Så spiller de præfrontale cortexe, især den orbitale præfrontale cortex og den ventrale mediale præfrontale cortex, en nøglerolle i at hæmme limbiske regioner, der er involveret i genereringen af aggressionen. Den forreste cingulære cortex kan være involveret i vurderingen af affektivt ladede stimuli, ligesom amygdala reagerer på trussel og provokerende stimuli. Disse subkortikale regioner kan derefter tjene til at signalere andre kritiske knudepunkter, såsom hypothalamus, der modulerer kroppens hormonelle indre miljø og kortikale regioner, der initierer motorisk handling.
Personlighedsforstyrrelser
Impulsiv aggression er et kendetegn for flere af de dramatiske klynger på akse II eller Cluster B-diagnoser. Prototypen på en personlighedsforstyrrelse præget af impulsiv aggression er borderline personlighedsforstyrrelse (BPD), hvor impulsiv aggression er koblet med en meget reaktiv og ustabil affektmodulation. Patienter med BPD vil således reagere på skuffelser og frustrationer med intense følelser som vrede, frygt for at blive forladt og dysphori. Disse affekter tjener derefter til at udløse en impulsiv, ofte aggressiv, reaktion på provokationen.
For eksempel får en kvinde med BPD gennem et telefonopkald fra en fælles bekendt at vide, at hendes kæreste har været i seng med hendes bedste veninde. Hun river telefonkablet af væggen, smider telefonen mod væggen og smadrer derefter en flaske og fortsætter med at skære sig selv med den, så hun får blod. Disse handlinger er eksempler på aggression – både andres og egne handlinger – som reaktion på en provokerende begivenhed, der rører ved dybtfølte sårbarheder i form af følelser af lavt selvværd, misundelse og frygt for at blive forladt.
Patienter med narcissistisk personlighedsforstyrrelse kan også handle aggressivt på en impulsiv måde, når de føler sig ydmyget eller “narcissistisk såret”. Endelig kan patienter med antisocial personlighedsforstyrrelse handle aggressivt med ringe tilsyneladende anger over deres aggressive og antisociale adfærd, hvilket kan resultere i kriminelle aktiviteter.
Mens tilbøjeligheden til impulsiv aggression interagerer med en udsøgt affektiv følsomhed og labilitet i BPD, kan den være forbundet med den overfladiske affekt i histrionisk personlighedsforstyrrelse og psykopatiske træk i antisocial personlighedsforstyrrelse. Således kan den mere affektivt labile person med BPD være mere tilbøjelig til at søge behandling, mens personer med antisocial personlighedsforstyrrelse kan være mere tilbøjelige til at blive set i retsmedicinske miljøer på grund af deres ulovlige adfærd.
Serotoninsystemet
Serotoninsystemet har været det mest udførligt undersøgte neuromodulatorsystem i relation til impulsiv aggression. Undersøgelser af serotoninmetabolitten 5-hydroxyindoleddikesyre (5-HIAA) tyder på, at personer med en svær depressiv lidelse kan udvise reducerede koncentrationer af 5-HIAA i cerebrospinalvæsken (CSF). En mere omhyggelig undersøgelse af dette fænomen tydede på en bimodal fordeling hos deprimerede patienter, hvor voldelige selvmordshandlinger var forbundet med lavt CSF 5-HIAA og ikke-voldelige forsøg, såsom overdoser, var forbundet med en mere “normal” tilstand af CSF 5-HIAA (Asberg et al., 1976). Senere undersøgelser viste, at lav CSF 5-HIAA også forekom hos kriminelle lovovertrædere og væbnede styrker personale med en historie af vold (Cocarro og Siever, 2002). Undersøgelser med serotonerge agonister som f.eks. d,l-fenfluramin, der forårsager frigivelse af serotonin, blokering af genoptagelse og direkte agonisme af 5-HT2-receptorer, resulterede i afstumpede hormonresponser hos personlighedsforstyrrede patienter med impulsiv aggression. I en undersøgelse af mandlige patienter med klart defineret svær affektiv lidelse og/eller personlighedsforstyrrelse viste patienter med BPD afstumpede prolaktinresponser på fenfluramin sammenlignet med responser hos kontroller og en anden sammenligningsgruppe med personlighedsforstyrrelser. Graden af impulsiv aggression var omvendt korreleret med prolaktinresponset på fenfluramin (Coccaro et al., 1989). Denne foranstaltning giver et formodet indeks for serotonerg respons i hypothalamus, som måske ikke afspejler et mere generaliseret serotonergisk underskud. Dette resultat blev replikeret i en undersøgelse af patienter med impulsiv-aggressive personlighedsforstyrrelser ved hjælp af midlet d-fenfluramin (Coccaro et al., 1996a; Coccaro et al, 1996b) samt i undersøgelser med den direkte 5HT2C-agonist metachlorphenylpiperazin (m-CPP) (Coccaro et al., 1997).
