Assim, os corticais pré-frontais, particularmente o córtex pré-frontal orbital e o córtex pré-frontal medial ventral, desempenham um papel fundamental na inibição das regiões límbicas envolvidas na geração da agressão. O córtex cingulado anterior pode estar envolvido na avaliação de estímulos com carga afetiva, assim como a amígdala responde a estímulos ameaçadores e provocativos. Essas regiões subcorticais podem então servir para sinalizar outros nós críticos, como o hipotálamo, que modulam o meio hormonal interno do corpo e regiões corticais iniciando a ação motora.
Personalidade Distúrbios
A agressão impulsiva é uma marca registrada de vários clusters dramáticos do Eixo II ou diagnósticos do Cluster B. O protótipo de um transtorno de personalidade marcado por uma agressão impulsiva é um transtorno de personalidade limítrofe (DPB), onde a agressão impulsiva está associada a uma modulação de efeito altamente reativa e instável. Assim, pacientes com DPB responderão a decepções e frustrações com emoções intensas como raiva, medo de abandono e disforia. Esses efeitos então servem para desencadear a geração de uma resposta impulsiva, muitas vezes agressiva, à provocação.
Por exemplo, uma mulher com BPD aprende através de um telefonema de um conhecido mútuo que seu namorado dormiu com sua melhor amiga. Ela rasga o cordão telefônico da parede, joga o telefone contra a parede e depois esmaga uma garrafa e continua a se cortar com ela, tirando sangue. Essas ações exemplificam a agressão – tanto outros atos, como autodirigidos – em resposta a um evento provocador que tocou em vulnerabilidades profundamente experimentadas em torno de sentimentos de baixa auto-estima, inveja e medo de abandono.
As pessoas com transtorno de personalidade narcisista também podem agir agressivamente de forma impulsiva quando se sentem humilhadas ou “narcisisticamente feridas”. Finalmente, os pacientes com transtorno de personalidade anti-social podem agir agressivamente com pouco remorso aparente sobre seus comportamentos agressivos e anti-sociais, o que pode resultar em atividades criminosas.
Embora a propensão à agressão impulsiva interaja com uma delicada sensibilidade afetiva e capacidade na DBP, ela pode estar associada ao efeito superficial do transtorno de personalidade histriônica e aos traços psicopáticos do transtorno de personalidade anti-social. Assim, o indivíduo mais afetivamente labial com DBP pode ter maior probabilidade de procurar tratamento, enquanto indivíduos com transtorno de personalidade anti-social podem ser vistos em ambientes forenses devido a seus comportamentos ilegais.
O sistema serotonina
O sistema serotonina tem sido o sistema neuromodulador mais amplamente estudado em relação à agressão impulsiva. Estudos do metabolito da serotonina 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA) sugerem que pessoas com transtorno depressivo maior podem demonstrar concentrações reduzidas de líquido cefalorraquidiano (LCR) 5-HIAA. Um estudo mais cuidadoso deste fenômeno sugeriu uma distribuição bimodal em pacientes deprimidos, com atos suicidas violentos associados a baixo LCR 5-HIAA e tentativas não violentas, como overdoses, associadas a um modo mais “normal” de LCR 5-HIAA (Asberg et al., 1976). Estudos subsequentes demonstraram que o baixo CSF 5-HIAA também ocorreu em criminosos e pessoal das forças armadas com histórico de violência (Cocarro e Siever, 2002). Estudos com agonistas serotonérgicos como a d,l-fenfluramina, que causa a liberação de serotonina, bloqueio de recaptação e agonismo direto dos receptores 5-HT2, resultaram em respostas hormonais embotadas em pacientes com distúrbios de personalidade e agressão impulsiva. Em um estudo de pacientes do sexo masculino com distúrbio afetivo principal e/ou distúrbio de personalidade claramente definido, pacientes com DBP evidenciaram respostas de prolactina embotadas à fenfluramina, em comparação com respostas de controles e outro grupo de comparação de distúrbio de personalidade. O grau de agressão impulsiva foi inversamente correlacionado com a resposta da prolactina à fenfluramina (Coccaro et al., 1989). Esta medida fornece um índice putativo de resposta serotonérgica no hipotálamo que pode não refletir um déficit serotonérgico mais generalizado. Este resultado foi replicado em um estudo de pacientes com distúrbios de personalidade impulsivo-agressivos usando o agente d-fenfluramina (Coccaro et al., 1996a; Coccaro et al.., 1996b) bem como em estudos utilizando a metaclorofenilpiperazina agonista direta 5HT2C (m-CPP) (Coccaro et al., 1997).
