Sacagawea oli tulkki ja opas Meriwether Lewisin ja William Clarkin retkikunnalle Mississippi-joelta länteen Tyynenmeren rannikolle. Vaikka Sacagawea kirjoitetaan retkikunnan jäsenten päiväkirjoissa monin eri tavoin, sen uskotaan yleisesti olevan Hidatsa-nimi (Sacaga tarkoittaa ”lintua” ja wea ”naista”). Tällöin kolmas tavu alkaa kovalla g:llä, sillä Hidatsa-kielessä ei ole pehmeää g:tä. Monet shoshooni-intiaanit kuitenkin väittävät, että se on shoshoonien nimi, joka tarkoittaa ”veneen laukaisijaa”, ja kirjoittavat ja ääntävät sen ”Sacajawea”.
Sacagawea syntyi noin vuonna 1788 nykyisen Idahon osavaltion alueella. Ollessaan noin 12-vuotias Sacagawea joutui vihollisheimon, Hidatsa-heimon, vangiksi ja vietiin Lemhi Shoshone -kansastaan Hidatsa-kyliin nykyisen Bismarckin lähellä Pohjois-Dakotassa. Hänen vangitsemisensa jälkeen Hidatsa-heimon keskuudessa asunut ranskalais-kanadalainen kauppias Toussaint Charbonneau vaati Sacagaweaa yhdeksi vaimokseen.
Vuonna 1803 presidentti Thomas Jeffersonin Ranskalta tekemä läntisten alueiden Louisiana-osto lähes kaksinkertaisti Yhdysvaltojen koon. Kun näin paljon maata oli hankittu, oli tarpeen määrittää maan todelliset rajat. Jefferson palkkasi virginialaisen Meriwether Lewisin tutkimaan maata. Lewis etsi mukaansa rajamies William Clarkin, ja yhdessä he johtivat noin 40 miestä kolmella veneellä Missouri-jokea ylöspäin. Talvikuukausien aikana Lewis ja Clark päättivät rakentaa leiripaikkansa, Fort Mandanin, lähelle Hidatsa-Mandan-kyliä, jossa Charbonneau ja Sacagawea asuivat.
Charbonneau ehdotti, että Lewis ja Clark palkkaisivat hänet oppaaksi ja tulkiksi. Charbonneau osasi hidatsaa ja jokiheimojen keskuudessa yleisiä viittomakieliä. Lisäksi hänen avioliitostaan shoshoonien Sacagawean kanssa olisi hyötyä heidän matkatessaan länteen, missä he todennäköisesti kohtaisivat shoshoonit ja joutuisivat käymään kauppaa heidän kanssaan. Lewis ja Clark palkkasivat Charbonneaun retkikuntansa (Corps of Discovery) jäseneksi, kun Sacagawea odotti ensimmäistä lastaan. Amerikkalaiset pysyttelivät suhteellisen turvallisessa ja lämpimässä leirissään talven 1804-05 ja odottivat kevääseen asti, jotta Sacagawea voisi seurata heitä länteen. Helmikuun 11. päivänä 1805 Sacagawea synnytti pojan, Jean-Baptiste Charbonneaun, jota Clark myöhemmin kutsui lempinimellä ”Pomp”, joka tarkoittaa shoshoneiksi ”esikoista”. Vauva selässään ja aviomies vierellään Sacagawea ja miehet lähtivät Fort Mandanista 7. huhtikuuta 1805.
Noin 17-vuotiaana hän oli ainoa nainen 31 vanhemman miehen joukossa tällä retkikunnan osuudella. Jokainen löytöretkikunnan jäsen palkattiin jonkin erikoistaidon, kuten metsästyksen, puutyön, sepäntyön ja purjehduksen, vuoksi. Vaikka Sacagawean rooli oppaana rajoittui Idahon ja Montanan alueelle, jossa hän oli varttunut (eikä koko retkikunnan alueelle), hän osoittautui silti elintärkeäksi joukkueen kannalta. Hänen shoshone- ja hidatsa-kielten taitonsa oli suuri apu matkan aikana. Hän kommunikoi muiden heimojen kanssa ja tulkitsi Lewisille ja Clarkille. Hän oli myös taitava etsimään syötäviä kasveja, mikä osoittautui ratkaisevan tärkeäksi heidän annostensa täydentämisessä matkan varrella. Lisäksi Sacagawea oli retkikunnalle arvokas, koska hänen läsnäolonsa merkitsi rauhaa ja luotettavuutta. Miesten ryhmä, joka matkusti naisen ja hänen vauvansa kanssa, vaikutti vähemmän uhkaavalta kuin pelkästään miehistä koostuva ryhmä, jota olisi voitu erehtyä pitämään sotajoukkona. Sacagawea ja hänen vauvansa auttoivat kohtaamiaan ihmisiä tuntemaan, että oli turvallista ystävystyä tulokkaiden kanssa. Kaikesta hänen panoksestaan huolimatta vain Sacagawean aviomies sai koskaan palkkaa retkikunnan työstä.
