De prefrontale cortex, met name de orbitale prefrontale cortex en de ventrale mediale prefrontale cortex, speelt dus een sleutelrol bij het remmen van limbische gebieden die betrokken zijn bij het opwekken van de agressie. De anterieure cingulate cortex kan betrokken zijn bij de evaluatie van affectief geladen stimuli, net zoals de amygdala reageert op dreiging en provocerende stimuli. Deze subcorticale gebieden kunnen vervolgens dienen om andere kritieke knooppunten te signaleren, zoals de hypothalamus, die het hormonale interne milieu van het lichaam moduleren en corticale gebieden die motorische actie initiëren.
Persoonlijkheidsstoornissen
Impulsieve agressie is een kenmerk van verschillende van de Axis II dramatische clusters of Cluster B diagnoses. Het prototype van een persoonlijkheidsstoornis die gekenmerkt wordt door impulsieve agressie is de borderline persoonlijkheidsstoornis (BPD), waarbij impulsieve agressie gepaard gaat met een sterk reactieve en instabiele affectmodulatie. Zo reageren patiënten met BPD op teleurstellingen en frustraties met intense emoties zoals woede, verlatingsangst en dysforie. Deze affecten dienen dan om het genereren van een impulsieve, vaak agressieve, reactie op de provocatie te triggeren.
Een vrouw met BPD verneemt bijvoorbeeld door een telefoontje van een wederzijdse kennis dat haar vriend met haar beste vriendin naar bed is geweest. Ze rukt het snoer van de telefoon uit de muur, gooit de telefoon tegen de muur, slaat vervolgens een fles kapot en snijdt zichzelf ermee, waarbij ze bloed trekt. Deze daden zijn een voorbeeld van agressie – zowel door anderen als door haarzelf – als reactie op een provocerende gebeurtenis die raakt aan diep ervaren kwetsbaarheden rond gevoelens van een laag gevoel van eigenwaarde, afgunst en verlatingsangst.
Patiënten met een narcistische persoonlijkheidsstoornis kunnen ook op een impulsieve manier agressief handelen wanneer zij zich vernederd of “narcistisch gekwetst” voelen. Tenslotte kunnen patiënten met een antisociale persoonlijkheidsstoornis agressief handelen met weinig duidelijke wroeging over hun agressieve en antisociale gedrag, wat kan resulteren in criminele activiteiten.
Terwijl de neiging tot impulsieve agressie samengaat met een exquise affectieve gevoeligheid en labiliteit bij BPD, kan het geassocieerd worden met het oppervlakkige affect van de histrionische persoonlijkheidsstoornis en psychopathische trekken bij de antisociale persoonlijkheidsstoornis. Dus, het meer affectief labiele individu met BPD kan meer geneigd zijn om behandeling te zoeken, terwijl individuen met antisociale persoonlijkheidsstoornis meer geneigd kunnen zijn om in forensische settings te worden gezien vanwege hun illegale gedrag.
Het serotoninesysteem
Het serotoninesysteem is het meest uitvoerig bestudeerde neuromodulatorsysteem in relatie tot impulsieve agressie. Studies van de serotonine metaboliet 5-hydroxyindoleazijnzuur (5-HIAA) suggereerden dat mensen met een depressieve stoornis verlaagde concentraties van cerebrospinale vloeistof (CSF) 5-HIAA kunnen vertonen. Een zorgvuldiger onderzoek van dit fenomeen suggereerde een bimodale verdeling bij depressieve patiënten, met gewelddadige suïcidale daden geassocieerd met een lage CSF 5-HIAA en niet-gewelddadige pogingen, zoals overdoses, geassocieerd met een meer “normale” stand van CSF 5-HIAA (Asberg et al., 1976). Latere studies toonden aan dat lage CSF 5-HIAA ook voorkwam bij criminele overtreders en militairen met een gewelddadige voorgeschiedenis (Cocarro en Siever, 2002). Studies met serotonerge agonisten zoals d,l-fenfluramine, dat het vrijkomen van serotonine, blokkade van heropname en direct agonisme van 5-HT2 receptoren veroorzaakt, resulteerden in afgestompte hormoonresponsen bij persoonlijkheidsgestoorde patiënten met impulsieve agressie. In een studie van mannelijke patiënten met een duidelijk gedefinieerde grote affectieve stoornis en/of persoonlijkheidsstoornis, vertoonden patiënten met BPD een afgestompte prolactine respons op fenfluramine, vergeleken met de respons van controles en een andere vergelijkingsgroep met persoonlijkheidsstoornissen. De mate van impulsieve agressie was omgekeerd gecorreleerd met de prolactinerespons op fenfluramine (Coccaro e.a., 1989). Deze maatstaf geeft een vermoedelijke index van serotonerge responsiviteit in de hypothalamus die misschien niet een algemener serotonerge tekort weergeeft. Dit resultaat werd herhaald in een studie van patiënten met impulsief-agressieve persoonlijkheidsstoornissen, waarbij het middel d-fenfluramine werd gebruikt (Coccaro e.a., 1996a; Coccaro e.a., 1996b), 1996b) alsmede in studies met de directe 5HT2C agonist metachlorophenylpiperazine (m-CPP) (Coccaro e.a., 1997).
