Ainsi, les cortex préfrontal, en particulier le cortex préfrontal orbital et le cortex préfrontal médian ventral, jouent un rôle clé dans l’inhibition des régions limbiques impliquées dans la génération de l’agression. Le cortex cingulaire antérieur pourrait être impliqué dans l’évaluation des stimuli à charge affective, tout comme l’amygdale réagit à la menace et aux stimuli provocateurs. Ces régions sous-corticales peuvent ensuite servir à signaler d’autres nœuds critiques, comme l’hypothalamus, qui modulent le milieu interne hormonal du corps et les régions corticales initiant l’action motrice.
Troubles de la personnalité
L’agressivité impulsive est une caractéristique de plusieurs des groupes dramatiques de l’axe II ou des diagnostics du groupe B. Le prototype d’un trouble de la personnalité marqué par l’agressivité impulsive est le trouble de la personnalité borderline (BPD), où l’agressivité impulsive est couplée à une modulation des affects très réactive et instable. Ainsi, les patients atteints du TPL répondront aux déceptions et aux frustrations par des émotions intenses comme la rage, la peur de l’abandon et la dysphorie. Ces affects servent ensuite à déclencher la génération d’une réponse impulsive, souvent agressive, à la provocation.
Par exemple, une femme atteinte de BPD apprend par un appel téléphonique d’une connaissance commune que son petit ami a couché avec sa meilleure amie. Elle arrache le cordon téléphonique du mur, jette le téléphone contre le mur, puis casse une bouteille et se coupe avec, ce qui lui fait perdre du sang. Ces actions illustrent l’agression – à la fois des actes dirigés par les autres et des actes dirigés par elle-même – en réponse à un événement provocateur qui a touché des vulnérabilités profondément vécues autour des sentiments de faible estime de soi, d’envie et de peur de l’abandon.
Les patients atteints de trouble de la personnalité narcissique peuvent également agir de manière agressive et impulsive lorsqu’ils se sentent humiliés ou « narcissiquement blessés ». Enfin, les patients atteints d’un trouble de la personnalité antisociale peuvent agir de manière agressive avec peu de remords apparents concernant leurs comportements agressifs et antisociaux, ce qui peut aboutir à des activités criminelles.
Alors que la propension à l’agression impulsive interagit avec une sensibilité et une labilité affective exquise dans le BPD, elle peut être associée à l’affect superficiel du trouble de la personnalité histrionique et aux traits psychopathiques du trouble de la personnalité antisociale. Ainsi, l’individu plus labile affectivement avec BPD peut être plus susceptible de chercher un traitement, tandis que les individus avec un trouble de la personnalité antisociale peuvent être plus susceptibles d’être vus dans les milieux médico-légaux en raison de leurs comportements illégaux.
Le système sérotonine
Le système sérotonine a été le système neuromodulateur le plus étudié en relation avec l’agressivité impulsive. Des études sur le métabolite de la sérotonine, l’acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA), ont suggéré que les personnes souffrant de troubles dépressifs majeurs pouvaient présenter des concentrations réduites de 5-HIAA dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Une étude plus approfondie de ce phénomène a suggéré une distribution bimodale chez les patients déprimés, les actes suicidaires violents étant associés à une faible concentration de 5-HIAA dans le LCR et les tentatives non violentes, comme les overdoses, étant associées à un mode plus « normal » de 5-HIAA dans le LCR (Asberg et al., 1976). Des études ultérieures ont démontré qu’un faible taux de 5-HIAA dans le LCR était également observé chez les délinquants et le personnel des forces armées ayant des antécédents de violence (Cocarro et Siever, 2002). Des études avec des agonistes sérotoninergiques tels que la d,l-fenfluramine, qui provoque la libération de sérotonine, le blocage du recaptage et l’agonisme direct des récepteurs 5-HT2, ont abouti à des réponses hormonales émoussées chez des patients souffrant de troubles de la personnalité avec une agression impulsive. Dans une étude de patients masculins avec un désordre affectif majeur clairement défini et/ou un désordre de la personnalité, les patients avec BPD ont montré des réponses émoussées de prolactine à la fenfluramine, comparé aux réponses des contrôles et d’un autre groupe de comparaison de désordre de la personnalité. Le degré d’agression impulsive était inversement corrélé avec la réponse en prolactine à la fenfluramine (Coccaro et al., 1989). Cette mesure fournit un index putatif de la réactivité sérotonergique dans l’hypothalamus qui pourrait ne pas refléter un déficit sérotonergique plus généralisé. Ce résultat a été reproduit dans une étude de patients avec des troubles de la personnalité impulsive-agressive utilisant l’agent d-fenfluramine (Coccaro et al., 1996a ; Coccaro et al., 1996b) ainsi que dans des études utilisant l’agoniste direct de la 5HT2C, la métachlorophénylpipérazine (m-CPP) (Coccaro et al., 1997).
