Terri Wilder : Richard, dans la section sur les traitements antirétroviraux du rapport sur les pipelines, vous écrivez que l’année dernière a été une période de jachère en ce qui concerne l’émergence de nouveaux antirétroviraux sur le marché, et que la nouvelle la plus importante concernant l’examen par la FDA de nouveaux ARV était en fait une approbation qui n’a pas eu lieu. Vous faisiez bien sûr référence à la demande d’approbation de la première combinaison d’ARV injectable à action prolongée en une fois par mois, qui porte le nom commercial de Cabenuva, composé de l’inhibiteur d’intégrase cabotegravir et du NNRTI rilpivirine.
Pouvez-vous me dire ce qui s’est passé, et si nous aurons un injectable aux États-Unis dans un avenir proche ?
Richard Jefferys : Vous savez, l’échéancier est un peu flou. Il n’y a rien de mal avec les données sur les médicaments. La FDA a apparemment eu quelques inquiétudes sur le processus de mise à l’échelle de la fabrication, parce que la société essaie de mettre à l’échelle, évidemment, pour le moment où ils peuvent commercialiser le médicament. Et il y avait une sorte de problème technique, qui est en train d’être résolu, et personne n’a vraiment fait de prédiction sur la date d’approbation. Mais il semble peu probable que cela prenne beaucoup de temps, d’autant plus que l’approbation a été donnée au Canada. Donc je ne pense pas que ce soit un problème insurmontable ; c’est juste une sorte de chose technique liée à la fabrication qui doit être réglée pour que la FDA soit à l’aise pour donner son approbation.
TW : Pensez-vous que le fait que nous soyons au milieu de la pandémie de COVID-19 pourrait avoir un impact sur tout type de développement de médicaments ?
RJ : Je pense qu’il y a plusieurs façons. Une question est que cela peut contribuer à ce ralentissement particulier et qu’il pourrait y avoir des inspections de la fabrication par la FDA, qui ont été retardées pour Cabenuva. Donc, cela pourrait se passer là.
Mais en termes de développement de médicaments plus large, je pense que les principaux facteurs ont été sur les essais cliniques en cours ; et cela a surtout impliqué des essais cliniques mis en attente, et la FDA a publié quelques conseils autour de la manipulation de la collecte de données, et ainsi de suite. Donc, je ne pense pas que ce soit – heureusement, cela ne va pas être dévastateur pour beaucoup de recherches ; ce sera juste une pause avec un certain suivi se déroulant virtuellement, lorsque c’est possible, et ainsi de suite.
L’autre question est, je pense, aussi, peut-être que certaines personnes sont arrachées à leur travail de développement de médicaments contre le VIH pour faire un travail sur COVID pour le moment. Il peut donc y avoir des problèmes de personnel, en particulier dans l’industrie, où les gens changent de rôle, au moins temporairement. Mais j’ai bon espoir, en fonction de l’évolution de la pandémie de COVID, que cela ne sera pas un facteur important cette année. Mais nous devrons garder un œil sur les choses et voir.
TW : Dans le document, vous écrivez également sur l’islatravir à la fois comme traitement du VIH, et comme potentiel pour la PrEP. Pouvez-vous nous parler un peu de ce médicament ? Expliquez-nous un peu ce qu’il est, comment il pourrait être utilisé à la fois pour le traitement et pour la PrEP ?
RJ : Bien sûr. Il s’inscrit dans une gamme plus large de médicaments anti-VIH. Ce qui semble être un peu spécial à son sujet, et ce qui en fait une nouvelle classe de médicaments, c’est la façon dont il frappe une partie du virus que beaucoup d’autres médicaments ciblent, l’enzyme transcriptase inverse. L’AZT, le premier inhibiteur de la transcriptase inverse, le premier médicament contre le VIH, et nous avons maintenant beaucoup d’autres inhibiteurs de la transcriptase inverse, mais l’islatravir agit d’une manière légèrement différente. Et je ne suis pas vraiment – je ne suis pas assez intelligent pour comprendre toute la biologie et la science qui sont impliquées. Mais d’une manière ou d’une autre, il inhibe la transcriptase inverse de plusieurs façons différentes. Et ça semble être la raison pour laquelle il est très puissant. Et quand ils disent puissant, ils veulent dire qu’il inhibe très fortement la réplication du VIH, même à faible dose.