Het serotonine systeem moduleert de activiteit van remmende gebieden in de prefrontale cortex en verwante gebieden zoals de anterieure cingulate cortex. Van sommige van deze gebieden is gedocumenteerd dat zij belangrijk zijn bij de modulatie van agressie. Bijvoorbeeld, het bekende verhaal van Phineas Gage – een betrouwbare en hardwerkende spoorwegconstructiewerker die opvliegend en agressief werd na een verwonding – is consistent met de rol van de orbitale frontale cortex en ventrale mediale frontale cortex bij het remmen van het ontstaan van agressie en het moduleren van sociale oordeelsvorming.
Een verscheidenheid van case studies van patiënten met beschadigde orbitale frontale cortex of frontale temporale dimensies met frontale en temporale hypoperfusie suggereert dat een beschadigde orbitale frontale cortex kan resulteren in prikkelbaarheid en woede-uitbarstingen (New et al., 1998b). Verder kunnen postnatale beschadigingen van de prefrontale cortex, vooral in orbitale gebieden, vroeg in de ontwikkeling resulteren in antisociaal en agressief gedrag op volwassen leeftijd (Bechara et al., 2001). Een neiging tot gewelddadig gedrag is ook gevonden bij patiënten met temporale kwab tumoren of laesies. Elektrische stimulatie van de amygdala is in verband gebracht met woedeaanvallen, en een verminderd vermogen om een bedreiging te herkennen kan in verband worden gebracht met bilaterale amygdala laesies. Deze overwegingen suggereren dat stoornis of vermindering van prefrontale corticale inhibitie van subcortex capaciteit of overdreven responsiviteit in excitatoire circuits van subcorticale gebieden zoals de amygdala geassocieerd kan worden met agressie. Verminderde prefrontale grijze stof is in verband gebracht met autonome tekorten en agressie bij patiënten met een antisociale persoonlijkheidsstoornis (Raine e.a., 2000). Verminderde bloedstroom of glucosemetabolisme is gemeld in de temporale en frontale cortex van gewelddadige overtreders en psychiatrische patiënten.
Gezien het feit dat serotonine prefrontale corticale activiteit kan moduleren, kan van verminderde serotonerge activiteit worden verwacht dat het resulteert in verminderde hersenactiviteit in kritieke corticale remmende regio’s zoals de orbitale frontale, ventrale mediale en anterieure cingulate cortex. Impulsief-agressieve patiënten met persoonlijkheidsstoornissen vertonen een verminderde respons van de orbitale frontale, ventrale mediale en cingulate cortex op de glucosemetabole verhogingen die worden geïnduceerd door acute farmacologische toediening van fenfluramine (Siever e.a., 1999). Dit is een meer directe test van serotonerge modulatie van remmende gebieden van belang in de cortex dan neuroendocriene reacties. Verminderd glucosemetabolisme werd vastgesteld in de mediale en orbitale frontale cortex, de linker-midden en superieure temporale gyrus, de linker pariëtale kwab, en de linker caudatus in een latere studie van BPD gekenmerkt door impulsieve agressie (Soloff et al., 2000). De 5-HT2 agonist m-CPP induceert metabole verhogingen in de orbitale frontale en andere prefrontale corticale gebieden, evenals in andere corticale en limbische gebieden. Bij persoonlijkheidsgestoorde patiënten, gekenmerkt door impulsieve agressie, waren de metabole responsen op m-CPP verminderd in de orbitale frontale en anterieure cingulate cortices (New e.a., 2002). Zowel de fenfluramine- als de m-CPP-studies suggereerden ook dat correlaties tussen prefrontale en amygdala-activiteit die bij normale controles gevonden werden, afwezig waren bij de impulsief-agressieve patiënten, wat de mogelijkheid oproept dat een disconnectie tussen remmende centra en limbische centra die betrokken zijn bij het opwekken van agressie, verantwoordelijk kan zijn voor de disinhibitie van agressie. Deze disjunctie kan verband houden met onderactivering van serotonine activiteit die de prefrontale cortex moduleert en/of overactivering van de limbische cortex.