Le système sérotoninergique module l’activité des zones inhibitrices du cortex préfrontal et des zones connexes telles que le cortex cingulaire antérieur. Certaines de ces zones ont été documentées comme étant importantes dans la modulation de l’agression. Par exemple, l’histoire bien connue de Phineas Gage – un ouvrier de construction ferroviaire fiable et travailleur qui est devenu irascible et agressif suite à une blessure – est cohérente avec le rôle du cortex frontal orbital et du cortex frontal médian ventral dans l’inhibition de l’émergence de l’agressivité et la modulation du jugement social.
Une variété d’études de cas de patients présentant un cortex frontal orbital endommagé ou des dimensions temporales frontales avec hypoperfusion frontale et temporale suggère qu’un cortex frontal orbital endommagé peut entraîner une irritabilité et des accès de colère (New et al., 1998b). De plus, des lésions postnatales du cortex préfrontal, en particulier dans les régions orbitales, au début du développement peuvent entraîner un comportement antisocial et agressif à l’âge adulte (Bechara et al., 2001). Une propension à un comportement violent a également été constatée chez des patients présentant des tumeurs ou des lésions du lobe temporal. La stimulation électrique de l’amygdale a été associée à des crises de rage, et une capacité réduite à reconnaître une menace peut être associée à des lésions bilatérales de l’amygdale. Ces considérations suggèrent qu’une altération ou une réduction de l’inhibition corticale préfrontale de la capacité du sous-cortex ou une réactivité exagérée dans les circuits excitateurs des zones sous-corticales telles que l’amygdale peuvent être associées à l’agression. Une réduction de la matière grise préfrontale a été associée à des déficits autonomes et à l’agressivité chez les patients atteints de troubles de la personnalité antisociale (Raine et al., 2000). Une diminution du flux sanguin ou du métabolisme du glucose a été signalée dans le cortex temporal et frontal des délinquants violents et des patients psychiatriques.
Compte tenu du fait que la sérotonine peut moduler l’activité corticale préfrontale, on pourrait s’attendre à ce qu’une activité sérotonergique réduite entraîne une réduction de l’activité cérébrale dans les régions corticales inhibitrices critiques telles que le cortex frontal orbital, le cortex médian ventral et le cortex cingulaire antérieur. Les patients impulsifs-agressifs avec des troubles de la personnalité démontrent des réponses émoussées du cortex frontal orbital, médian ventral et cingulaire des augmentations métaboliques du glucose induites par l’administration pharmacologique aiguë de fenfluramine (Siever et al., 1999). Il s’agit d’un test plus direct de la modulation sérotonergique des régions inhibitrices d’intérêt dans le cortex que les réponses neuroendocriniennes. Une réduction du métabolisme du glucose a été constatée dans le cortex frontal médian et orbital, le gyrus temporal gauche moyen et supérieur, le lobe pariétal gauche et le caudate gauche dans une étude ultérieure du TPL marqué par une agressivité impulsive (Soloff et al., 2000). L’agoniste 5-HT2 m-CPP induit des augmentations métaboliques dans la région orbitale frontale et d’autres régions corticales préfrontales, ainsi que d’autres régions corticales et limbiques. Chez les patients souffrant de troubles de la personnalité marqués par une agressivité impulsive, les réponses métaboliques au m-CPP étaient réduites dans les cortex frontal orbital et cingulaire antérieur (New et al., 2002). Les études sur la fenfluramine et le m-CPP ont également suggéré que les corrélations entre l’activité préfrontale et amygdalienne trouvées chez les contrôles normaux étaient absentes chez les patients impulsifs-agressifs, soulevant la possibilité qu’une déconnexion entre les centres inhibiteurs et les centres limbiques impliqués dans la génération de l’agression puisse être responsable de la désinhibition de l’agression. Cette dysjonction peut être liée à une sous-activation de l’activité de la sérotonine modulant le cortex préfrontal et/ou à une suractivation du cortex limbique.
