A prefrontális kéreg, különösen az orbitális prefrontális kéreg és a ventrális mediális prefrontális kéreg tehát kulcsszerepet játszik az agresszió generálásában részt vevő limbikus régiók gátlásában. Az anterior cinguláris kéreg részt vehet az affektív töltésű ingerek értékelésében, ahogyan az amygdala is reagál a fenyegető és provokatív ingerekre. Ezek a szubkortikális régiók aztán arra szolgálhatnak, hogy jelezzenek más kritikus csomópontoknak, például a hipotalamusznak, amely a szervezet hormonális belső miliőjét és a motoros cselekvést indító agykérgi területeket modulálja.
Személyiségzavarok
Az impulzív agresszió a II. tengely drámai klaszterek vagy a B klaszter diagnózisok közül többnek a jellemzője. Az impulzív agresszióval jellemezhető személyiségzavar prototípusa a borderline személyiségzavar (BPD), ahol az impulzív agresszió erősen reaktív és instabil affektusmodulációval párosul. Így a BPD-s betegek a csalódásokra és frusztrációkra olyan intenzív érzelmekkel reagálnak, mint a düh, az elhagyatottságtól való félelem és a diszfória. Ezek az affektusok aztán arra szolgálnak, hogy a provokációra impulzív, gyakran agresszív választ adjanak.
Egy BPD-s nő például egy közös ismerős telefonhívásából értesül arról, hogy a barátja lefeküdt a legjobb barátnőjével. Letépi a telefonkábelt a falról, a telefont a falhoz vágja, majd összetör egy üveget, és azzal véresre vágja magát. Ezek a cselekedetek jól példázzák az agressziót – mind a mások által irányított, mind az öncélú cselekedeteket – egy olyan provokatív eseményre adott válaszként, amely mélyen átélt sebezhetőségeket érint, az alacsony önbecsülés, az irigység és az elhagyatottságtól való félelem körüli érzéseket.
A nárcisztikus személyiségzavarban szenvedő betegek szintén agresszívan, impulzív módon cselekedhetnek, amikor megalázva vagy “nárcisztikusan sértettnek” érzik magukat. Végül, az antiszociális személyiségzavarban szenvedő betegek agresszívan viselkedhetnek, és agresszív és antiszociális viselkedésük miatt kevés nyilvánvaló megbánást tanúsíthatnak, ami bűncselekményekhez vezethet.
Míg a BPD-ben az impulzív agresszióra való hajlam kölcsönhatásban áll a kiváló affektív érzékenységgel és labilitással, addig a hisztrionikus személyiségzavarban a felszínes affektussal, az antiszociális személyiségzavarban pedig a pszichopátiás vonásokkal. Így a BPD-ben szenvedő, affektívan labilisabb egyén nagyobb valószínűséggel kereshet kezelést, míg az antiszociális személyiségzavarban szenvedő egyének nagyobb valószínűséggel kerülhetnek törvénysértő viselkedésük miatt törvényszéki intézményekbe.