Serotonine’s effecten op de prefrontale cortex kunnen grotendeels worden gemedieerd door 5-HT2A receptoren, die de prefrontale activiteit versterken door innervatie van remmende interneuronen. Dus, terwijl de respons op m-CPP verminderd is, wat suggereert dat de 5-HT2 respons verminderd is, is het ook mogelijk om direct het aantal 5-HT2 bindingsplaatsen te onderzoeken. Bloedplaatjes- en postmortale studies suggereren dat het aantal 5-HT2A receptoren, die de voornaamste neuronale 5-HT2 receptoren in de cortex zijn, in feite verhoogd zijn in bloedplaatjes en postmortale hersenen van mensen die een zelfmoordpoging hebben ondernomen (Mann e.a., 1992; Pandey e.a., 1990).
Een recente voorlopige studie van 5-HT2 receptor binding bij impulsief-agressieve persoonlijkheidsgestoorde patiënten in ons laboratorium suggereerde een feitelijke toename in 5-HT2 receptor binding, zelfs bij patiënten die eerder een verminderde respons op m-CPP vertoonden (Siever et al., 2002). Deze resultaten doen de mogelijkheid vermoeden van een defect in de transductie distaal van de receptor en mogelijk compensatoire upregulatie van de 5-HT2 receptor. Hoewel de pathofysiologie van dit receptorsysteem nog verder gekarakteriseerd moet worden, is het duidelijk betrokken bij de externe en gerichte agressie die waargenomen wordt bij patiënten met persoonlijkheidsstoornissen, alsook bij het zelf-gerichte geweld dat waargenomen wordt bij zelfmoordpogers.
Catecholamines
Hoewel het bewijs voor de rol van catecholamines bij agressie niet zo overtuigend is als voor serotonine, suggereren een aantal dierlijke en klinische studies dat een verhoogde reactiviteit van het noradrenerge en dopaminerge systeem agressief gedrag bij mensen kan vergemakkelijken. Verminderde presynaptische concentraties van catecholamines, zoals noradrenaline, in combinatie met overgevoelige postsynaptische receptoren, kunnen verantwoordelijk zijn voor overdreven prikkelbaarheid als reactie op stress. Een rapport heeft gesuggereerd dat er een positieve correlatie bestaat tussen de groeihormoonrespons op clonidine (Catapres) en prikkelbaarheid bij persoonlijkheidsgestoorde en gezonde vrijwilligers (Coccaro and Siever, 2002).
Peptiden
Vasopressine speelt een belangrijke rol bij het moduleren van geheugen en gedrag. Een positieve correlatie tussen CSF vasopressine en levensgeschiedenis van agressie is gerapporteerd bij persoonlijkheidsgestoorde personen, hetgeen consistent is met dierstudies die aantonen dat een vasopressine antagonist agressie vermindert (Coccaro et al., 1998). Opiaat-bindend eiwit is in verband gebracht met agressie bij gezonde mannelijke vrijwilligers en metenkefaline niveaus zijn in verband gebracht met zelfverwondend gedrag (Coccaro en Siever, 2002).
Steroïden zoals testosteron zijn in verband gebracht met agressie bij normale menselijke proefpersonen, maar ook bij psychiatrische en criminele populaties. Verlaagd cholesterolgehalte is in verband gebracht met agressief gedrag en zelfmoordpogingen. Bij primaten die op een cholesterolarm dieet zijn gezet, is agressief gedrag ook toegenomen. Daarom lijkt het waarschijnlijk dat agressie wordt gematigd door een verscheidenheid van neuromodulatoren, waaronder monoamines, neuropeptiden en neurosteriodes.
Genetica
Tweeling en adoptie in familie studies ondersteunen erfelijkheid van agressie. Schattingen van overerfbaarheid variëren van 44% tot 72% bij volwassenen (Bergeman en Seroczynski, 1998). Hoewel het duidelijk is dat er geen gen of genen zijn die coderen voor agressie, is het mogelijk dat polymorfismen in genen die de activiteit van neuromodulatoren zoals serotonine reguleren of genen voor structurele componenten van kritieke hersengebieden die agressie reguleren, kunnen bijdragen aan individuele verschillen in de vatbaarheid voor agressief gedrag.