Les effets de la sérotonine sur le cortex préfrontal peuvent être médiés en grande partie par les récepteurs 5-HT2A, qui renforcent l’activité préfrontale par l’innervation des interneurones inhibiteurs. Ainsi, si la réactivité au m-CPP est réduite, ce qui suggère une réduction de la réactivité 5-HT2, il est également possible d’examiner directement le nombre de sites de liaison 5-HT2. Des études plaquettaires et post-mortem suggèrent que le nombre de récepteurs 5-HT2A, qui sont les récepteurs 5-HT2 neuronaux prédominants dans le cortex, sont en fait augmentés dans les plaquettes et les cerveaux post-mortem des personnes ayant fait une tentative de suicide (Mann et al., 1992 ; Pandey et al., 1990).
Une étude préliminaire récente de la liaison des récepteurs 5-HT2 chez des patients souffrant de troubles de la personnalité impulsifs-agressifs dans notre laboratoire a suggéré des augmentations réelles de la liaison des récepteurs 5-HT2, même chez les patients qui avaient précédemment démontré des réponses réduites au m-CPP (Siever et al., 2002). Ces résultats soulèvent la possibilité d’un défaut de transduction distal au récepteur et peut-être d’une régulation compensatoire à la hausse du récepteur 5-HT2. Bien que la physiopathologie de ce système de récepteurs doive être mieux caractérisée, il est clairement impliqué dans l’agression externe et dirigée observée chez les patients souffrant de troubles de la personnalité, ainsi que dans la violence autodirigée observée chez les personnes ayant fait une tentative de suicide.
Catécholamines
Bien que les preuves ne soient pas aussi convaincantes pour le rôle des catécholamines dans l’agression que pour la sérotonine, un certain nombre d’études animales et cliniques suggèrent qu’une réactivité accrue du système noradrénergique et dopaminergique peut faciliter le comportement agressif chez l’homme. Des concentrations présynaptiques réduites de catécholamines, telles que la norépinéphrine, associées à des récepteurs postsynaptiques supersensibles, pourraient être responsables d’une irritabilité exagérée en réponse au stress. Un rapport a suggéré qu’il existe une corrélation positive entre la réponse de l’hormone de croissance à la clonidine (Catapres) et l’irritabilité chez des sujets volontaires sains et présentant des troubles de la personnalité (Coccaro et Siever, 2002).
Peptides
La vasopressine joue un rôle important dans la modulation de la mémoire et du comportement. Une corrélation positive entre la vasopressine du LCR et l’histoire de vie de l’agression a été rapportée chez les sujets présentant des troubles de la personnalité, ce qui est cohérent avec les études animales qui montrent qu’un antagoniste de la vasopressine réduit l’agression (Coccaro et al., 1998). La protéine de liaison aux opiacés a été associée à l’agressivité chez des volontaires masculins sains et les niveaux de métaképhaline ont été associés à des comportements d’automutilation (Coccaro et Siever, 2002).
Les stéroïdes tels que la testostérone ont été corrélés à l’agressivité chez des sujets humains normaux, ainsi que dans des populations psychiatriques et criminelles. La réduction du cholestérol a été associée à un comportement agressif et à des tentatives de suicide. Les primates soumis au hasard à un régime pauvre en cholestérol ont également montré une augmentation de leur comportement agressif. Par conséquent, il semble probable que l’agressivité soit modérée par une variété de neuromodulateurs, y compris les monoamines, les neuropeptides et les neurostéroïdes.
Génétique
Les études de jumeaux et d’adoption dans la famille soutiennent l’héritabilité de l’agressivité. Les estimations de l’héritabilité varient de 44 % à 72 % chez les adultes (Bergeman et Seroczynski, 1998). Bien qu’il soit clair qu’il n’y a pas de gène ou de gène codant pour l’agression, il est possible que les polymorphismes dans les gènes qui régulent l’activité des neuromodulateurs tels que la sérotonine ou les gènes pour les composants structurels des régions critiques du cerveau régulant l’agression puissent contribuer aux différences individuelles dans la susceptibilité au comportement agressif.
