Astfel, cortexurile prefrontale, în special cortexul prefrontal orbital și cortexul prefrontal medial ventral, joacă un rol cheie în inhibarea regiunilor limbice implicate în generarea agresivității. Cortexul cingular anterior poate fi implicat în evaluarea stimulilor cu încărcătură afectivă, la fel cum amigdala răspunde la stimuli amenințători și provocatori. Aceste regiuni subcorticale pot servi apoi la semnalizarea altor noduri critice, cum ar fi hipotalamusul, care modulează mediul hormonal intern al organismului și regiunile corticale care inițiază acțiunea motorie.
Turbi de personalitate
Agresivitatea impulsivă este un semn distinctiv al câtorva dintre grupele dramatice ale Axei II sau diagnosticele Cluster B. Prototipul unei tulburări de personalitate marcate de agresivitate impulsivă este tulburarea de personalitate borderline (BPD), în care agresivitatea impulsivă este cuplată cu o modulație a afectului extrem de reactivă și instabilă. Astfel, pacienții cu BPD vor răspunde la dezamăgiri și frustrări cu emoții intense precum furie, teamă de abandon și disforie. Aceste afecte servesc apoi pentru a declanșa generarea unui răspuns impulsiv, adesea agresiv, la provocare.
De exemplu, o femeie cu BPD află printr-un apel telefonic al unei cunoștințe comune că prietenul ei s-a culcat cu cea mai bună prietenă a ei. Ea smulge cablul telefonului din perete, aruncă telefonul de perete, apoi sparge o sticlă și procedează să se taie cu ea, scoțând sânge. Aceste acțiuni exemplifică agresivitatea – atât acte dirijate de ceilalți, cât și autodirijate – ca răspuns la un eveniment provocator care a atins vulnerabilități profund experimentate în jurul sentimentelor de stimă de sine scăzută, invidie și teamă de abandon.
Pacienții cu tulburare de personalitate narcisistă pot, de asemenea, să acționeze agresiv într-o manieră impulsivă atunci când se simt umiliți sau „răniți în mod narcisist”. În cele din urmă, pacienții cu tulburare de personalitate antisocială pot acționa agresiv, cu puține remușcări aparente în legătură cu comportamentele lor agresive și antisociale, ceea ce poate duce la activități criminale.
În timp ce propensiunea la agresivitate impulsivă interacționează cu o sensibilitate afectivă rafinată și labilitate în BPD, ea poate fi asociată cu afectivitatea superficială a tulburării de personalitate histrionică și cu trăsăturile psihopatice în tulburarea de personalitate antisocială. Astfel, individul mai labil din punct de vedere afectiv cu BPD poate fi mai predispus să caute tratament, în timp ce indivizii cu tulburare de personalitate antisocială pot fi mai degrabă văzuți în mediile medico-legale din cauza comportamentelor lor ilegale.
Sistemul serotoninic
Sistemul serotoninic a fost cel mai amplu studiat sistem neuromodulator în legătură cu agresivitatea impulsivă. Studiile asupra metabolitului serotoninei, acidul 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA), au sugerat că persoanele cu tulburări depresive majore pot prezenta concentrații reduse de 5-HIAA în lichidul cefalorahidian (LCR). Un studiu mai atent al acestui fenomen a sugerat o distribuție bimodală la pacienții depresivi, cu acte suicidare violente asociate cu un nivel scăzut de 5-HIAA în LCR și încercări non-violente, cum ar fi supradozele, asociate cu un mod mai „normal” de 5-HIAA în LCR (Asberg et al., 1976). Studii ulterioare au demonstrat că un nivel scăzut de CSF 5-HIAA se întâlnește, de asemenea, la infractorii criminali și la personalul forțelor armate cu antecedente de violență (Cocarro și Siever, 2002). Studiile cu agoniști serotoninergici, cum ar fi d,l-fenfluramina, care determină eliberarea de serotonină, blocarea recaptării și agonismul direct al receptorilor 5-HT2, au avut ca rezultat răspunsuri hormonale atenuate la pacienții cu tulburări de personalitate cu agresivitate impulsivă. Într-un studiu efectuat pe pacienți de sex masculin cu tulburare afectivă majoră clar definită și/sau tulburare de personalitate, pacienții cu BPD au evidențiat răspunsuri blurate ale prolactinei la fenfluramină, în comparație cu răspunsurile controalelor și ale unui alt grup de comparație cu tulburări de personalitate. Gradul de agresivitate impulsivă a fost invers corelat cu răspunsul prolactinei la fenfluramină (Coccaro et al., 1989). Această măsură oferă un indice putativ al reactivității serotoninergice în hipotalamus care ar putea să nu reflecte un deficit serotoninergic mai generalizat. Acest rezultat a fost reprodus într-un studiu al pacienților cu tulburări de personalitate impulsiv-agresivă folosind agentul d-fenfluramină (Coccaro și colab., 1996a; Coccaro și colab, 1996b), precum și în studiile care au utilizat agonistul direct 5HT2C metaclorofenilpiperazină (m-CPP) (Coccaro et al., 1997).