Donc, dans les essais de traitement, ils utilisent une dose quotidienne de 0,75 mg, ce qui est faible ; et c’est lié à la puissance que le médicament a dans le traitement du VIH. Cela signifie également qu’ils peuvent potentiellement administrer des doses plus élevées, moins fréquemment. Ainsi, dans un essai qui va bientôt commencer sur la prophylaxie pré-exposition pour les personnes séronégatives, ils pourraient l’administrer en une dose mensuelle.
Ils ont également examiné s’il serait possible de l’administrer via un implant sous-cutané, qui pourrait durer jusqu’à un an, ce qui serait évidemment une approche très différente et potentiellement utile si cela pouvait être fait en toute sécurité. Mais cette approche en est encore à un stade précoce de développement. Je pense que le principal espoir est que ce sera quelque chose qui inhibe simplement le VIH très fortement à des doses qui sont faibles et sans effets secondaires préjudiciables majeurs.
TW : L’autre médicament sur lequel je voulais vous interroger pourrait être utile pour les personnes qui ont une forte expérience du traitement, les personnes atteintes du VIH qui ont un virus multirésistant. Je me demande si vous pouvez parler de ce médicament sur lequel vous avez écrit, le fostemsavir, et ce que ce médicament pourrait potentiellement faire pour les personnes qui ont un virus multirésistant.
RJ : Bien sûr. Ce sont des personnes qui ont souvent été sous traitement depuis peut-être le début des années 90, ou parfois même avant, qui ont développé – le virus a développé une résistance à tous les types de médicaments approuvés contre le VIH. Et il peut s’agir d’une population pour laquelle il y a très peu d’options. Il est donc bon de voir arriver un nouveau médicament qui semble avoir un degré d’activité raisonnable. C’est un exemple de la façon dont le TAG Pipeline Report peut être périmé presque instantanément. Le jour où nous avons publié le rapport sur le pipeline, un communiqué de presse annonçait que le fostemsavir avait été approuvé par la FDA. Il va donc être disponible sur ordonnance pour les personnes qui ont besoin d’une nouvelle option, ce qui est une bonne nouvelle.
Il fonctionne un peu différemment de la plupart des médicaments approuvés. La plupart des médicaments approuvés bloquent les étapes du cycle de vie du VIH lorsqu’il est à l’intérieur d’une cellule. Et ce médicament bloque l’attachement à la cellule lorsque le virus essaie de s’y coller pour commencer le processus d’infection ; c’est là que l’action de ce médicament particulier se produit. Il semble que 50 à 60 % des personnes qui le reçoivent ont vu leur nombre de lymphocytes T CD4 augmenter et ont obtenu une bonne suppression à long terme de la charge virale. Une étude a été menée jusqu’à 96 semaines. Les effets secondaires semblent relativement peu fréquents ; peut-être qu’une personne sur cinq subit un événement indésirable. Mais dans les essais, seulement 7% ont dû s’arrêter pour les traiter, ce qui n’est pas si mal. Les principaux problèmes ont été la nausée, la diarrhée et les maux de tête.
Je pense donc que, comme il y a généralement très peu d’options dans cette situation, il est bon d’avoir quelque chose de nouveau sur le marché.
TW : Vous avez ces très beaux graphiques qui ont beaucoup d’autres médicaments potentiels à venir dans le pipeline. Et je me demande s’il y en a d’autres que vous trouvez particulièrement excitants ou intéressants à évoquer en ce moment.
RJ : Il y a eu un autre nouveau médicament à action prolongée qui pourrait être utile, à la fois dans la même population avec beaucoup de résistance, mais qui pourrait aussi fonctionner pour les personnes qui n’ont pas encore été sous traitement. Il s’agit d’un inhibiteur de la capside. La capside du VIH est l’enveloppe du virus qui contient le matériel génétique du virus. Et elle joue un rôle dans plusieurs étapes de l’infection par le VIH. Et c’est le premier médicament qui empêche la capside de faire ce qu’elle fait.
Il s’appelle lenacapavir. Il y a deux études qui démarrent maintenant ; une pour les personnes ayant une résistance et une pour les personnes sans résistance. La posologie est d’environ une fois tous les six mois, donc c’est un intervalle de dosage très long. Il sera intéressant de voir comment ce médicament fonctionne.