Par exemple, une mutation du gène de la monoamine oxydase-A a été liée à la violence impulsive dans un pedigree familial étendu, et son altération génétique a été associée à une altération du métabolisme des catécholamines. Bien qu’il s’agisse d’une variante génétique inhabituelle, des polymorphismes relativement courants existent en relation avec les gènes liés à la sérotonine tels que la tryptophane hydroxylase (TPH), le récepteur 5-HT1B, le récepteur 5-HT2A et le récepteur 5-HT1A. Un allèle pour le polymorphisme de la TPH a été associé aux tentatives de suicide chez les délinquants violents et à l’agressivité impulsive chez les patients souffrant de troubles de la personnalité dans certaines études mais pas dans toutes (New et al., 1998a ; Nielsen et al., 1998). Des études pilotes plus récentes suggèrent une relation entre les allèles du récepteur 5-HT1B, qui module la libération pré-synaptique de sérotonine, ainsi que le récepteur 5-HT2A, en relation avec l’agression impulsive et les patients souffrant de troubles de la personnalité (New et al, 2002).
Incidences sur le traitement
Une compréhension accrue de la neurobiologie de l’agression a permis le développement d’agents qui peuvent être finalement efficaces pour réduire une tendance à répondre à la frustration par une agression irritable. Un certain nombre d’études non contrôlées et, plus récemment, des essais en double aveugle contrôlés par placebo ont suggéré que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine peuvent réduire l’irritabilité et l’agressivité, conformément à l’hypothèse d’une activité sérotonergique réduite dans l’agressivité (Coccaro et Kavoussi, 1997). Les stabilisateurs de l’humeur qui atténuent l’irritabilité limbique peuvent également être importants pour réduire la susceptibilité à réagir à la provocation ou aux stimuli menaçants par une suractivation des structures du système limbique telles que l’amygdale. La carbamazépine (Tegretol), la diphénylhydantoïne (Dilantin) et le divalproex sodique (Depakote) ont tous donné des résultats prometteurs, non seulement dans des essais ouverts mais aussi dans des essais plus récents contrôlés par placebo de patients souffrant de troubles de la personnalité ou d’autres troubles psychiatriques avec un comportement agressif (Coccaro et Siever, 2002).
Une activité dopaminergique excessive pourrait suggérer que les médicaments neuroleptiques pourraient être utiles, et, en effet, les neuroleptiques atypiques ont réussi à réduire l’agressivité et d’autres symptômes du BPD, y compris une étude récente en double aveugle de l’olanzapine (Zyprexa) (Zanarini et Frankenburg, 2001). Il a également été démontré que les agents antiadrénergiques tels que les b-bloquants réduisent l’agressivité chez les populations souffrant de lésions cérébrales et de démence, probablement en atténuant l’activité noradrénergique excessive (Ratey et al., 1992). Enfin, certains rapports font état de l’utilisation des antiandrogènes pour réduire plus spécifiquement l’agressivité liée à la sexualité (Coccaro et Siever, 2002).
Une meilleure compréhension de la neurobiologie de l’agressivité impulsive pourrait en fin de compte nous aider à comprendre les traitements psychosociaux fondés sur des cadres théoriques qui incluent cette diathèse dans leur formulation. Ainsi, la dysrégulation émotionnelle qui entraîne souvent des comportements impulsifs et autodestructeurs devient une cible de la technique cognitivo-comportementale, la thérapie comportementale dialectique, et la diathèse du comportement agressif fait partie des formulations psychanalytiques du BPD (Kernberg, 1992). Les thérapies cognitivo-comportementales s’efforcent de valider et de comprendre les affects intenses éprouvés par les personnes souffrant de ces troubles de la personnalité, mais fournissent des moyens alternatifs pour canaliser les impulsions générées par ces sentiments intenses et les éloigner des comportements d’automutilation ou d’agression vers des stratégies d’adaptation plus efficaces sur le plan interpersonnel. Les thérapies psychanalytiques utilisent l’exploration du conflit inconscient dans les distorsions ici et maintenant du transfert pour aider à modifier des hypothèses et des stratégies profondément ancrées.
Souvent, les médicaments utilisés pour réduire la diathèse à l’agression impulsive peuvent aider à faciliter les changements intrapsychiques qui sont les objectifs de ces thérapies. Ils sont plus utiles dans des troubles comme le BPD, où les affects sont intensément vécus et où l’aspiration à l’attachement est grande. L’agressivité impulsive se retrouve dans le trouble de la personnalité antisociale et s’accompagne souvent d’une psychopathie ou d’une « agnosie » émotionnelle qui la rend moins accessible à un traitement psychiatrique, mais des réponses ont été observées dans des communautés thérapeutiques ou des groupes d’entraide hautement cohésifs. Ainsi, la promesse qu’une compréhension accrue de la neurobiologie de l’agression détient pour le traitement thérapeutique et peut-être le traitement préventif futur reste encore à réaliser, mais la recherche actuelle fournit une base prometteuse.
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