Sistemul serotoninei modulează activitatea zonelor inhibitoare din cortexul prefrontal și zonele conexe, cum ar fi cortexul cingular anterior. Unele dintre aceste zone au fost documentate ca fiind importante în modularea agresivității. De exemplu, binecunoscuta poveste a lui Phineas Gage – un muncitor în construcții feroviare de încredere și harnic care a devenit irascibil și agresiv în urma unei accidentări – este în concordanță cu rolul cortexului frontal orbital și al cortexului frontal medial ventral în inhibarea apariției agresivității și în modularea judecății sociale.
O varietate de studii de caz ale pacienților cu cortexul frontal orbital deteriorat sau dimensiuni temporale frontale cu hipoperfuzie frontală și temporală sugerează că un cortex frontal orbital deteriorat poate duce la iritabilitate și izbucniri de furie (New et al., 1998b). Mai mult, leziunile postnatale ale cortexului prefrontal, în special în regiunile orbitale, la începutul dezvoltării, pot avea ca rezultat un comportament antisocial și agresiv la vârsta adultă (Bechara et al., 2001). O înclinație către un comportament violent a fost, de asemenea, constatată la pacienții cu tumori sau leziuni ale lobului temporal. Stimularea electrică a amigdalei a fost asociată cu atacuri de furie, iar o capacitate redusă de a recunoaște o amenințare poate fi asociată cu leziuni bilaterale ale amigdalei. Aceste considerații sugerează că afectarea sau reducerea inhibiției corticale prefrontale a capacității subcortexului sau o reacție exagerată în circuitele excitatorii ale zonelor subcorticale, cum ar fi amigdala, pot fi asociate cu agresivitatea. Reducerea materiei cenușii prefrontale a fost asociată cu deficite autonome și agresivitate la pacienții cu tulburare de personalitate antisocială (Raine et al., 2000). A fost raportată o scădere a fluxului sanguin sau a metabolismului glucozei în cortexul temporal și frontal al infractorilor violenți și al pacienților psihiatrici.
Datorită faptului că serotonina poate modula activitatea corticală prefrontală, ar putea fi de așteptat ca o activitate serotoninergică redusă să aibă ca rezultat o activitate cerebrală redusă în regiunile corticale inhibitoare critice, cum ar fi cortexul frontal orbital, cortexul median ventral și cortexul cingular anterior. Pacienții impulsiv-agresivi cu tulburări de personalitate demonstrează răspunsuri atenuate ale cortexului frontal orbital, medial ventral și cingular al creșterilor metabolice ale glucozei induse de administrarea farmacologică acută de fenfluramină (Siever et al., 1999). Acesta este un test mai direct al modulării serotoninergice a regiunilor inhibitorii de interes din cortex decât răspunsurile neuroendocrine. Metabolismul redus al glucozei a fost constatat în cortexul frontal medial și orbital, în girusul temporal stâng-mediu și superior, în lobul parietal stâng și în caudatul stâng într-un studiu ulterior al BPD marcat de agresivitate impulsivă (Soloff et al., 2000). Agonistul 5-HT2 m-CPP induce creșteri metabolice în regiunea orbitală frontală și în alte regiuni corticale prefrontale, precum și în alte regiuni corticale și limbice. La pacienții cu tulburări de personalitate marcate de agresivitate impulsivă, răspunsurile metabolice la m-CPP au fost reduse în cortexul orbital frontal și în cortexul cingular anterior (New et al., 2002). Atât studiile cu fenfluramină, cât și cele cu m-CPP au sugerat, de asemenea, că corelațiile dintre activitatea prefrontală și cea a amigdalei găsite la controalele normale au fost absente la pacienții impulsiv-agresivi, ridicând posibilitatea ca o deconectare între centrii inhibitori și centrii limbici implicați în generarea agresivității să fie responsabilă pentru dezinhibarea agresivității. Această disjuncție poate fi legată de o subactivare a activității serotoninei care modulează cortexul prefrontal și/sau de o supraactivare a cortexului limbic.