Een mutatie van het monoamine oxidase-A gen werd bijvoorbeeld in verband gebracht met impulsief geweld in een uitgebreide familiestamboom, en de genetische verandering ervan werd geassocieerd met een veranderd catecholaminemetabolisme. Hoewel dit een ongebruikelijke genetische variant is, bestaan er relatief veel polymorfismen met betrekking tot serotonine-gerelateerde genen zoals tryptofaanhydroxylase (TPH), 5-HT1B-receptor, 5-HT2A-receptor en 5-HT1A-receptor. Een allel voor het TPH polymorfisme is in verband gebracht met zelfmoordpogingen bij gewelddadige delinquenten en met impulsieve agressie bij persoonlijkheidsgestoorde patiënten in sommige maar niet alle studies (New e.a., 1998a; Nielsen e.a., 1998). Recentere pilotstudies suggereren een verband tussen allelen van de 5-HT1B receptor, die de pre-synaptische afgifte van serotonine moduleert, en de 5-HT2A receptor, in relatie tot impulsieve agressie en persoonlijkheidsgestoorde patiënten (New et al, 2002).
Treatment Implications
Een toegenomen inzicht in de neurobiologie van agressie heeft de ontwikkeling mogelijk gemaakt van middelen die uiteindelijk succesvol kunnen zijn in het verminderen van de neiging om op frustratie te reageren met prikkelbare agressie. Een aantal ongecontroleerde studies en, meer recent, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek hebben gesuggereerd dat selectieve serotonine heropname remmers prikkelbaarheid en agressie kunnen verminderen, in overeenstemming met de hypothese van verminderde serotonerge activiteit bij agressie (Coccaro en Kavoussi, 1997). Stemmingsstabilisatoren die limbische prikkelbaarheid temperen, kunnen ook belangrijk zijn bij het verminderen van de gevoeligheid om te reageren op provocatie of bedreigende stimuli door overactivering van limbische systeemstructuren zoals de amygdala. Carbamazepine (Tegretol), difenylhydantoïne (Dilantin) en divalproex-natrium (Depakote) hebben allemaal veelbelovende resultaten opgeleverd, niet alleen in open onderzoeken, maar ook in meer recente placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met persoonlijkheidsstoornissen of andere psychiatrische stoornissen met agressief gedrag (Coccaro en Siever, 2002).
Excessieve dopaminerge activiteit zou kunnen suggereren dat neuroleptische medicatie zou kunnen helpen, en inderdaad, atypische neuroleptica zijn succesvol geweest in het verminderen van agressie en andere symptomen van BPD, inclusief een recente dubbelblinde studie van olanzapine (Zyprexa) (Zanarini en Frankenburg, 2001). Van anti-adrenerge middelen zoals b-blokkers is ook aangetoond dat ze agressie verminderen bij mensen met hersenletsel en dementie, vermoedelijk door het dempen van overmatige noradrenerge activiteit (Ratey e.a., 1992). Tenslotte zijn er enkele meldingen van het gebruik van anti-androgenen om meer specifiek seksueel gerelateerde agressie te verminderen (Coccaro en Siever, 2002).
Een beter begrip van de neurobiologie van impulsieve agressie kan ons uiteindelijk helpen om psychosociale behandelingen te begrijpen die zijn gebaseerd op theoretische kaders die deze diathese als onderdeel van hun formulering opnemen. Aldus wordt de emotionele ontregeling die vaak resulteert in impulsief, zelfdestructief gedrag een doelwit van de cognitief-gedragstherapeutische techniek, dialectische gedragstherapie, en de diathese tot agressief gedrag maakt deel uit van psychoanalytische formuleringen van BPD (Kernberg, 1992). Cognitieve gedragstherapieën streven ernaar de intense gevoelens die mensen met deze persoonlijkheidsstoornissen ervaren te valideren en te begrijpen, maar bieden alternatieve manieren om de impulsen die door deze intense gevoelens worden opgewekt te kanaliseren, weg van zelfverwonding of agressief gedrag naar meer interpersoonlijk effectieve copingstrategieën. Psychoanalytische therapieën maken gebruik van de verkenning van onbewuste conflicten in hier-en-nu vervormingen van de overdracht om diepgewortelde veronderstellingen en strategieën te helpen veranderen.