O sistema serotonina modula a atividade das áreas inibitórias no córtex pré-frontal e áreas relacionadas, como o córtex cingulado anterior. Algumas dessas áreas têm sido documentadas como importantes na modulação da agressão. Por exemplo, a conhecida história de Phineas Gage-dependível e trabalhador da construção ferroviária que se tornou irascível e agressivo após uma lesão – é consistente com o papel do córtex frontal orbital e do córtex frontal ventral medial na inibição do aparecimento de agressão e na modulação do julgamento social.
Uma variedade de estudos de caso de pacientes com córtex frontal orbital danificado ou dimensões temporais frontais com hipoperfusão frontal e temporal sugere que um córtex frontal orbital danificado pode resultar em irritabilidade e explosões de raiva (New et al., 1998b). Além disso, lesões pós-natais do córtex pré-frontal, particularmente em regiões orbitais, no início do desenvolvimento podem resultar em comportamento anti-social e agressivo na vida adulta (Bechara et al., 2001). Uma propensão ao comportamento violento também tem sido encontrada em pacientes com tumores ou lesões do lobo temporal. A estimulação elétrica da amígdala tem sido associada a ataques de raiva, e uma capacidade reduzida de reconhecer uma ameaça pode estar associada a lesões bilaterais da amígdala. Estas considerações sugerem que o comprometimento ou redução na inibição cortical pré-frontal da capacidade de subcortex ou a resposta exagerada nos circuitos excitatórios de áreas subcorticais como a amígdala pode estar associado à agressão. A redução da matéria cinzenta pré-frontal tem sido associada a déficits autonômicos e agressão em pacientes com distúrbio de personalidade anti-social (Raine et al., 2000). Diminuição do fluxo sanguíneo ou do metabolismo da glicose tem sido relatada no córtex temporal e frontal de criminosos violentos e pacientes psiquiátricos.
Dado que a serotonina pode modular a atividade cortical pré-frontal, pode-se esperar que a redução da atividade serotonérgica resulte em redução da atividade cerebral em regiões críticas inibitórias da cortical, tais como o córtex frontal orbital, medial ventral e cingulado anterior. Pacientes impulsivos-agressivos com distúrbios de personalidade demonstram respostas embotadas do córtex orbital frontal, ventral medial e cingulado dos aumentos metabólicos da glicose induzidos pela administração farmacológica aguda de fenfluramina (Siever et al., 1999). Este é um teste mais direto de modulação serotonérgica das regiões inibitórias de interesse no córtex do que as respostas neuroendócrinas. A redução do metabolismo da glicose foi fundada no córtex frontal medial e orbital, no giro temporal esquerdo médio e superior esquerdo, no lobo parietal esquerdo e no caudato esquerdo em um estudo posterior da DBP marcada por agressão impulsiva (Soloff et al., 2000). A m-CPP agonista 5-HT2 induz aumentos metabólicos na região frontal orbital e outras regiões corticais pré-frontais, assim como em outras regiões corticais e límbicas. Em pacientes com distúrbios de personalidade marcados por agressão impulsiva, as respostas metabólicas à m-CPP foram reduzidas nos corticais frontal orbital e cingulado anterior (New et al., 2002). Tanto os estudos com fenfluramina quanto com m-CPP também sugeriram que correlações entre a atividade pré-frontal e amígdala encontradas em controles normais estavam ausentes nos pacientes impulsivos-agressivos, levantando a possibilidade de que a desconexão entre centros inibitórios e centros límbicos envolvidos na geração da agressão possa ser responsável pela desinibição da agressão. Esta disjunção pode estar relacionada à sub-ativação da atividade de serotonina modulando o córtex pré-frontal e/ou sobre-ativação do córtex límbico.