A szerotonin rendszer
A szerotonin rendszert vizsgálták a legkiterjedtebben az impulzív agresszióval kapcsolatban. A szerotonin 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA) metabolitjának vizsgálata azt sugallta, hogy a major depressziós zavarban szenvedő emberek csökkent 5-HIAA-koncentrációt mutathatnak az agy-gerincvelői folyadékban (CSF). E jelenség alaposabb vizsgálata bimodális eloszlást javasolt a depressziós betegeknél, ahol az erőszakos öngyilkossági cselekmények alacsony CSF 5-HIAA-val, míg a nem erőszakos kísérletek, például a túladagolás, a CSF 5-HIAA “normálisabb” módjával társultak (Asberg és mtsi., 1976). Későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy az alacsony CSF 5-HIAA szintén előfordult bűnözőknél és fegyveres erőknél dolgozó, korábban erőszakos cselekményeket elkövető személyeknél (Cocarro és Siever, 2002). A szerotonerg agonistákkal, például a d,l-fenfluraminnal végzett vizsgálatok, amelyek a szerotonin felszabadulását, az újrafelvétel blokkolását és az 5-HT2 receptorok közvetlen agonizmusát okozzák, tompított hormonválaszokat eredményeztek impulzív agresszióval rendelkező személyiségzavaros betegeknél. Egy egyértelműen meghatározott súlyos affektív zavarban és/vagy személyiségzavarban szenvedő férfi betegekkel végzett vizsgálatban a BPD-s betegek a fenfluraminra adott tompított prolaktinválaszokat mutattak a kontrollok és egy másik személyiségzavaros összehasonlító csoport válaszaihoz képest. Az impulzív agresszió mértéke fordítottan korrelált a fenfluraminra adott prolaktinreakcióval (Coccaro és mtsi., 1989). Ez a mérőszám a hipotalamusz szerotonerg válaszkészségének feltételezett indexét adja, amely nem feltétlenül tükrözi az általánosabb szerotonerg hiányt. Ezt az eredményt megismételték az impulzív-agresszív személyiségzavarban szenvedő betegek vizsgálatában a d-fenfluramin hatóanyaggal (Coccaro et al., 1996a; Coccaro et al., 1996b), valamint a metaklórfenilpiperazin (m-CPP) közvetlen 5HT2C agonistával végzett vizsgálatokban (Coccaro és mtsai., 1997).
A szerotonin rendszer modulálja a prefrontális kéreg és a kapcsolódó területek, például az elülső cinguláris kéreg gátló területeinek aktivitását. E területek némelyikéről dokumentálták, hogy fontos szerepet játszik az agresszió modulációjában. Például Phineas Gage jól ismert története – megbízható és szorgalmas vasúti építőmunkás, aki egy sérülést követően ingerlékeny és agresszív lett – összhangban van az orbitális frontális kéreg és a ventrális medialis frontális kéreg szerepével az agresszió kialakulásának gátlásában és a szociális ítélőképesség modulálásában.
A frontális és temporális hipoperfúzióval járó, sérült orbitális frontális kéreggel vagy frontális temporális dimenziókkal rendelkező betegek különböző esettanulmányai arra utalnak, hogy a sérült orbitális frontális kéreg ingerlékenységet és dühkitöréseket eredményezhet (New és mtsi., 1998b). Továbbá a prefrontális kéreg, különösen az orbitális régiók posztnatális sérülései a fejlődés korai szakaszában antiszociális és agresszív viselkedést eredményezhetnek felnőttkorban (Bechara és mtsai., 2001). Az erőszakos viselkedésre való hajlamot találtak halántéklebeny-tumorban vagy -lézióban szenvedő betegeknél is. Az amygdala elektromos stimulációját dührohamokkal hozták összefüggésbe, és a kétoldali amygdala-léziókhoz társulhat a fenyegetés felismerésének csökkent képessége. Ezek a megfontolások arra utalnak, hogy a szubkortikális agykérgi kapacitás prefrontális kérgi gátlásának károsodása vagy csökkenése, illetve a szubkortikális területek, például az amygdala gerjesztő áramköreinek túlzott válaszkészsége összefüggésbe hozható az agresszióval. A prefrontális szürkeállomány csökkenését antiszociális személyiségzavarban szenvedő betegeknél autonóm deficittel és agresszióval hozták összefüggésbe (Raine és mtsai., 2000). Erőszakos elkövetők és pszichiátriai betegek temporális és frontális kéregében csökkent véráramlásról vagy glükózanyagcseréről számoltak be.