L’autre nouveauté en termes de ce qui se passe avec la recherche sur les antirétroviraux est le premier essai combinant l’antirétroviral à longue durée d’action cabotegravir, un inhibiteur d’intégrase, avec ce qu’on appelle un anticorps largement neutralisant. Il s’agit en fait d’un anticorps généré par le système immunitaire, qui peut être isolé et produit en tant que thérapie potentielle. Il existe un anticorps largement neutralisant particulier appelé VRC07 qui est associé au cabotégravir dans une étude. Il s’agit de combiner une intervention à médiation immunitaire avec un médicament. Et ils ont tous deux une longue durée d’action. Donc, cela pourrait être peut-être une vague de l’avenir, de peut-être combiner ces approches.
Une autre bonne chose à propos des thérapeutiques à base d’anticorps est qu’ils ont tendance à être sûrs parce qu’ils sont dérivés des propres cellules B de quelqu’un ; ils ont été fabriqués par le système immunitaire humain, à l’origine. C’est donc quelque chose que nous pourrions commencer à voir davantage.
TW : Passons à la section que vous avez écrite sur les vaccins contre le VIH, l’immunisation passive et le transfert de gènes d’anticorps. Quels sont certains des principaux domaines d’intérêt ici ?
RJ : Il y a deux grands essais d’efficacité des vaccins qui testent si un candidat vaccinal VIH particulier fonctionne. L’un d’entre eux se déroule dans plusieurs – je pense que c’est le cas de cinq pays africains différents – et concerne des femmes qui présentent un risque élevé d’infection par le VIH. Il s’agit d’un vaccin développé par Johnson & Johnson. L’essai s’appelle Imbokodo ; et il a été annoncé lors de la conférence AIDS 2020 que cet essai est maintenant complètement enrôlé et qu’ils ont administré toutes les doses du vaccin. Il s’agit donc maintenant d’un suivi pour voir si le vaccin a eu des effets en termes de protection contre le VIH. Nous pourrions obtenir des résultats avant la fin de l’année ou au début de l’année prochaine.
Ce serait important, car c’est vraiment le principal candidat vaccin actuellement. Il est basé sur une plateforme de vecteur viral, qui délivre des fragments de VIH dans le corps pour générer une réponse immunitaire.
Il y a une autre étude qui examine le même vaccin, à peu près le même schéma vaccinal, chez les hommes gays et les personnes transgenres. L’étude s’appelle Mosaico, mais elle ne fait que commencer. Ce sera le prochain grand résultat du vaccin contre le VIH à surveiller.
Et les autres grands essais d’efficacité dont les gens attendent les résultats sont appelés les études de prévention médiée par les anticorps, ou études AMP. Cela entre dans la catégorie de l’immunisation passive. Elle est centrée sur l’anticorps neutralisant à large spectre VRC01, pour voir s’il a un effet préventif sur l’infection. Il pourrait s’agir d’une référence importante, car c’est la première fois que des chercheurs testent si un anticorps à large neutralisation peut prévenir l’infection. Il ne s’agit peut-être pas du meilleur anticorps à large neutralisation, car il s’agit de l’un des premiers à avoir été découvert. Mais s’il fonctionne, cela inciterait fortement à développer des anticorps neutralisants plus nombreux et plus efficaces. Et il y a un éventail d’anticorps à large neutralisation plus puissants et à action plus longue qui sont en cours de développement.
Et il y a un travail de collaboration en cours. Une partie a été annoncée lors de la conférence AIDS 2020, où les National Institutes of Health, l’IAVI et le Scripps s’associent pour essayer de rassembler toutes leurs ressources pour faire cette recherche. L’IAVI s’est également associée au Serum Institute of India, car la production d’anticorps largement neutralisants peut s’avérer coûteuse – il s’agit de protéines qui doivent être cultivées dans ces grands bioréacteurs. Et donc ce partenariat travaille sur la façon dont vous pouvez les fabriquer de manière efficace et bon marché, de sorte que s’ils sont efficaces, ils pourraient être quelque chose que les gens pourraient accéder globalement.