Efectele serotoninei asupra cortexului prefrontal pot fi mediate în mare parte de receptorii 5-HT2A, care sporesc activitatea prefrontală prin inervația interneuronilor inhibitori. Astfel, în timp ce receptivitatea la m-CPP este redusă, sugerând o receptivitate 5-HT2 redusă, este, de asemenea, posibilă examinarea directă a numărului de situsuri de legare 5-HT2. Studiile plachetare și postmortem sugerează că numărul de receptori 5-HT2A, care sunt receptorii 5-HT2 neuronali predominanți în cortex, sunt de fapt crescuți în trombocite și în creierele postmortem ale persoanelor care au încercat să se sinucidă (Mann et al., 1992; Pandey et al., 1990).
Un studiu preliminar recent al legării receptorilor 5-HT2 la pacienții cu tulburări de personalitate impulsivă-agresivă din laboratorul nostru a sugerat creșteri reale ale legării receptorilor 5-HT2, chiar și la pacienții care au demonstrat anterior răspunsuri reduse la m-CPP (Siever et al., 2002). Aceste rezultate ridică posibilitatea unui defect în transducția distală a receptorului și, eventual, a unei suprareglementări compensatorii a receptorului 5-HT2. În timp ce fiziopatologia acestui sistem de receptori trebuie să fie caracterizată mai pe deplin, acesta este în mod clar implicat în agresiunea externă și dirijată observată la pacienții cu tulburări de personalitate, precum și în violența autodirijată observată la cei care fac tentative de suicid.
Catecolamine
În timp ce dovezile nu sunt la fel de convingătoare în ceea ce privește rolul catecolaminelor în agresiune ca și în cazul serotoninei, o serie de studii clinice și pe animale sugerează că o reactivitate crescută a sistemului noradrenergic și dopaminergic poate facilita comportamentul agresiv la om. Concentrațiile presinaptice reduse ale catecolaminelor, cum ar fi noradrenalina, cuplate cu receptorii postsinaptici suprasensibili, pot fi responsabile de iritabilitatea exagerată ca răspuns la stres. Un raport a sugerat că există o corelație pozitivă între răspunsul hormonului de creștere la clonidină (Catapres) și iritabilitatea la subiecții voluntari cu tulburări de personalitate și la subiecții voluntari sănătoși (Coccaro și Siever, 2002).
Peptide
Vasopresina joacă un rol important în modularea memoriei și a comportamentului. La subiecții cu tulburări de personalitate a fost raportată o corelație pozitivă între vasopresina din LCR și istoricul de viață al agresivității, ceea ce este în concordanță cu studiile pe animale care arată că un antagonist al vasopresinei reduce agresivitatea (Coccaro et al., 1998). Proteina de legare a opiaceelor a fost asociată cu agresivitatea la voluntarii sănătoși de sex masculin, iar nivelurile de metenkefalină au fost asociate cu comportamentul auto-vătămător (Coccaro și Siever, 2002).
Steroizii, cum ar fi testosteronul, au fost corelați cu agresivitatea la subiecții umani normali, precum și la populațiile psihiatrice și criminale. Colesterolul redus a fost asociat cu comportamentul agresiv și tentativele de suicid. Primatele randomizate la diete sărace în colesterol au prezentat, de asemenea, creșteri ale comportamentului agresiv. Prin urmare, pare probabil ca agresivitatea să fie moderată de o varietate de neuromodulatori, inclusiv de monoamine, neuropeptide și neurosteriode.
Genetica
Studiile de gemeni și de adopție în familie susțin heritabilitatea agresivității. Estimările de heritabilitate variază de la 44% la 72% la adulți (Bergeman și Seroczynski, 1998). Deși este clar că nu există o genă sau o genă care să codifice agresivitatea, este posibil ca polimorfismele în genele care reglează activitatea neuromodulatorilor, cum ar fi serotonina, sau genele pentru componentele structurale ale regiunilor critice ale creierului care reglează agresivitatea să contribuie la diferențele individuale în ceea ce privește susceptibilitatea la comportamentul agresiv.