Mivel a szerotonin képes modulálni a prefrontális kérgi aktivitást, a csökkent szerotonerg aktivitás várhatóan csökkent agyi aktivitást eredményezhet a kritikus agykérgi gátló régiókban, például az orbitális frontális, ventralis medialis és anterior cinguláris kéregben. Az impulzív-agresszív személyiségzavaros betegek a fenfluramin akut farmakológiai adagolásával kiváltott glükóz metabolikus növekedésre adott orbitális frontális, ventrális mediális és cinguláris kéreg tompított válaszait mutatják (Siever és mtsai., 1999). Ez a neuroendokrin válaszoknál közvetlenebb tesztje az agykéreg gátló régióinak szerotonerg modulációjának. A mediális és orbitális frontális kéregben, a bal-középső és a bal felső temporális gyrusban, a bal parietális lebenyben és a bal caudatusban csökkent glükózanyagcserét alapoztak meg egy későbbi, impulzív agresszióval jellemezhető BPD vizsgálatban (Soloff és mtsi., 2000). Az 5-HT2 agonista m-CPP metabolikus növekedést indukál az orbitális frontális és más prefrontális agykérgi régiókban, valamint más agykérgi és limbikus régiókban. Az impulzív agresszióval jellemezhető személyiségzavaros betegeknél az m-CPP-re adott metabolikus válaszok csökkentek az orbitális frontális és az elülső cinguláris agykérgekben (New és mtsai., 2002). Mind a fenfluramin-, mind az m-CPP-vizsgálatok arra is utaltak, hogy a normális kontrolloknál talált prefrontális és amygdala-aktivitás közötti korrelációk hiányoztak az impulzív-agresszív betegeknél, ami felveti annak lehetőségét, hogy a gátló központok és az agresszió generálásában részt vevő limbikus központok közötti kapcsolat megszakadása lehet felelős az agresszió gátlástalanságáért. Ez a zavar összefügghet a prefrontális kéregben moduláló szerotoninaktivitás alulműködésével és/vagy a limbikus kéreg túlműködésével.
A szerotonin prefrontális kéregre gyakorolt hatásait nagyrészt az 5-HT2A receptorok közvetíthetik, amelyek a prefrontális aktivitást a gátló interneuronok innervációján keresztül fokozzák. Így, miközben az m-CPP-re való válaszkészség csökken, ami csökkent 5-HT2-rezisztenciára utal, közvetlenül is vizsgálható az 5-HT2 kötőhelyek száma. Vérlemezke- és postmortem vizsgálatok arra utalnak, hogy az 5-HT2A receptorok száma, amelyek a domináns neuronális 5-HT2 receptorok a kéregben, valójában megnövekedett az öngyilkossági kísérletet elkövetett személyek vérlemezkéiben és postmortem agyában (Mann és mtsai., 1992; Pandey és mtsai., 1990).
A laboratóriumunkban az 5-HT2 receptorok kötődésének nemrégiben végzett előzetes vizsgálata impulzív-agresszív személyiségzavaros betegeknél az 5-HT2 receptorok kötődésének tényleges növekedésére utalt, még olyan betegeknél is, akik korábban csökkent választ mutattak az m-CPP-re (Siever és mtsai., 2002). Ezek az eredmények felvetik a receptortól disztálisan elhelyezkedő transzdukció hibájának és esetleg az 5-HT2-receptor kompenzáló felszabályozásának lehetőségét. Bár ennek a receptorrendszernek a patofiziológiáját még jobban jellemezni kell, egyértelműen szerepet játszik a személyiségzavaros betegeknél megfigyelhető külső és irányított agresszióban, valamint az öngyilkossági kísérletet elkövetőknél megfigyelhető önirányított erőszakban.
Katecholaminok
Míg a katekolaminok agresszióban betöltött szerepe nem olyan meggyőző, mint a szerotoniné, számos állati és klinikai vizsgálat arra utal, hogy a noradrenerg és dopaminerg rendszer fokozott reaktivitása elősegítheti az agresszív viselkedést emberben. A katecholaminok, például a noradrenalin csökkent preszinaptikus koncentrációja a szuperérzékeny posztszinaptikus receptorokkal párosulva felelős lehet a stresszre adott túlzott ingerlékenységért. Egy jelentés szerint pozitív korreláció van a klonidinre (Catapres) adott növekedési hormonválasz és az ingerlékenység között személyiségzavaros és egészséges önkéntes alanyoknál (Coccaro és Siever, 2002).