TW : Je veux aussi parler de la guérison et des thérapies basées sur l’immunité. En particulier, lors de la Conférence internationale sur le sida, des informations ont été présentées sur le patient brésilien qui pourrait être guéri. Nous avons donc maintenant Timothy Brown, le patient de Londres, le patient allemand et, espérons-le, le patient brésilien. Et j’espère interviewer le Dr Diaz sur le cas du Brésil. Mais je suis curieux de savoir ce que vous en pensez.
RJ : Chaque fois que nous avons un cas où quelqu’un semble contrôler ou contenir le virus de rebondir sans traitement continu, ce sera vraiment une nouvelle encourageante.
Mais parce que c’est un petit nombre et qu’ils sont très individuels, il est très difficile d’être sûr quelles sont les implications pour la majorité des personnes vivant avec le VIH. Et donc, dans ce cas en particulier, la personne avait reçu quelques traitements supplémentaires ajoutés à un régime de traitement antirétroviral standard au cours d’un essai et ensuite, assez longtemps après, environ deux ans et demi plus tard, avait subi ce que nous appelons une interruption analytique du traitement pour voir si la charge virale rebondissait. Et ils n’ont pas détecté de rebond. L’individu a arrêté les traitements anti-VIH depuis plus d’un an maintenant sans rebond viral détectable. C’est donc une bonne nouvelle.
Mais on ne sait pas si… il semble que ce soit une personne qui a été traitée relativement tôt après sa séropositivité. Cela a pu être dans les six mois. Et ensuite, ils sont restés sous traitement antirétroviral pendant longtemps.
Et il y a eu d’autres cas comme ça, où les gens deviennent ce que nous appelons des contrôleurs post-traitement lorsqu’ils interrompent le traitement ; donc il est un peu difficile de savoir si cela aurait pu se produire même si la personne n’avait pas participé à cet essai particulier. Et l’essai consistait à leur donner trois interventions supplémentaires : un inhibiteur d’intégrase, le dolutegravir ; le maraviroc, qui empêche le VIH d’interagir avec le récepteur CCR5 sur les cellules T ; et la nicotinamide, qui est une forme de vitamine B3, qui pourrait avoir une certaine activité pour réveiller le virus dormant qui persiste dans le corps lorsque les gens sont sous traitement.
Mais comme il y avait 30 personnes dans l’essai recevant diverses combinaisons de ces interventions, et que cette seule personne n’a pas rebondi, nous ne voulons pas vraiment induire les gens en erreur en leur faisant croire que ces interventions peuvent être curatives, parce que les preuves ne sont vraiment pas là. C’est une question qui doit être étudiée de manière plus approfondie. Je crois que l’enquêteur, Ricardo Diaz, va obtenir des fonds pour faire un grand essai, ce qui aidera à faire la lumière sur la question de savoir si cette personne aurait pu simplement être capable de contrôler naturellement, ou si c’était quelque chose à faire avec les interventions dans l’essai.
Et aussi, il y a un peu de différence avec les personnes que vous avez mentionnées qui ont reçu des greffes de cellules souches. Les scientifiques ont une assez bonne idée de ce qui se passe dans ces cas-là, ou du moins des preuves de ce qui se passe quand quelqu’un reçoit une greffe de cellules souches : Il y a beaucoup de ce qu’on appelle le conditionnement, parce que vous recevez un nouveau système immunitaire d’un donneur. Votre propre système immunitaire doit donc être éliminé avant que vous ne receviez les cellules du donneur. Comme les cellules du système immunitaire contiennent le VIH, ce processus épuise très fortement le nombre de cellules infectées par le VIH dans l’organisme, et on le sait grâce à de nombreuses études menées chez des personnes ne recevant que des greffes de cellules souches.
Et puis dans chaque cas, le donneur de ces cellules souches avait une mutation génétique qui bloque CCR5 et rend les cellules immunitaires résistantes au VIH. Cela semble être une partie de la façon dont la guérison a été obtenue dans le cas de Timothy Brown et, espérons-le, dans ces deux autres cas à Londres et en Allemagne. Et donc, il y a une certaine clarté sur ce qui s’est passé. Mais nous n’avons pas encore cette clarté concernant ce cas au Brésil.