Serotoninsystemet modulerer aktiviteten af hæmmende områder i den præfrontale cortex og relaterede områder som f.eks. den forreste cingulære cortex. Nogle af disse områder er blevet dokumenteret at være vigtige for modulering af aggression. For eksempel er den velkendte historie om Phineas Gage – en pålidelig og hårdtarbejdende jernbanearbejder, der blev hidsig og aggressiv efter en skade – i overensstemmelse med den rolle, som den orbitale frontale cortex og den ventrale mediale frontale cortex spiller i forbindelse med hæmning af aggression og modulering af den sociale dømmekraft.
En række casestudier af patienter med beskadiget orbital frontal cortex eller frontale temporale dimensioner med frontal og temporal hypoperfusion tyder på, at en beskadiget orbital frontal cortex kan resultere i irritabilitet og vredesudbrud (New et al., 1998b). Desuden kan postnatale læsioner af den præfrontale cortex, især i orbitale regioner, tidligt i udviklingen resultere i antisocial og aggressiv adfærd i voksenalderen (Bechara et al., 2001). En tilbøjelighed til voldelig adfærd er også blevet fundet hos patienter med tumorer eller læsioner i tindingelappen. Elektrisk stimulering af amygdala er blevet forbundet med raserianfald, og en nedsat evne til at genkende en trussel kan være forbundet med bilaterale amygdala-læsioner. Disse betragtninger tyder på, at forringelse eller reduktion af den præfrontale kortikale hæmning af subkortikal kapacitet eller overdreven responsivitet i excitatoriske kredsløb i subkortikale områder såsom amygdala kan være forbundet med aggression. Reduceret præfrontalt gråt stof er blevet forbundet med autonome underskud og aggression hos patienter med antisocial personlighedsforstyrrelse (Raine et al., 2000). Der er rapporteret om nedsat blodgennemstrømning eller glukosemetabolisme i den temporale og frontale cortex hos voldsforbrydere og psykiatriske patienter.
I betragtning af at serotonin kan modulere præfrontal kortikal aktivitet, kan reduceret serotonerg aktivitet forventes at resultere i reduceret hjerneaktivitet i kritiske kortikale hæmmende regioner såsom orbital frontal, ventral medial og anterior cingulat cortex. Impulsiv-aggressive patienter med personlighedsforstyrrelser viser afstumpede reaktioner af orbital frontal, ventral medial og cingulær cortex på glukosemetaboliske stigninger induceret af akut farmakologisk administration af fenfluramin (Siever et al., 1999). Dette er en mere direkte test af serotonerg modulering af inhiberende regioner af interesse i cortex end neuroendokrine reaktioner. Reduceret glukosemetabolisme blev grundlagt i den mediale og orbitale frontale cortex, den venstre midterste og overlegne temporale venstre gyrus, den venstre parietallap og den venstre caudat i en senere undersøgelse af BPD præget af impulsiv aggression (Soloff et al., 2000). 5-HT2-agonisten m-CPP inducerer metaboliske stigninger i de orbitalfrontale og andre præfrontale kortikale regioner samt andre kortikale og limbiske regioner. Hos personlighedsforstyrrede patienter præget af impulsiv aggression var de metaboliske reaktioner på m-CPP reduceret i den orbitale frontale og anterior cingulære cortex (New et al., 2002). Både fenfluramin- og m-CPP-undersøgelserne antydede også, at korrelationer mellem præfrontal og amygdala-aktivitet, der blev fundet i normale kontroller, var fraværende hos de impulsiv-aggressive patienter, hvilket rejser muligheden for, at en afbrydelse mellem hæmmende centre og limbiske centre, der er involveret i generering af aggression, kan være ansvarlig for afhæmning af aggression. Denne dysjunktion kan være relateret til underaktivering af serotoninaktivitet, der modulerer den præfrontale cortex og/eller overaktivering af den limbiske cortex.