Peptidek
A vazopresszin fontos szerepet játszik a memória és a viselkedés modulálásában. A CSF-vazopresszin és az életkori agresszió között pozitív korrelációról számoltak be személyiségzavaros alanyoknál, ami összhangban van az állatkísérletekkel, amelyek szerint a vazopresszin antagonista csökkentette az agressziót (Coccaro és mtsai., 1998). Az opiát-kötő fehérjét egészséges férfi önkéntesekben összefüggésbe hozták az agresszióval, a metenkefalin szintjét pedig az önkárosító viselkedéssel (Coccaro és Siever, 2002).
Az olyan szteroidokat, mint a tesztoszteron, összefüggésbe hozták az agresszióval normális emberi alanyokban, valamint pszichiátriai és bűnügyi populációkban. A csökkent koleszterinszintet összefüggésbe hozták az agresszív viselkedéssel és az öngyilkossági kísérletekkel. Az alacsony koleszterinszintű diétára randomizált főemlősöknél szintén az agresszív viselkedés növekedését tapasztalták. Ezért valószínűnek tűnik, hogy az agressziót különböző neuromodulátorok, köztük monoaminok, neuropeptidek és neuroszteroidok mérséklik.
Genetika
Az iker- és örökbefogadási családi vizsgálatok az agresszió örökölhetőségét támasztják alá. Az öröklődhetőségi becslések 44% és 72% között változnak felnőtteknél (Bergeman és Seroczynski, 1998). Bár egyértelmű, hogy nincs az agressziót kódoló gén vagy gén, lehetséges, hogy a neuromodulátorok, például a szerotonin aktivitását szabályozó gének polimorfizmusai vagy az agressziót szabályozó kritikus agyi régiók szerkezeti összetevőinek génjei hozzájárulhatnak az agresszív viselkedésre való hajlam egyéni különbségeihez.
A monoamin-oxidáz-A gén mutációját például egy kiterjedt családi törzskönyvben impulzív erőszakkal hozták összefüggésbe, és a génváltozást a katekolamin-anyagcsere megváltozásával hozták összefüggésbe. Bár ez egy szokatlan genetikai variáns, viszonylag gyakori polimorfizmusok léteznek a szerotoninhoz kapcsolódó génekkel, például a triptofán-hidroxilázzal (TPH), az 5-HT1B receptorral, az 5-HT2A receptorral és az 5-HT1A receptorral kapcsolatban. A TPH polimorfizmus allélját néhány, de nem minden vizsgálatban összefüggésbe hozták az erőszakos elkövetők öngyilkossági kísérleteivel és a személyiségzavaros betegek impulzív agressziójával (New és mtsai., 1998a; Nielsen és mtsai., 1998). Újabb kísérleti vizsgálatok szerint a szerotonin pre-szinaptikus felszabadulását moduláló 5-HT1B receptor, valamint az 5-HT2A receptor alléljai között kapcsolat áll fenn az impulzív agresszióval és a személyiségzavaros betegekkel kapcsolatban (New et al., 2002).