Il est possible qu’il y ait eu en fait un bref rebond de la charge virale qui a été manqué, parce que le temps entre le moment où ils ont arrêté la thérapie antirétrovirale et la première mesure de la charge virale était de trois semaines. Et l’un des graphiques de données qui a été montré suggère que le nombre de CD4 a quelque peu diminué après l’interruption du traitement, ce qui suggère peut-être qu’il y avait une certaine activité du VIH à cet endroit.
Et donc cette personne pourrait s’avérer être plus un contrôleur post-traitement, où le virus est alors contenu par le système immunitaire, plutôt que nécessairement un cas de guérison. Et tout cela prendra un certain temps pour le découvrir.
Désolé ; c’était une réponse vraiment longue!
TW : C’est OK. Je veux dire, vous avez en fait soulevé deux points dont je voulais parler. Dans le Pipeline, vous avez mentionné que les scientifiques Jennifer Zerbato et Sharon Lewin ont fourni des commentaires sur quelque chose qui a été publié dans le Lancet. Ce commentaire aborde un sujet dont beaucoup d’entre nous parlent et auquel nous pensons, à savoir comment définir un remède. Ce qu’ils ont déclaré, c’est qu’une guérison du VIH pourrait être mieux définie comme l’absence de virus intact, plutôt que l’absence de virus détectable.
Qu’est-ce qu’ils veulent dire par là ?
RJ : Quand ils vont chercher le virus dans le corps en utilisant des tests pour le matériel génétique du VIH – donc, des tests pour l’ADN du VIH ou l’ARN du VIH – ils peuvent ramasser beaucoup de fragments de virus parce qu’il est assez négligé quand il se réplique ; il est juste fait d’un tout petit peu d’ARN. Il ne dispose d’aucun mécanisme lui permettant de s’assurer que toutes les copies qu’il fait, lorsqu’il essaie de se répliquer, sont intactes. Ainsi, beaucoup de personnes ont un réservoir de copies du VIH dans le corps qui sont vraiment fragmentaires et ne peuvent pas réellement générer un virus intact et capable de se répliquer. Et parfois, ces tests ont détecté de faibles fragments de virus chez Timothy Brown et le patient de Londres.
Cela ne signifie pas que ces personnes ne sont pas guéries. Cela signifie simplement qu’il pourrait y avoir quelques fragments de virus encore existants dans certaines de leurs cellules. Ce qui semble important, c’est de savoir s’il y a un virus intact et capable de se répliquer.
Il y a un test en développement qui commence à être utilisé maintenant, qui essaie vraiment d’évaluer si le virus qui a été capté est intact et capable de se reproduire. Il semble que les personnes qui contrôlent naturellement leur charge virale sans traitement, que nous appelons les contrôleurs d’élite, aient beaucoup moins de VIH intact mesurable dans leur organisme. C’est comme si leurs réponses immunitaires semblaient épuiser de manière préférentielle les virus fonctionnels et les cellules contenant ce virus dans leur organisme. Et cela peut contribuer à leur capacité à contrôler le VIH. Il est même possible que ce soit une partie de ce qui s’est passé dans le cas du Brésil – qu’il ait eu une réponse immunitaire particulièrement bonne contre les cellules qui contenaient le type le plus dangereux de VIH intact, et pas seulement les déchets, les sortes de cul-de-sac, les fragments de virus.
TW : J’ai déjà entendu parler de contrôleurs d’élite. Mais dans le Pipeline, vous parlez aussi de ce que l’on appelle des contrôleurs d’élite exceptionnels. Je suis curieux : quelle est la différence entre un contrôleur d’élite et un contrôleur d’élite exceptionnel ?
RJ : La science aime bien sa terminologie. Une nouvelle terminologie apparaît souvent pour les choses, mais cela semble être une distinction importante. Les contrôleurs d’élite sont des personnes qui ont contracté le VIH et qui ont une réponse immunitaire très forte qui supprime la charge virale jusqu’à des niveaux indétectables, sans avoir recours à la thérapie antirétrovirale – ou du moins sans avoir besoin d’y recourir pendant un certain nombre d’années. Certains gènes de la réponse immunitaire semblent prédire ce phénomène. Cela semble être plus fréquent chez les femmes que chez les hommes.