Serotonins virkninger på den præfrontale cortex kan i høj grad formidles af 5-HT2A-receptorer, som øger den præfrontale aktivitet gennem innervation af hæmmende interneuroner. Mens responsen på m-CPP er reduceret, hvilket tyder på reduceret 5-HT2-respons, er det således også muligt at undersøge antallet af 5-HT2-bindingssteder direkte. Blodplader og postmortale undersøgelser tyder på, at antallet af 5-HT2A-receptorer, som er de fremherskende neuronale 5-HT2-receptorer i cortex, faktisk er øget i blodplader og postmortale hjerner hos personer, der har forsøgt selvmord (Mann et al., 1992; Pandey et al., 1990).
En nylig foreløbig undersøgelse af 5-HT2-receptorbinding hos impulsiv-aggressive personlighedsforstyrrede patienter i vores laboratorium antydede faktiske stigninger i 5-HT2-receptorbinding, selv hos patienter, der tidligere viste reducerede responser på m-CPP (Siever et al., 2002). Disse resultater rejser muligheden for en defekt i transduktion distal til receptoren og muligvis kompenserende opregulering af 5-HT2-receptoren. Mens patofysiologien af dette receptorsystem skal karakteriseres mere fuldstændigt, er det klart impliceret i den eksterne og målrettede aggression, der observeres hos personlighedsforstyrrede patienter samt den selvstyrede vold, der ses hos selvmordsforsøgere.
Katekolaminer
Mens beviserne ikke er lige så overbevisende for katekolaminers rolle i aggression som for serotonin, tyder en række dyre- og kliniske undersøgelser på, at øget reaktivitet i det noradrenerge og dopaminerge system kan fremme aggressiv adfærd hos mennesker. Reducerede præsynaptiske koncentrationer af katekolaminer, såsom noradrenalin, kombineret med overfølsomme postsynaptiske receptorer, kan være ansvarlige for overdreven irritabilitet som reaktion på stress. En rapport har antydet, at der er en positiv korrelation mellem væksthormonresponset på clonidin (Catapres) og irritabilitet hos personlighedsforstyrrede og raske frivillige forsøgspersoner (Coccaro og Siever, 2002).
Peptider
Vasopressin spiller en vigtig rolle i modulering af hukommelse og adfærd. En positiv korrelation mellem CSF vasopressin og livshistorie af aggression er blevet rapporteret hos personlighedsforstyrrede personer, hvilket er i overensstemmelse med dyreforsøg, der viser, at en vasopressinantagonist reducerede aggression (Coccaro et al., 1998). Opiatbindende protein er blevet forbundet med aggression hos raske mandlige frivillige, og metenkephalin-niveauer er blevet forbundet med selvskadende adfærd (Coccaro og Siever, 2002).
Steroider som testosteron er blevet korreleret med aggression hos normale menneskelige forsøgspersoner såvel som i psykiatriske og kriminelle populationer. Nedsat kolesterol er blevet forbundet med aggressiv adfærd og selvmordsforsøg. Primater, der randomiseres til kolesterolfattige diæter, har også vist stigninger i aggressiv adfærd. Det forekommer derfor sandsynligt, at aggression modereres af en række neuromodulatorer, herunder monoaminer, neuropeptider og neurosterioder.
Genetik
Tvillinger og adoption i familieundersøgelser understøtter arveligheden af aggression. Skøn over arveligheden varierer fra 44 % til 72 % hos voksne (Bergeman og Seroczynski, 1998). Selv om det er klart, at der ikke findes noget gen eller gen, der koder for aggression, er det muligt, at polymorfismer i gener, der regulerer aktiviteten af neuromodulatorer som f.eks. serotonin eller gener for strukturelle komponenter i kritiske hjerneområder, der regulerer aggression, kan bidrage til individuelle forskelle i modtagelighed for aggressiv adfærd.