Kezelési implikációk
Az agresszió neurobiológiájának fokozott megértése lehetővé tette olyan szerek kifejlesztését, amelyek végső soron sikeresek lehetnek a frusztrációra ingerlékeny agresszióval való reagálásra való hajlam csökkentésében. Számos nem kontrollált vizsgálat és újabban kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatok azt sugallták, hogy a szelektív szerotonin visszavétel gátlók csökkenthetik az ingerlékenységet és az agressziót, összhangban az agresszió csökkent szerotonerg aktivitásának hipotézisével (Coccaro és Kavoussi, 1997). A limbikus ingerlékenységet csillapító hangulatstabilizátorok szintén fontosak lehetnek a provokációra vagy fenyegető ingerekre való reagálásra való hajlam csökkentésében a limbikus rendszer struktúráinak, például az amygdalának a túlműködésével. A karbamazepin (Tegretol), a difenilhidantoin (Dilantin) és a divalproex-nátrium (Depakote) mind ígéretes eredményeket hoztak, nemcsak nyílt vizsgálatokban, hanem újabb placebokontrollos vizsgálatokban is, amelyeket személyiségzavarban vagy más, agresszív viselkedéssel járó pszichiátriai zavarokban szenvedő betegeknél végeztek (Coccaro és Siever, 2002).
A túlzott dopaminerg aktivitás azt sugallhatja, hogy a neuroleptikus gyógyszerek segítséget nyújthatnak, és valóban, az atipikus neuroleptikumok sikeresek voltak az agresszió és a BPD egyéb tüneteinek csökkentésében, beleértve az olanzapinnal (Zyprexa) nemrégiben végzett kettős vak vizsgálatot (Zanarini és Frankenburg, 2001). Az antiadrenerg szerek, például a b-blokkolók szintén csökkentik az agressziót az agysérült és demens populációkban, feltehetően a túlzott noradrenerg aktivitás csillapítása révén (Ratey és mtsi., 1992). Végezetül néhány jelentés szólt az antiandrogének alkalmazásáról a szexuális jellegű agresszió specifikusabb csökkentésére (Coccaro és Siever, 2002).
Az impulzív agresszió neurobiológiájának jobb megértése végső soron segíthet megérteni azokat a pszichoszociális kezeléseket, amelyek olyan elméleti kereteken alapulnak, amelyek megfogalmazásuk részeként ezt a diatézist is magukban foglalják. Így a gyakran impulzív, önpusztító viselkedéshez vezető érzelmi diszreguláció a kognitív-viselkedéses technika, a dialektikus viselkedésterápia célpontjává válik, az agresszív viselkedésre való diatézis pedig a BPD pszichoanalitikus megfogalmazásainak része (Kernberg, 1992). A kognitív-viselkedésterápiák arra törekszenek, hogy érvényesítsék és megértsék az e személyiségzavarban szenvedő emberek által átélt intenzív affektusokat, de alternatív módokat kínálnak arra, hogy az ezen intenzív érzések által generált impulzusokat az önkárosító vagy agresszív viselkedéstől az interperszonálisan hatékonyabb megküzdési stratégiák felé tereljék. A pszichoanalitikus terápiák a tudattalan konfliktus feltárását használják az átvitel itt-és-most torzulásaiban, hogy segítsenek a mélyen gyökerező feltételezések és stratégiák megváltoztatásában.
Az impulzív agresszió diatézisének csökkentésére használt gyógyszerek gyakran segíthetnek az intrapszichés elmozdulások elősegítésében, amelyek e terápiák céljai. Hasznosabbak az olyan rendellenességeknél, mint a BPD, ahol az affektusok intenzíven megtapasztaltak és a kötődés utáni vágyakozás nagy. Az impulzív agresszió megtalálható az antiszociális személyiségzavarban, és gyakran pszichopátia vagy érzelmi “agnózia” kíséri, ami kevésbé teszi pszichiátriai kezelésre alkalmassá, de terápiás közösségekben vagy erősen összetartó önsegítő csoportokban válaszokat figyeltek meg. Így az agresszió neurobiológiájának jobb megértése a terápiás és esetleg jövőbeli megelőző kezelés szempontjából még mindig nem valósult meg, de a jelenlegi kutatások ígéretes alapot nyújtanak.
Asberg M, Traksman L, Thoren P (1976), 5-HIAA in the cerebrospinal fluid. Egy biokémiai öngyilkossági előrejelző? Arch Gen Psychiatry 33(10):1193-1197.