De exemplu, o mutație a genei monoaminooxidazei-A a fost legată de violența impulsivă într-un pedigree familial extins, iar alterarea sa genetică a fost asociată cu alterarea metabolismului catecolaminelor. Deși aceasta este o variantă genetică neobișnuită, există polimorfisme relativ comune în legătură cu genele legate de serotonină, cum ar fi triptofan hidroxilază (TPH), receptorul 5-HT1B, receptorul 5-HT2A și receptorul 5-HT1A. O alelă pentru polimorfismul TPH a fost asociată cu tentativele de suicid la infractorii violenți și cu agresivitatea impulsivă la pacienții cu tulburări de personalitate în unele, dar nu în toate studiile (New et al., 1998a; Nielsen et al., 1998). Studii pilot mai recente sugerează o relație între alelele receptorului 5-HT1B, care modulează eliberarea pre-sinaptică de serotonină, precum și receptorul 5-HT2A, în legătură cu agresivitatea impulsivă și pacienții cu tulburări de personalitate (New et al., 2002).
Implicații terapeutice
O mai bună înțelegere a neurobiologiei agresivității a permis dezvoltarea de agenți care pot avea succes în cele din urmă în reducerea tendinței de a răspunde la frustrare cu agresivitate iritabilă. O serie de studii necontrolate și, mai recent, studii dublu-orb, controlate cu placebo au sugerat că inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei pot reduce iritabilitatea și agresivitatea, în concordanță cu ipoteza unei activități serotoninergice reduse în agresivitate (Coccaro și Kavoussi, 1997). Stabilizatorii dispoziției care atenuează iritabilitatea limbică pot fi, de asemenea, importanți în reducerea susceptibilității de a reacționa la provocări sau stimuli amenințători prin supraactivarea structurilor sistemului limbic, cum ar fi amigdala. Carbamazepina (Tegretol), difenilhidantoina (Dilantin) și divalproex sodic (Depakote) au dat rezultate promițătoare, nu numai în studiile deschise, ci și în studiile mai recente controlate cu placebo la pacienții cu tulburări de personalitate sau alte tulburări psihiatrice cu comportament agresiv (Coccaro și Siever, 2002).
Activitatea dopaminergică excesivă ar putea sugera că medicamentele neuroleptice ar putea fi de ajutor și, într-adevăr, neurolepticele atipice au avut succes în reducerea agresivității și a altor simptome ale BPD, inclusiv un studiu recent dublu-orb al olanzapinei (Zyprexa) (Zanarini și Frankenburg, 2001). S-a demonstrat, de asemenea, că agenții antiadrenergici, cum ar fi b-blocantele, reduc agresivitatea la populațiile cu leziuni cerebrale și demență, probabil prin atenuarea activității noradrenergice excesive (Ratey et al., 1992). În cele din urmă, au existat unele rapoarte privind utilizarea antiandrogenilor pentru a reduce în mod mai specific agresivitatea legată de sex (Coccaro și Siever, 2002).
O mai bună înțelegere a neurobiologiei agresivității impulsive ne poate ajuta, în cele din urmă, să înțelegem tratamentele psihosociale care sunt bazate pe cadre teoretice care includ această diateză ca parte a formulării lor. Astfel, dereglarea emoțională care duce adesea la comportamente impulsive și autodistructive devine o țintă a tehnicii cognitiv-comportamentale, terapia comportamentală dialectică, iar diateza comportamentului agresiv face parte din formulările psihanalitice ale BPD (Kernberg, 1992). Terapiile cognitiv-comportamentale se străduiesc să valideze și să înțeleagă afectele intense resimțite de persoanele cu aceste tulburări de personalitate, dar oferă modalități alternative de canalizare a impulsurilor generate de aceste sentimente intense departe de comportamentele auto-vătămătoare sau agresive către strategii de coping mai eficiente din punct de vedere interpersonal. Terapiile psihanalitice folosesc explorarea conflictului inconștient în distorsiunile aici și acum ale transferului pentru a ajuta la schimbarea ipotezelor și strategiilor adânc înrădăcinate.
De multe ori, medicamentele utilizate pentru a reduce diateza la agresivitate impulsivă pot ajuta la facilitarea schimbărilor intrapsihice care sunt obiectivele acestor terapii. Ele sunt mai utile în tulburări precum BPD, în care afectele sunt trăite intens și dorința de atașament este mare. Agresivitatea impulsivă se regăsește în tulburarea de personalitate antisocială și este adesea însoțită de o psihopatie sau de o „agnosie” emoțională care o face mai puțin susceptibilă de tratament psihiatric, dar au fost observate răspunsuri în comunitățile terapeutice sau în grupurile de autoajutorare foarte coezive. Astfel, promisiunea pe care o înțelegere sporită a neurobiologiei agresivității o deține pentru tratamentul terapeutic și, posibil, pentru un viitor tratament preventiv rămâne încă de realizat, dar cercetările actuale oferă o bază promițătoare.
