Sacagawea war eine Dolmetscherin und Führerin für die Expedition von Meriwether Lewis und William Clark, die vom Mississippi nach Westen zur Pazifikküste führte. Obwohl es in den Tagebüchern der Expeditionsmitglieder zahlreiche Schreibweisen gibt, wird allgemein angenommen, dass Sacagawea ein Name der Hidatsa ist (Sacaga bedeutet „Vogel“ und wea „Frau“). In diesem Fall beginnt die dritte Silbe mit einem harten g, da es in der Hidatsa-Sprache kein weiches g gibt. Viele Schoschonen-Indianer behaupten jedoch, dass es sich um einen Schoschonen-Namen handelt, der „Bootswerfer“ bedeutet, und buchstabieren und sprechen ihn „Sacajawea“ aus.
Sacagawea wurde um 1788 im heutigen Bundesstaat Idaho geboren. Als sie etwa 12 Jahre alt war, wurde Sacagawea von einem feindlichen Stamm, den Hidatsa, gefangen genommen und von ihrem Volk der Lemhi Shoshone zu den Hidatsa-Dörfern in der Nähe des heutigen Bismarck, North Dakota, gebracht. Nach ihrer Gefangennahme beanspruchte der französisch-kanadische Händler Toussaint Charbonneau, der unter den Hidatsa lebte, Sacagawea als eine seiner Ehefrauen.
Im Jahr 1803 wurde die Größe der Vereinigten Staaten durch den Kauf des westlichen Territoriums von Louisiana durch Präsident Thomas Jefferson fast verdoppelt. Mit dem Erwerb von so viel Land war es notwendig, die tatsächlichen Grenzen des Landes festzulegen. Jefferson beauftragte den aus Virginia stammenden Meriwether Lewis mit der Erkundung des Landes. Lewis suchte den Grenzgänger William Clark auf und gemeinsam fuhren sie mit etwa 40 Männern in drei Booten den Missouri River hinauf. Während der Wintermonate beschlossen Lewis und Clark, ihr Lager, Fort Mandan, in der Nähe der Hidatsa-Mandan-Dörfer zu errichten, wo Charbonneau und Sacagawea lebten.
Charbonneau schlug Lewis und Clark vor, ihn als Führer und Dolmetscher anzuheuern. Charbonneau kannte die Hidatsa und die unter den Flussstämmen verbreiteten Zeichensprachen. Außerdem würde seine Heirat mit der Schoschonen Sacagawea auf ihrer Reise nach Westen von Nutzen sein, wo sie wahrscheinlich auf die Schoschonen treffen und mit ihnen Handel treiben würden. Lewis und Clark heuerten Charbonneau als Mitglied ihrer Expedition, des Corps of Discovery, an, während Sacagawea ihr erstes Kind erwartete. Die Amerikaner blieben den Winter 1804/05 über in ihrem relativ sicheren und warmen Lager und warteten bis zum Frühjahr, damit Sacagawea sie nach Westen begleiten konnte. Am 11. Februar 1805 brachte Sacagawea einen Sohn zur Welt, Jean-Baptiste Charbonneau, dem Clark später den Spitznamen „Pomp“ gab, was in der Sprache der Schoschonen „Erstgeborener“ bedeutet. Mit ihrem Baby auf dem Rücken und ihrem Mann an ihrer Seite verließen Sacagawea und die Männer Fort Mandan am 7. April 1805.
Mit ihren 17 Jahren war sie die einzige Frau unter 31 älteren Männern auf diesem Teil der Expedition. Jedes Mitglied des Entdeckungskorps wurde für eine spezielle Fähigkeit angeworben, wie zum Beispiel Jagen, Holzbearbeitung, Schmieden und Segeln. Obwohl Sacagaweas Rolle als Reiseführerin auf die Region Idaho/Montana beschränkt war, in der sie aufgewachsen war (und nicht auf die gesamte Expedition), erwies sie sich dennoch als entscheidend für das Korps. Ihre Kenntnisse der Schoschonen- und Hidatsa-Sprachen waren während der Reise eine große Hilfe. Sie verständigte sich mit anderen Stämmen und dolmetschte für Lewis und Clark. Sie war auch in der Lage, essbare Pflanzen zu finden, was sich als entscheidend für die Ergänzung ihrer Rationen auf der Reise erwies. Außerdem war Sacagawea für die Expedition wertvoll, weil ihre Anwesenheit Frieden und Vertrauenswürdigkeit signalisierte. Eine Gruppe von Männern, die mit einer Frau und ihrem Baby reiste, wirkte weniger bedrohlich als eine reine Männergruppe, die für eine Kriegstruppe gehalten werden konnte. Sacagawea und ihr Baby halfen den Menschen, die ihnen begegneten, das Gefühl zu haben, dass es sicher war, sich mit den Neuankömmlingen anzufreunden. Trotz all ihrer Beiträge erhielt jedoch nur Sacagaweas Ehemann jemals eine Bezahlung für seine Arbeit auf der Expedition.