For eksempel blev en mutation i monoaminoxidase-A-genet forbundet med impulsiv vold i en udvidet familie stamtavle, og dets genetiske ændring var forbundet med ændret katekolaminmetabolisme. Selv om dette er en usædvanlig genetisk variant, findes der relativt almindelige polymorfismer i forbindelse med serotonin-relaterede gener såsom tryptofanhydroxylase (TPH), 5-HT1B-receptor, 5-HT2A-receptor og 5-HT1A-receptor. En allel for TPH-polymorfi er blevet forbundet med selvmordsforsøg hos voldsforbrydere og med impulsiv aggression hos personlighedsforstyrrede patienter i nogle, men ikke alle undersøgelser (New et al., 1998a; Nielsen et al., 1998). Nyere pilotundersøgelser tyder på en sammenhæng mellem alleler af 5-HT1B-receptoren, som modulerer den præsynaptiske frigivelse af serotonin, samt 5-HT2A-receptoren, i forhold til impulsiv aggression og personlighedsforstyrrede patienter (New et al, 2002).
Behandlingsimplikationer
En øget forståelse af aggressionens neurobiologi har gjort det muligt at udvikle midler, der i sidste ende kan være vellykkede med hensyn til at reducere en tendens til at reagere på frustration med irritabel aggression. En række ukontrollerede undersøgelser og for nylig dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg har antydet, at selektive serotonin-genoptagelseshæmmere kan reducere irritabilitet og aggression i overensstemmelse med hypotesen om reduceret serotonerg aktivitet i forbindelse med aggression (Coccaro og Kavoussi, 1997). Stemningsstabilisatorer, der dæmper limbisk irritabilitet, kan også være vigtige for at reducere modtageligheden for at reagere på provokation eller truende stimuli ved overaktivering af limbiske systemstrukturer som f.eks. amygdala. Carbamazepin (Tegretol), diphenylhydantoin (Dilantin) og divalproex natrium (Depakote) har alle givet lovende resultater, ikke kun i åbne forsøg, men også i nyere placebokontrollerede forsøg med patienter med personlighedsforstyrrelser eller andre psykiatriske lidelser med aggressiv adfærd (Coccaro og Siever, 2002).
Excessiv dopaminerge aktivitet kunne tyde på, at neuroleptiske lægemidler kunne være til hjælp, og faktisk har atypiske neuroleptika haft succes med at reducere aggression og andre symptomer på BPD, herunder en nylig dobbeltblind undersøgelse af olanzapin (Zyprexa) (Zanarini og Frankenburg, 2001). Anti-adrenerge midler som f.eks. b-blokkere har også vist sig at reducere aggression i befolkningsgrupper med hjerneskader og demens, formentlig ved at dæmpe overdreven noradrenerg aktivitet (Ratey et al., 1992). Endelig har der været nogle rapporter om anvendelse af antiandrogener til mere specifikt at reducere seksuelt relateret aggression (Coccaro og Siever, 2002).
En øget forståelse af neurobiologien bag impulsiv aggression kan i sidste ende hjælpe os til at forstå psykosociale behandlinger, der er baseret på teoretiske rammer, der omfatter denne diatese som en del af deres formulering. Således bliver den følelsesmæssige dysregulering, der ofte resulterer i impulsiv, selvdestruktiv adfærd, et mål for den kognitive adfærdsterapi, dialektisk adfærdsterapi, og diatesen til aggressiv adfærd er en del af psykoanalytiske formuleringer af BPD (Kernberg, 1992). Kognitive adfærdsterapier bestræber sig på at validere og forstå de intense affekter, som mennesker med disse personlighedsforstyrrelser oplever, men giver alternative måder at kanalisere de impulser, der genereres af disse intense følelser, væk fra selvskadende eller aggressiv adfærd og hen imod mere interpersonelt effektive copingstrategier. Psykoanalytiske terapier bruger udforskning af ubevidste konflikter i her-og-nu-forvridninger af overførslen til at hjælpe med at ændre dybt indgroede antagelser og strategier.
Ofte kan medicin, der anvendes til at reducere diatesen til impulsiv aggression, være med til at lette de intrapsykiske skift, som er målene for disse terapier. De er mere nyttige ved lidelser som BPD, hvor affekter opleves intenst, og hvor længslen efter tilknytning er stor. Impulsiv aggression findes i antisocial personlighedsforstyrrelse og er ofte ledsaget af psykopati eller følelsesmæssig “agnosi”, som gør den mindre egnet til psykiatrisk behandling, men der er observeret reaktioner i terapeutiske fællesskaber eller selvhjælpsgrupper med stor sammenhængskraft. Det løfte, som en øget forståelse af aggressionens neurobiologi indebærer for terapeutisk og muligvis fremtidig forebyggende behandling, mangler således stadig at blive realiseret, men den nuværende forskning giver et lovende grundlag.
