaikutuksiin CD4-määrän ylläpitämisessä yhdistelmäantiretroviraalista hoitoa edeltävällä aikakaudella.
Sittemmin on tehty muutamia tutkimuksia, mutta niistä puuttuu todellisia yksityiskohtia mahdollisista tulehdusta ehkäisevistä vaikutuksista ja joitakin viitteitä siitä, että CD4-arvoa voitaisiin mahdollisesti ylläpitää hieman paremmin, mutta ne eivät ole kovinkaan vakuuttavia. Ja tällä hetkellä sitä ei tutkita.
Luulen, että sitä on tutkittu myös sen hyväksytyn käyttöaiheen osalta, jonka asiantuntija en ole lainkaan, eli sitä on mahdollisesti käytetty opioidi- tai alkoholiriippuvuuden hoitoon.
TW: Olemme tavallaan liittäneet keskusteluumme aiheita, joita käsiteltiin kansainvälisessä AIDS-konferenssissa. Mutta olen vain utelias, lopuksi, mitkä olivat vaikutelmasi? Ja mitkä olivat AIDS 2020 -konferenssin tärkeimmät saavutukset?
RJ: Palatakseni melkein siihen, mistä aloitimme, ehkä suurin uutinen koski pitkävaikutteista kabotegraviiri-injektiota, mutta ei hoidon, vaan altistumista edeltävän ennaltaehkäisyn alalla. HPTN 083 -nimisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin pitkävaikutteista kabotegraviiria, jota ei anneta kuukausittain vaan kahdeksan viikon välein HIV:n ennaltaehkäisyyn, todettiin, että se oli itse asiassa parempi kuin tällä hetkellä hyväksytty Truvada PrEP. Se vähensi HIV-tartuntojen määrää noin 66 prosenttia Truvadaan verrattuna. Kabotegraviirihaarassa tartuntoja oli muistaakseni 13, kun taas Truvada-haarassa niitä oli 39.
Ei se tarkoita, että se olisi välttämättä parempi kuin Truvada sellaiselle henkilölle, joka pystyy edelleen ottamaan päivittäin Truvada-pillereitä ja pärjää sillä hyvin PrEP:nä. Mutta se on vaihtoehto ihmisille, jotka saattavat haluta jotain harvemmin otettavaa. Se näyttää siltä, että se voisi olla tärkeä.
Mutta on odotettava tuloksia erillisestä tutkimuksesta nimeltä HPTN 084, jossa sitä tutkitaan naisilla. Ja CAB LA -haarassa oli joitakin infektioita, joita esiintyi lääkkeen käytön aikana. Joten he yrittävät selvittää tarkalleen, mitä siellä tapahtui, johtuiko se lääkeresistenssistä vai jostain muusta.
Ja on ratkaistava myös täytäntöönpanokysymyksiä, jotka liittyvät logistiikkaan: pitkävaikutteisen kabotegraviirin aloittaminen ja lopettaminen on hieman monimutkaista, koska se säilyy elimistössä niin pitkään. Mutta näyttää siltä, että se voisi olla tärkeä uusi vaihtoehto altistumista edeltävään profylaksiaan.
Mielestäni on ratkaisevaa tarkastella, millaista hinnoittelua ehdotetaan. Tutkija Rochelle Walensky on huomauttanut, että geneerinen Truvada tulee saataville hyvin pian. Kabotegraviiria valmistavan yrityksen, ViiV Healthcaren, pitäisi siis hinnoitella se edullisesti. Koska se tulee kilpailemaan geneerisen Truvadan kanssa. Sen ei pitäisi periä lisämaksua, koska se tekisi sen saatavuuden ongelmalliseksi.
Luulen, että toinen uutinen, jota kannattaa tarkastella, on Veteraanihallinnon kohortin suuri analyysi, jossa tarkastellaan hiv-tartunnan saaneita henkilöitä, jotka saivat COVID-19-tartunnan. Ja he eivät löytäneet mitään merkittävää eroa lopputuloksissa HIV-statuksen perusteella, mikä on hieman rauhoittavaa. Aiemmissa tutkimuksissa oli ollut joitakin eroja. Ja tämä oli tähän mennessä suurin tutkimus.