Sacagawea war den gleichen Gefahren und Schwierigkeiten ausgesetzt wie die übrigen Expeditionsmitglieder und musste sich zusätzlich um ihren kleinen Sohn kümmern. Während einer Krise am 14. Mai 1805 zeigte Sacagawea Tapferkeit und klares Denken, was ihr Lewis und Clarks Lob und Dankbarkeit einbrachte. Charbonneau steuerte ein Boot durch kabbelige Gewässer, als ein plötzlicher Windstoß das Boot zur Seite kippen und mit Wasser füllen ließ. Die wertvollen Vorräte der Expedition fielen ins Wasser und Charbonneau erfror. Sacagawea blieb ruhig und rettete Instrumente, Bücher, Schießpulver, Medikamente und Kleidung aus dem Wasser. Ohne diese Vorräte wäre die Expedition in ernste Schwierigkeiten geraten.
Im Juli 1805 reiste das Korps den Missouri flussaufwärts, als Sacagawea die drei Gabelungen des Missouri erkannte. Sie befanden sich in der Nähe eines Gebiets, in dem ihr Volk lagerte. Am 15. August 1805 traf die Expedition auf den Stamm der Schoschonen. Lewis und Clark arrangierten ein Treffen mit dem Häuptling Cameahwait, und Sacagawea fungierte als Übersetzerin. Als sie zu dolmetschen begann, erkannte sie, dass der Häuptling in Wirklichkeit ihr Bruder war. Sie rannte zu ihm, um ihn zu umarmen und weinte vor Freude. Obwohl sie zu Tränen gerührt war, nahm sie ihre Aufgabe als Dolmetscherin wieder auf. Sie überzeugte die Schoschonen, den Expeditionsmitgliedern zusätzliche Führer und Pferde zur Verfügung zu stellen.
Sacagawea setzte ihre Reise mit dem Entdeckungskorps fort und die Expedition erreichte am 15. November 1805 den Pazifischen Ozean. Bald darauf mussten sie festlegen, wo sie ihr Winterquartier aufschlagen würden. Aus Clarks Tagebuch geht hervor, dass Sacagawea an dieser Entscheidung mitwirkte, ein Zeichen für den Respekt, den die weißen, männlichen Besatzungsmitglieder vor ihren Kenntnissen des Landes hatten. Sie errichteten Fort Clatsop in der Nähe des Columbia River und blieben dort bis zum 23. März 1806.
Für die Rückreise teilte sich das Korps in zwei Gruppen auf, von denen die eine von Lewis und die andere von Clark geführt wurde. Sacagawea, die mit Clark reiste, führte seine Gruppe südlich des Yellowstone River und empfahl eine Route durch die Rocky Mountains (heute bekannt als Bozeman Pass). Clark schrieb am 13. Juli 1806 in sein Tagebuch:
„Die Indianerin … hat mir als Lotsin durch dieses Land große Dienste geleistet.“
Am 12. August 1806 trafen die beiden Gruppen wieder zusammen. Zwei Tage später erreichten sie die Hidatsa-Dörfer, wo sich Sacagawea und ihre Familie von der Expedition verabschiedeten. Lewis und Clark bereiteten sich auf ihre Rückreise nach St. Louis vor, doch bevor sie aufbrachen, bot Clark an, Sacagaweas Sohn Pomp mit nach St. Louis zu nehmen. Er würde dafür sorgen, dass Pomp eine gute Ausbildung erhielt und ihn wie seinen eigenen Sohn aufziehen. Sacagawea und Charbonneau hielten Pomp für zu jung (er war noch keine zwei Jahre alt), erklärten aber, sie würden ihn nach St. Louis bringen, wenn er älter sei.
Über Sacagaweas Leben nach der Expedition ist nur wenig bekannt. Als Pomp fünf Jahre alt war, brachten Sacagawea und Charbonneau ihn nach St. Louis und ließen ihn bei Clark, der sich um seine Erziehung kümmerte. Sacagawea und Charbonneau kehrten dann in das Gebiet am oberen Missouri River zurück und arbeiteten für Manuel Lisa, einen Händler der Missouri Fur Company.
Sacagawea brachte wahrscheinlich 1812 eine Tochter namens Lisette zur Welt. Der Tod von Sacagawea ist nicht eindeutig geklärt. Aufzeichnungen aus Fort Manuel (dem Handelsposten von Manuel Lisa) deuten darauf hin, dass sie im Dezember 1812 an Typhus starb. Einigen mündlich überlieferten Erzählungen der Ureinwohner zufolge lebte Sacagawea jedoch noch viele Jahre im Land der Schoschonen in Wyoming, bis zu ihrem Tod im Jahr 1884.