Asberg M, Traksman L, Thoren P (1976), 5-HIAA in the cerebrospinal fluid. En biokemisk selvmordsprædiktor? Arch Gen Psychiatry 33(10):1193-1197.
Bechara A, Dolan S, Denburg N et al. (2001), Decision-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers. Neuropsychologia 39(4):376-389.
Bergeman CS, Seroczynski AD (1998), Genetiske og miljømæssige påvirkninger på aggression og impulsivitet. In: Maes M, Coccaro EF, eds. Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity. New York: John Wiley & Sons, pp63-80.
Coccaro EF, Berman ME, Berman ME, Kavoussi RJ, Hauger RL (1996a), Relationship of prolactin response to d-fenfluramine to behavioral and questionnaire assessments of aggression in personality-disordered men. Biol Psychiatry 40(3):157-164 .
Coccaro EF, Kavoussi RJ (1997), Fluoxetine and impulsive aggressive behavior in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 54(12):1081-1088.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Hauger RL et al. (1998), Cerebrospinal fluid vasopressin levels: correlates with aggression and serotonin function in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 55(8):708-714.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Oakes M et al. (1996b), 5-HT
2a/2c
receptorblokade med amesergid dæmper fuldt ud prolaktinresponset på d-fenfluraminudfordring hos fysisk sunde menneskelige forsøgspersoner. Psychopharmacology 126(1):24-30.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Trestman RL et al. (1997), Serotoninfunktion hos menneskelige personer: interkorrelationer mellem centrale 5-HT-indekser og aggressivitet. Psychiatry Res 73(1-2):1-14.
Coccaro EF, Siever LJ (2002), Patofysiologi og behandling af aggression. In: Neuropsykofarmakologi: The Fifth Generation of Progress, Davis K, Charney D, Coyle J et al., eds. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp1709-1723.
Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM et al. (1989), Serotonergic studies in patients with affective and personality disorders. Korrelationer med selvmordsrelateret og impulsiv aggressiv adfærd. Arch Gen Psychiatry 46(7):587-599.
Kernberg OF (1992), Aggression in Personality Disorders and Perversions (Aggression i personlighedsforstyrrelser og perversioner). New Haven: Yale University Press.
Mann JJ, McBride PA, Anderson GM, Mieczkowski TA (1992), Platelet and whole blood serotonin content in depressed inpatients: correlations with acute and life-time psychopathology. Biol Psychiatry 32(3):243-257.
New AS, Gelernter J, Yovell Y (1998a), Tryptophan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: a preliminary study. Am J Med Genet 81(1):13-17.
New AS, Hazlett EA, Buchsbaum MS et al. (2002), Blunted prefrontal cortical 18-fluorodeoxyglucose positronemissionsrespons på metachlor-phenylpiperazin i impulsiv aggression. Arch Gen Psychiatry 59(7):621-629.
New AS, Novotny SL, Buchsbaum MS, Buchsbaum MS, Siever LJ (1998b), Neuroimaging in impulsive-aggressive personlighedsforstyrrelse patienter. In: Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity, Maes M, Coccaro EF, eds. New York: John Wiley & Sons, pp81-93.
Nielsen DA, Virkkunen M, Lappalainen J et al. (1998), A tryptophan hydroxylase gene marker for suicidalitet og alkoholisme. Arch Gen Psychiatry 55(7):593-602.
Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG et al. (1990), Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry 28(3): 215-222.
Raine A, Lencz T, Bihrle S et al. (2000), Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic activity in antisocial personlighedsforstyrrelse. Arch Gen Psychiatry 57(2):119-127 .
Ratey JJ, Sorgi P, O’Driscoll GA et al. (1992), Nadololol to treat aggression and psychiatric symptomatology in chronic psychiatric inpatients: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 53(2):41-46 .
Siever LJ, Buchsbaum MS, New AS et al. (1999), d,1-fenfluramine response in impulsive personlighedsforstyrrelse vurderet med fluorodeoxyglucose positronemissionstomografi. Neuropsychopharmacology 20(5):413-423.
Siever LJ, Koenigsberg HW, Harvey P et al. (2002), Cognitive and brain function in schizotypal personlighedsforstyrrelse. Schizophr Res 54(1-2):157-167.