Medicijnen die gebruikt worden om de diathese van impulsieve agressie te verminderen, kunnen vaak helpen om de intrapsychische verschuivingen te vergemakkelijken die de doelen zijn van deze therapieën. Ze zijn vooral nuttig bij stoornissen als BPD, waarbij affecten intens worden ervaren en het verlangen naar hechting groot is. Impulsieve agressie komt voor bij de antisociale persoonlijkheidsstoornis en gaat vaak gepaard met een psychopathie of emotionele “agnosie” die het minder vatbaar maakt voor psychiatrische behandeling, maar er zijn reacties waargenomen in therapeutische gemeenschappen of zeer samenhangende zelfhulpgroepen. De belofte die een beter begrip van de neurobiologie van agressie inhoudt voor therapeutische en mogelijk toekomstige preventieve behandeling moet dus nog worden gerealiseerd, maar het huidige onderzoek biedt een veelbelovende basis.
Asberg M, Traksman L, Thoren P (1976), 5-HIAA in de cerebrospinale vloeistof. Een biochemische zelfmoordvoorspeller? Arch Gen Psychiatry 33(10):1193-1197.
Bechara A, Dolan S, Denburg N et al. (2001), Decision-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers. Neuropsychologia 39(4):376-389.
Bergeman CS, Seroczynski AD (1998), Genetic and environmental influences on aggression and impulsivity. In: Maes M, Coccaro EF, eds. Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity. New York: John Wiley & Sons, pp63-80.
Coccaro EF, Berman ME, Kavoussi RJ, Hauger RL (1996a), Relationship of prolactin response to d-fenfluramine to behavioral and questionnaire assessments of aggression in personality-disordered men. Biol Psychiatry 40(3):157-164 .
Coccaro EF, Kavoussi RJ (1997), Fluoxetine and impulsive aggressive behavior in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 54(12):1081-1088.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Hauger RL et al. (1998), Cerebrospinal fluid vasopressin levels: correlates with aggression and serotonin function in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 55(8):708-714.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Oakes M et al. (1996b), 5-HT
2a/2c
receptor blockade by amesergide fully attenuates prolactin response to d-fenfluramine challenge in physically healthy human subjects. Psychopharmacology 126(1):24-30.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Trestman RL et al. (1997), Serotonin function in human subjects: intercorrelations among central 5-HT indices and aggressiveness. Psychiatry Res 73(1-2):1-14.
Coccaro EF, Siever LJ (2002), Pathofysiologie en behandeling van agressie. In: Neuropsychofarmacologie: The Fifth Generation of Progress, Davis K, Charney D, Coyle J et al., eds. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp1709-1723.
Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM et al. (1989), Serotonergic studies in patients with affective and personality disorders. Correlaties met suïcidaal en impulsief agressief gedrag. Arch Gen Psychiatry 46(7):587-599.
Kernberg OF (1992), Aggression in Personality Disorders and Perversions. New Haven: Yale University Press.
Mann JJ, McBride PA, Anderson GM, Mieczkowski TA (1992), Platelet and whole blood serotonin content in depressed inpatients: correlations with acute and life-time psychopathology. Biol Psychiatry 32(3):243-257.
New AS, Gelernter J, Yovell Y (1998a), Tryptophan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: a preliminary study. Am J Med Genet 81(1):13-17.
New AS, Hazlett EA, Buchsbaum MS et al. (2002), Blunted prefrontal cortical 18-fluorodeoxyglucose positron emission response to metachloro-phenylpiperazine in impulsive aggression. Arch Gen Psychiatry 59(7):621-629.
New AS, Novotny SL, Buchsbaum MS, Siever LJ (1998b), Neuroimaging in impulsive-aggressive personality disorder patients. In: Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity, Maes M, Coccaro EF, eds. New York: John Wiley & Sons, pp81-93.
Nielsen DA, Virkkunen M, Lappalainen J et al. (1998), A tryptophan hydroxylase gene marker for suicidality and alcoholism. Arch Gen Psychiatry 55(7):593-602.
Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG et al. (1990), Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry 28(3): 215-222.
Raine A, Lencz T, Bihrle S et al. (2000), Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic activity in antisocial personality disorder. Arch Gen Psychiatry 57(2):119-127 .
Ratey JJ, Sorgi P, O’Driscoll GA et al. (1992), Nadolol voor de behandeling van agressie en psychiatrische symptomatologie bij chronisch psychiatrische patiënten: een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. J Clin Psychiatry 53(2):41-46 .
Siever LJ, Buchsbaum MS, New AS et al. (1999), d,1-fenfluramine response in impulsive personality disorder assessed with fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Neuropsychopharmacology 20(5):413-423.
Siever LJ, Koenigsberg HW, Harvey P et al. (2002), Cognitive and brain function in schizotypal personality disorder. Schizophr Res 54(1-2):157-167.