Bechara A, Dolan S, Denburg N et al. (2001), Decision-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers. Neuropsychologia 39(4):376-389.
Bergeman CS, Seroczynski AD (1998), Genetic and environmental influences on aggression and impulsivity. In: Maes M, Coccaro EF, szerk. Az agresszió és az impulzivitás neurobiológiája és klinikai nézetei. New York: John Wiley & Sons, pp63-80.
Coccaro EF, Berman ME, Kavoussi RJ, Hauger RL (1996a), Relationship of prolactin response to d-fenfluramine to behavioral and questionnaire assessments of aggression in personality-disordered men. Biol Psychiatry 40(3):157-164 .
Coccaro EF, Kavoussi RJ (1997), Fluoxetine and impulsive aggressive behavior in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 54(12):1081-1088.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Hauger RL et al. (1998), Cerebrospinal fluid vasopressin levels: correlates with aggression and serotonin function in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 55(8):708-714.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Oakes M et al. (1996b), 5-HT
2a/2c
receptor blokkolás amesergiddel teljesen csillapítja a d-fenfluramin kihívásra adott prolaktin választ fizikailag egészséges emberi alanyokban. Psychopharmacology 126(1):24-30.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Trestman RL et al. (1997), Serotonin function in human subjects: intercorrelations among central 5-HT indices and aggressiveness. Psychiatry Res 73(1-2):1-14.
Coccaro EF, Siever LJ (2002), Az agresszió patofiziológiája és kezelése. In: Neuropszichofarmakológia: A fejlődés ötödik generációja, Davis K, Charney D, Coyle J és mások, szerk. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp1709-1723.
Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM et al. (1989), Szerotonerg vizsgálatok affektív és személyiségzavaros betegeken. Korrelátumok az öngyilkos és impulzív agresszív viselkedéssel. Arch Gen Psychiatry 46(7):587-599.
Kernberg OF (1992), Agresszió személyiségzavarokban és perverziókban. New Haven: Yale University Press.
Mann JJ, McBride PA, Anderson GM, Mieczkowski TA (1992), Thrombocyták és teljes vér szerotonin tartalma depressziós fekvőbetegeknél: összefüggések az akut és az életkori pszichopatológiával. Biol Psychiatry 32(3):243-257.
New AS, Gelernter J, Yovell Y (1998a), Tryptophan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: a preliminary study. Am J Med Genet 81(1):13-17.
New AS, Hazlett EA, Buchsbaum MS et al. (2002), Blunted prefrontal cortical 18-fluorodeoxyglucose positron emission response to metachloro-phenylpiperazine in impulsive aggression. Arch Gen Psychiatry 59(7):621-629.
New AS, Novotny SL, Buchsbaum MS, Siever LJ (1998b), Neuroimaging in impulsive-aggressive personality disorder patients. In: Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity, Maes M, Coccaro EF, szerk. New York: John Wiley & Sons, pp81-93.
Nielsen DA, Virkkunen M, Lappalainen J et al. (1998), A tryptophan hydroxylase gene marker for suicidality and alcoholism. Arch Gen Psychiatry 55(7):593-602.
Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG et al. (1990), Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry 28(3): 215-222.
Raine A, Lencz T, Bihrle S et al. (2000), Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic activity in antisocial personality disorder. Arch Gen Psychiatry 57(2):119-127 .
Ratey JJ, Sorgi P, O’Driscoll GA et al. (1992), Nadolol to treat aggression and psychiatric symptomatology in chronic psychiatric inpatients: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 53(2):41-46 .
Siever LJ, Buchsbaum MS, New AS et al. (1999), d,1-fenfluramin response in impulsive personality disorder assessed with fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Neuropsychopharmacology 20(5):413-423.
Siever LJ, Koenigsberg HW, Harvey P et al. (2002), Cognitive and brain function in schizotypal personality disorder. Schizophr Res 54(1-2):157-167.