Mais pour la plupart de ces contrôleurs d’élite, si vous utilisez les tests de recherche qui sont très sensibles, ils trouveront le virus et peut-être des preuves de la réplication du virus encore en cours, mais à un niveau très faible et contrôlé. Et ils ont fait des études détaillées et ont découvert que même parmi les contrôleurs d’élite, il peut y avoir des différences. Car il s’avère que certains contrôleurs d’élite ne présentent vraiment aucun virus intact détectable par aucun des tests qu’ils peuvent effectuer. Et c’est ainsi qu’ils ont obtenu la désignation de contrôleurs d’élite exceptionnels.
Un cas qui a été étudié de façon particulièrement détaillée, qui s’est identifié publiquement, est Loreen Willenberg. Loreen a participé à de nombreuses études au fil des ans depuis qu’elle a été diagnostiquée séropositive au début des années 90. Elle semble être un cas exceptionnel de contrôleur d’élite. Il est possible que son système immunitaire, au fil du temps, ait épuisé toutes les cellules contenant le VIH intact. Il est donc possible qu’il s’agisse d’une sorte de guérison naturelle, résultant d’une réponse immunitaire contre le VIH.
Un énorme objectif de la recherche est maintenant d’étudier des individus comme ça pour savoir si on peut apprendre comment cela s’est produit et traduire cela en thérapies pour la majorité des personnes atteintes du VIH, qui ne sont pas naturellement capables de contrôler le virus.
TW : C’est génial qu’elle soit si impliquée depuis si longtemps, en termes de recherche, ce qui me fait un peu penser à quelque chose d’autre qui a été mentionné dans le Pipeline, que les femmes restent encore sous-représentées dans la recherche sur les remèdes contre le VIH et en regardant les questions autour de ce sujet, ainsi que qui est un contrôleur d’élite, comment sont-ils un contrôleur d’élite. Pourquoi pensez-vous que les femmes ont tendance à rester encore si sous-représentées dans la recherche et, en particulier, dans la recherche sur la cure du VIH ?
RJ : Bien sûr. Je pense que je ne suis peut-être pas le meilleur expert en la matière ; je devrais commencer par le dire. Ce n’est pas une chose unique à la recherche curative. Il y a aussi des analyses des essais sur les maladies cardiovasculaires, par exemple, qui ont montré une sous-représentation des femmes. Une analyse effectuée par le groupe d’essais cliniques sur le sida a montré que la raison la plus fréquemment citée était le manque d’informations. Les sites d’essais cliniques peuvent s’appuyer sur des cohortes de personnes qu’ils connaissent bien depuis longtemps, ce qui, dans le cas du VIH, tend à être des hommes blancs homosexuels. On a également identifié des problèmes liés au fait que les femmes ont plus de priorités concurrentes. La garde des enfants peut être un problème sur les sites de recherche ; et le manque d’incitations pour compenser les coûts de la participation. On a également l’impression que le recrutement effectué pour la recherche est vraiment destiné à d’autres personnes, et pas vraiment aux femmes. Il peut y avoir certaines restrictions que je pense que les gens essaient d’aborder autour de quand il y a des préoccupations sur la toxicité potentielle pour un fœtus en développement, comme des exigences onéreuses sur l’utilisation de deux formes de contraception, par exemple.
Et donc je pense que la plupart des travaux qui ont vraiment examiné cela en détail ont cité le besoin d’une sensibilisation et d’une éducation plus spécifiques pour faire connaître aux gens la recherche qui se déroule.
Mais il est également important de comprendre que les gens prennent des décisions rationnelles sur les raisons pour lesquelles ils pourraient ne pas participer à une étude. Et beaucoup de recherches sur la guérison en ce moment, sont à un stade très précoce. Elle comporte souvent des risques sans offrir de bénéfices directs aux participants. Donc les gens peuvent prendre des décisions parfaitement rationnelles pour attendre un peu et voir comment la recherche progresse, avant de participer à un essai.
L’une des pré-conférences avant SIDA 2020 s’appelait Pathways to a Cure. Et il y avait une excellente présentation d’Eileen Scully sur cette question. Eileen Scully a mené de nombreuses recherches dans ce domaine, notamment un essai du AIDS Clinical Trial Group qui était réservé aux femmes. Il s’agissait d’étudier les effets du tamoxifène sur le réservoir du VIH. Et il s’est inscrit très rapidement – donc cela peut être fait.