Asberg M, Traksman L, Thoren P (1976), 5-HIAA în lichidul cefalorahidian. Un predictor biochimic al sinuciderii? Arch Gen Psychiatry 33(10):1193-1197.
Bechara A, Dolan S, Denburg N et al. (2001), Decision-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers. Neuropsychologia 39(4):376-389.
Bergeman CS, Seroczynski AD (1998), Genetic and environmental influences on aggression and impulsivity. În: A: Maes M, Coccaro EF, eds. Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity (Neurobiologie și opinii clinice privind agresivitatea și impulsivitatea). New York: John Wiley & Sons, pp63-80.
Coccaro EF, Berman ME, Kavoussi RJ, Hauger RL (1996a), Relația dintre răspunsul prolactinei la d-fenfluramină și evaluările comportamentale și de chestionar ale agresivității la bărbații cu tulburări de personalitate. Biol Psychiatry 40(3):157-164 .
Coccaro EF, Kavoussi RJ (1997), Fluoxetina și comportamentul agresiv impulsiv la subiecții cu tulburări de personalitate. Arch Gen Psychiatry 54(12):1081-1088.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Hauger RL et al. (1998), Cerebrospinal fluid vasopressin levels: correlates with aggression and serotonin function in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 55(8):708-714.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Oakes M et al. (1996b), 5-HT
2a/2c
Blocarea receptorilor 5-HT
prin amesergidă atenuează complet răspunsul prolactinei la provocarea cu d-fenfluramină la subiecții umani sănătoși din punct de vedere fizic. Psihofarmacologie 126(1):24-30.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Trestman RL și colab. (1997), Funcția serotoninei la subiecții umani: intercorelații între indicii 5-HT centrali și agresivitatea. Psychiatry Res 73(1-2):1-14.
Coccaro EF, Siever LJ (2002), Pathophysiology and treatment of aggression. În: A: Neuropsihofarmacologie: The Fifth Generation of Progress, Davis K, Charney D, Coyle J et al., eds. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp1709-1723.
Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM et al. (1989), Serotonergic studies in patients with affective and personality disorders. Corelații cu comportamentul agresiv suicidar și impulsiv. Arch Gen Psychiatry 46(7):587-599.
Kernberg OF (1992), Aggression in Personality Disorders and Perversions. New Haven: Yale University Press.
Mann JJ, McBride PA, Anderson GM, Mieczkowski TA (1992), Conținutul de serotonină din trombocite și din sângele total la pacienții internați deprimați: corelații cu psihopatologia acută și pe parcursul vieții. Biol Psychiatry 32(3):243-257.
New AS, Gelernter J, Yovell Y (1998a), Tryptophan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: a preliminary study. Am J Med Genet 81(1):13-17.
New AS, Hazlett EA, Buchsbaum MS et al. (2002), Blunted prefrontal cortical 18-fluorodeoxyglucose positron emission response to metachloro-phenylpiperazine in impulsive aggression. Arch Gen Psychiatry 59(7):621-629.
New AS, Novotny SL, Buchsbaum MS, Siever LJ (1998b), Neuroimaging in impulsive-aggressive personality disorder patients. În: A: Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity, Maes M, Coccaro EF, eds. New York: John Wiley & Sons, pp81-93.
Nielsen DA, Virkkunen M, Lappalainen J et al. (1998), A tryptophan hydroxylase gene marker for suicidality and alcoholism. Arch Gen Psychiatry 55(7):593-602.
Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG et al. (1990), Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry 28(3): 215-222.
Raine A, Lencz T, Bihrle S et al. (2000), Volumul redus al materiei cenușii prefrontale și activitatea autonomă redusă în tulburarea de personalitate antisocială. Arch Gen Psychiatry 57(2):119-127 .
Ratey JJ, Sorgi P, O’Driscoll GA et al. (1992), Nadolol pentru tratarea agresivității și a simptomatologiei psihiatrice la pacienții psihiatrici cronici internați: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Psychiatry 53(2):41-46 .
Siever LJ, Buchsbaum MS, New AS et al. (1999), Răspunsul d,1-fenfluraminei în tulburarea de personalitate impulsivă evaluat cu tomografie cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză. Neuropsihofarmacologie 20(5):413-423.
Siever LJ, Koenigsberg HW, Harvey P et al. (2002), Funcția cognitivă și cerebrală în tulburarea de personalitate schizotipală. Schizophr Res 54(1-2):157-167.
.