Os efeitos da serotonina sobre o córtex pré-frontal podem ser mediados em grande parte por receptores 5-HT2A, que aumentam a atividade pré-frontal através da inervação dos interneurônios inibitórios. Assim, embora a resposta ao m-CPP seja reduzida, sugerindo uma resposta reduzida ao 5-HT2, também é possível examinar diretamente o número de locais de ligação do 5-HT2. Estudos plaquetários e post-mortem sugerem que o número de receptores 5-HT2A, que são os receptores neuronais predominantes de 5-HT2 no córtex, na verdade estão aumentados em plaquetas e cérebros post-mortem de pessoas que tentaram suicídio (Mann et al., 1992; Pandey et al., 1990).
Um estudo preliminar recente de ligação do receptor 5-HT2 em pacientes com distúrbios de personalidade impulsivo-agressivos em nosso laboratório sugeriu aumentos reais na ligação do receptor 5-HT2, mesmo em pacientes que previamente demonstraram respostas reduzidas à m-CPP (Siever et al., 2002). Estes resultados levantam a possibilidade de um defeito na transdução distal ao receptor e possivelmente uma upregulação compensatória do receptor 5-HT2. Embora a fisiopatologia deste sistema receptor precise ser mais plenamente caracterizada, ela está claramente implicada na agressão externa e dirigida observada em pacientes com distúrbios de personalidade, bem como na violência auto-dirigida observada em tentativas de suicídio.
Catecolaminas
Embora as evidências não sejam tão convincentes para o papel das catecolaminas na agressão como para a serotonina, vários estudos animais e clínicos sugerem que o aumento da reatividade do sistema noradrenérgico e dopaminérgico pode facilitar o comportamento agressivo em humanos. A redução das concentrações pré-sinápticas de catecolaminas, como a noradrenefrina, juntamente com os receptores pós-sinápticos supersensíveis, pode ser responsável por uma irritabilidade exagerada em resposta ao stress. Um relatório tem sugerido que existe uma correlação positiva entre a resposta hormonal de crescimento à clonidina (Catapres) e a irritabilidade em indivíduos voluntários desordenados e saudáveis (Coccaro e Siever, 2002).
Peptídeos
Vasopressina desempenha um papel importante na modulação da memória e do comportamento. Uma correlação positiva entre a vasopressina do LCR e a história de vida de agressão tem sido relatada em indivíduos com distúrbios de personalidade, o que é consistente com estudos com animais que mostram um antagonista da vasopressina reduzindo a agressão (Coccaro et al., 1998). A proteína de ligação opiácea tem sido associada à agressão em voluntários masculinos saudáveis e os níveis de metenkefalina têm sido associados ao comportamento autolesivo (Coccaro e Siever, 2002).
Esteroides como a testosterona têm sido correlacionados com a agressão em sujeitos humanos normais, bem como em populações psiquiátricas e criminosas. A redução do colesterol tem sido associada a comportamentos agressivos e tentativas de suicídio. Primatas randomizados para dietas com baixo nível de colesterol também têm apresentado aumentos no comportamento agressivo. Portanto, parece provável que a agressão seja moderada por uma variedade de neuromoduladores, incluindo monoaminas, neuropeptídeos e neurosteróides.
Genetics
Twin e adoção em estudos familiares apóiam a hereditariedade da agressão. As estimativas de hereditariedade variam de 44% a 72% em adultos (Bergeman e Seroczynski, 1998). Embora seja claro que não há genes ou codificação gênica para agressão, é possível que polimorfismos em genes que regulam a atividade de neuromoduladores como a serotonina ou genes para componentes estruturais de regiões críticas do cérebro que regulam a agressão possam contribuir para diferenças individuais na suscetibilidade ao comportamento agressivo.
Por exemplo, uma mutação do gene monoamina oxidase-A foi ligada à violência impulsiva em um pedigree familiar estendido, e sua alteração genética foi associada à alteração do metabolismo da catecolamina. Embora esta seja uma variante genética incomum, existem polimorfismos relativamente comuns em relação aos genes relacionados à serotonina, como a triptofanidroxilase (TPH), receptor 5-HT1B, receptor 5-HT2A e receptor 5-HT1A. Um alelo para o polimorfismo da TPH tem sido associado com tentativas de suicídio em agressores violentos e com agressão impulsiva em pacientes com distúrbios de personalidade em alguns mas não em todos os estudos (New et al., 1998a; Nielsen et al., 1998). Estudos piloto mais recentes sugerem uma relação entre alelos do receptor 5-HT1B, que modula a liberação pré-sináptica de serotonina, bem como o receptor 5-HT2A, em relação à agressão impulsiva e pacientes com distúrbios de personalidade (New et al., 2002).