Aussi, dernière chose, les endroits où la recherche sur la guérison se fait actuellement sont encore principalement aux États-Unis, en Europe occidentale, en Australie. Les pays où les femmes représentent une proportion beaucoup plus importante de la population séropositive, comme l’Afrique du Sud, n’ont pas été bien représentés. Mais cela commence à changer. Il existe en Afrique du Sud une cohorte de femmes chez qui le VIH a été diagnostiqué récemment, appelée la cohorte FRESH. Et il y a des essais prévus là-bas d’interventions qui pourraient, on l’espère, conduire à un contrôle post-traitement.
TW : Je voulais poser une question sur le développement de la thérapie basée sur l’immunité en tant qu’adjuvant au TAR. Il semble qu’il y ait eu relativement peu d’activité dans ce domaine. Pourquoi cela ?
RJ : Je pense que le plus grand défi est de prouver qu’une thérapie adjuvante fonctionne. Parce que, pour la plupart des gens, la suppression de la charge virale du VIH par la thérapie antirétrovirale a un effet vraiment bénéfique. Elle réduit très fortement le risque de progression de la maladie ou d’événements cliniques. Mais il existe une population qui ne présente pas une bonne reconstitution immunitaire malgré la suppression de la charge virale. Il s’agit généralement de 5 à 10 % des personnes, et le risque est plus grand pour les personnes qui commencent un traitement antirétroviral tardivement, longtemps après le diagnostic. Il est prouvé que ces personnes présentent un risque légèrement plus élevé de comorbidités et peut-être de mortalité. Mais prouver qu’une thérapie peut réduire ce risque est un véritable défi. Il faudrait faire un très grand essai impliquant des milliers de personnes, parce que l’incidence des mauvais résultats est heureusement assez faible, même chez les personnes qui n’ont pas une grande reconstitution immunitaire.
Et donc, prouver qu’une thérapie était efficace pour prévenir ces résultats est très difficile.
TW : Alors, parlons de l’étude REPRIEVE qui avait recruté 7 557 participants pour évaluer si la pitavastatine calcique peut réduire l’incidence des maladies cardiaques chez les personnes atteintes du VIH, avec la morbidité et la mortalité globales incluses comme critère secondaire.
Dans le rapport sur les pipelines, vous avez dit que les résultats sont toujours en attente. Je me demande juste si vous pouvez en quelque sorte en parler et ce que nous espérons qu’il se passera avec cela.
RJ : Bien sûr. Elle est entièrement enrôlée, et donc elle va générer une réponse, nous devrons attendre et voir ce que c’est. La principale chose qu’elle cherche à savoir, c’est si un médicament de type statine – la pitavastatine calcique – peut réduire les maladies cardiaques chez les personnes atteintes du VIH. On pense que le principal mécanisme consiste à diminuer le mauvais cholestérol et les triglycérides, tout en augmentant le bon cholestérol.
Mais on sait que ces médicaments peuvent aussi diminuer l’inflammation, et des niveaux élevés d’inflammation sont associés à un plus grand risque de comorbidités chez les personnes sous traitement antirétroviral. L’essai devrait donc permettre de montrer si un médicament qui réduit l’inflammation est également bénéfique pour la santé en réduisant l’incidence des comorbidités. Dans les études de plus petite envergure où un médicament montre une certaine capacité à réduire l’inflammation, l’incidence des résultats sur la santé est trop faible pour savoir si l’effet anti-inflammatoire a eu un effet bénéfique sur la santé. Quand vous aurez autant de personnes, quand il y en aura des milliers dans l’étude, vous pourrez voir si la modulation et la réduction de l’inflammation ont réellement eu l’effet qui vous intéresse – empêcher les gens de tomber malades et de mourir.
TW : Il y a beaucoup de conversations autour du processus inflammatoire que le VIH crée. Et j’y pensais en lisant le Pipeline. Je me demande si quelqu’un a déjà pensé à examiner la naltrexone à faible dose pour l’inflammation. C’est quelque chose qui est prescrit en dehors des indications. Il ne serait pas couvert par l’assurance aux États-Unis, parce qu’il doit être – vous devez l’obtenir par une pharmacie composée.