Sacagawea kohtasi samoja vaaroja ja vaikeuksia kuin muutkin retkikunnan jäsenet sen lisäksi, että hän piti huolta pikkulapsestaan. Kriisin aikana 14. toukokuuta 1805 Sacagawea osoitti rohkeutta ja selkeää ajattelua, mikä ansaitsi Lewisin ja Clarkin ylistyksen ja kiitollisuuden. Charbonneau ohjasi venettä myrskyisillä vesillä, kun äkillinen tuulenpuuska sai veneen kaatumaan sivuttain ja täyttymään vedellä. Retkikunnan arvokkaat tarvikkeet putosivat veteen ja Charbonneau jäätyi. Sacagawea pysyi rauhallisena ja pelasti vedestä instrumentteja, kirjoja, ruutia, lääkkeitä ja vaatteita. Ilman näitä tarvikkeita retkikunta olisi ollut suurissa vaikeuksissa.
Heinäkuussa 1805 retkikunta oli matkalla Missouri-jokea ylöspäin, kun Sacagawea tunnisti Missouri-joen kolme haaraa. Ne olivat lähellä aluetta, jossa hänen kansansa leiriytyi. Elokuun 15. päivänä 1805 retkikunta kohtasi shoshone-heimon. Lewis ja Clark järjestivät tapaamisen päällikkö Cameahwaitin kanssa, ja Sacagawea toimi tulkkina. Kun hän alkoi tulkata, hän tajusi, että päällikkö oli itse asiassa hänen veljensä. Hän juoksi syleilemään häntä ja itki ilosta. Vaikka hän oli liikuttunut kyyneliin, hän jatkoi tulkin tehtävää. Hän sai shoshonet vakuuttuneiksi siitä, että he antoivat retkikunnan jäsenille lisää oppaita ja hevosia.
Sacagawea jatkoi löytöretkikunnan mukana, ja retkikunta saavutti Tyynenmeren 15. marraskuuta 1805. Pian sen jälkeen heidän oli määriteltävä, minne he asettaisivat talviasuntonsa. Clarkin päiväkirjasta käy ilmi, että Sacagawea osallistui tämän päätöksen tekemiseen, mikä on osoitus siitä kunnioituksesta, jota miehistön valkoiset miespuoliset jäsenet osoittivat Sacagawean maantuntemusta kohtaan. He rakensivat Clatsopin linnakkeen lähelle Columbiajokea ja pysyivät siellä 23. maaliskuuta 1806 asti.
Paluumatkaa varten joukot jakautuivat kahteen ryhmään, joista toista johti Lewis ja toista Clark. Clarkin mukana matkustava Sacagawea opasti ryhmää Yellowstone-joen eteläpuolella suosittelemalla Kalliovuorten läpi kulkevaa reittiä (joka tunnetaan nykyään Bozeman Passina). Clark kirjoitti päiväkirjaansa 13. heinäkuuta 1806:
”Intiaaninainen … on ollut minulle suureksi avuksi luotsina tämän maan läpi”.
Kaksi ryhmää yhdistyi jälleen 12. elokuuta 1806. He saapuivat Hidatsa-kyliin kaksi päivää myöhemmin, jossa Sacagawea perheineen poistui retkikunnasta. Lewis ja Clark valmistautuivat paluumatkalle St. Louisiin, mutta ennen lähtöään Clark tarjoutui ottamaan Sacagawean pojan Pompin mukaansa takaisin St. Louisiin. Hän huolehtisi siitä, että Pomp saisi hyvän koulutuksen, ja kasvattaisi Pompin kuin omansa. Sacagawea ja Charbonneau pitivät Pompia liian nuorena (hän ei ollut vielä kaksivuotias), mutta ilmoittivat ottavansa hänet mukaan St. Louisiin, kun hän olisi vanhempi.
Sacagawean elämästä retkikunnan jälkeen tiedetään vain vähän. Kun Pomp oli viisivuotias, Sacagawea ja Charbonneau toivat hänet St. Louisiin ja jättivät hänet Clarkin huostaan valvomaan hänen koulutustaan. Sacagawea ja Charbonneau palasivat sitten takaisin Missourijoen yläjuoksulle ja työskentelivät Missouri Fur Companyn kauppiaan Manuel Lisan palveluksessa.
Sacagawea synnytti todennäköisesti tyttären nimeltä Lisette vuonna 1812. Sacagawean kuolemaan liittyy joitakin epäselvyyksiä. Fort Manuelin (Manuel Lisan kauppapaikka) tallenteet osoittavat, että hän kuoli lavantautiin joulukuussa 1812. Joidenkin intiaanien suullisten kertomusten mukaan Sacagawea eli kuitenkin vielä monta vuotta shoshoonien mailla Wyomingissa, kunnes hän kuoli vuonna 1884.