Tratamentos Implicações
Uma maior compreensão da neurobiologia da agressão tem permitido o desenvolvimento de agentes que podem ser bem sucedidos na redução de uma tendência a responder à frustração com agressões irritáveis. Uma série de estudos não controlados e, mais recentemente, ensaios duplo-cegos e placebo-controlados sugeriram que inibidores seletivos de recaptação de serotonina podem reduzir a irritabilidade e a agressão de forma consistente com a hipótese de redução da atividade serotonérgica na agressão (Coccaro e Kavoussi, 1997). Os estabilizadores do humor que amortecem a irritabilidade límbica também podem ser importantes para reduzir a susceptibilidade de reagir à provocação ou a estímulos ameaçadores pela ativação excessiva de estruturas do sistema límbico, como a amígdala. Carbamazepina (Tegretol), difenilidantoína (Dilantin) e divalproex sódico (Depakote) têm dado resultados promissores, não apenas em ensaios abertos, mas em ensaios mais recentes controlados por placebo em pacientes com distúrbios de personalidade ou outros distúrbios psiquiátricos com comportamento agressivo (Coccaro e Siever, 2002).
Atividade dopaminérgica excessiva pode sugerir que medicações neurolépticas podem ser de ajuda, e, de fato, neurolépticos atípicos têm tido sucesso na redução da agressão e outros sintomas da DBP, incluindo um estudo recente duplo-cego de olanzapina (Zyprexa) (Zanarini e Frankenburg, 2001). Agentes anti-adrenérgicos como os b-bloqueadores também têm demonstrado reduzir a agressão em populações com lesões cerebrais e demência, presumivelmente amortecendo a atividade noradrenérgica excessiva (Ratey et al., 1992). Finalmente, tem havido alguns relatos do uso dos antiandrógenos para reduzir mais especificamente a agressão sexual (Coccaro e Siever, 2002).
Um maior entendimento da neurobiologia da agressão impulsiva pode nos ajudar a entender os tratamentos psicossociais que são fundamentados em estruturas teóricas que incluem esta diátese como parte de sua formulação. Assim, a desregulação emocional que muitas vezes resulta em comportamentos impulsivos e autodestrutivos torna-se um alvo da técnica cognitivo-comportamental, a terapia dialéctica comportamental e a diátese ao comportamento agressivo faz parte das formulações psicanalíticas da DPB (Kernberg, 1992). As terapias cognitivo-comportamentais procuram validar e compreender os efeitos intensos experimentados por pessoas com estes distúrbios de personalidade, mas fornecem formas alternativas de canalizar os impulsos gerados por estes sentimentos intensos, longe de comportamentos auto-injugadores ou agressivos, para estratégias de enfrentamento mais eficazes interpessoalmente. As terapias psicanalíticas utilizam a exploração do conflito inconsciente aqui e agora distorções da transferência para ajudar a mudar pressupostos e estratégias profundamente enraizadas.
As medicações usadas para reduzir a diatese à agressão impulsiva podem ajudar a facilitar as mudanças intrapsíquicas que são os objetivos dessas terapias. Eles são mais úteis em distúrbios como a DBP, onde os efeitos são intensamente sentidos e o desejo de apego é grande. A agressão impulsiva é encontrada no transtorno de personalidade anti-social e é frequentemente acompanhada por uma psicopatia ou “agnosia” emocional que a torna menos favorável ao tratamento psiquiátrico, mas têm sido observadas respostas em comunidades terapêuticas ou grupos de auto-ajuda altamente coesivos. Assim, a promessa de uma maior compreensão da neurobiologia da agressão ainda está por cumprir para o tratamento terapêutico e possivelmente preventivo futuro, mas a pesquisa atual está fornecendo uma base promissora.
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