Et je sais qu’il est prescrit pour les personnes atteintes d’encéphalomyélite myalgique (ME), qui a un élément inflammatoire à cette maladie. Et je me demandais juste ce que vous en pensez. Avez-vous entendu si quelqu’un regarde la naltrexone à faible dose comme quelque chose pour l’inflammation pour le VIH ?
RJ : Il n’y a pas d’essais pour le moment. C’est quelque chose qui a été sur et hors de l’écran radar. Il a d’abord été proposé par – au moins mon souvenir est qu’il a d’abord été proposé par un médecin à New York, le Dr Bihari, au milieu des années 90, sur la base de certains effets apparemment bénéfiques dans le maintien du taux de CD4, dans l’ère de la thérapie antirétrovirale pré-combinaison.
Il y a eu quelques études depuis, mais il y a un manque de détails réels sur d’éventuels effets anti-inflammatoires et une certaine suggestion de maintenir peut-être un peu mieux le taux de CD4, mais pas vraiment tout à fait convaincant. Et pour le moment, on ne l’examine pas.
Je pense qu’il a également été étudié pour son indication approuvée, sur laquelle je ne suis pas du tout un expert, qui est potentiellement utilisé pour la dépendance aux opioïdes ou à l’alcool.
TW : Nous avons en quelque sorte tissé dans notre conversation certains sujets abordés pendant la Conférence internationale sur le sida. Mais je suis juste curieux, pour conclure, quelles ont été certaines de vos impressions ? Et quels ont été les développements les plus importants de la conférence AIDS 2020 ?
RJ : Pour revenir presque au point de départ, la plus grande nouvelle a peut-être été celle du cabotégravir injectable à longue durée d’action, mais pas dans le domaine du traitement ; dans le domaine de la prophylaxie pré-exposition. Une étude appelée HPTN 083, portant sur le cabotégravir à action prolongée, administré non pas tous les mois, mais toutes les huit semaines, pour la prévention du VIH, a révélé qu’il était en fait supérieur au Truvada PrEP actuellement approuvé. Il a permis de réduire le taux d’infection par le VIH d’environ 66 % par rapport au Truvada. Il y avait 13 infections, je crois, dans le bras cabotégravir, contre 39 dans le bras Truvada.
Cela ne veut pas dire que c’est mieux, nécessairement, que Truvada pour quelqu’un qui est encore capable de prendre des pilules quotidiennes de Truvada et qui s’en sort bien comme PrEP. Mais c’est une option pour les personnes qui veulent quelque chose de moins fréquent. Il semble que cela pourrait être important.
Mais il va falloir attendre les résultats d’un essai séparé appelé HPTN 084, où il est examiné chez les femmes. Et il y a eu quelques infections dans le bras CAB LA qui se sont produites pendant que les gens étaient sous le médicament. Donc ils essaient de comprendre exactement ce qui s’est passé là-bas, si c’était dû à la résistance au médicament ou à autre chose.
Et il y a des problèmes de mise en œuvre à régler en termes de, logistiquement, c’est un peu compliqué de commencer et d’arrêter le cabotégravir à action prolongée parce qu’il persiste dans le corps si longtemps. Mais il semble que cela pourrait être une nouvelle option importante pour la prophylaxie pré-exposition.
Je pense qu’il sera essentiel de regarder quel type de prix va être proposé. La chercheuse, Rochelle Walensky, a souligné que le Truvada générique va être disponible très bientôt. La société qui fabrique le cabotégravir, ViiV Healthcare, devrait donc fixer le prix de ce produit à un niveau peu élevé. Parce qu’il va être en concurrence avec le Truvada générique. Elle ne devrait pas demander une prime, car cela rendrait son accès difficile pour les gens.
Je pense que l’autre nouvelle qui vaut la peine d’être regardée, c’est la grande analyse de la Cohorte de l’Administration des Vétérans, qui s’intéresse aux personnes séropositives qui ont été infectées par le COVID-19. Et ils n’ont pas trouvé de différence significative dans les résultats en fonction du statut VIH, ce qui est un peu rassurant. Il y avait eu quelques différences dans les études précédentes. Et c’était la plus grande étude à ce jour.