Takže prefrontální kůra, zejména orbitální prefrontální kůra a ventrální mediální prefrontální kůra, hrají klíčovou roli při inhibici limbických oblastí, které se podílejí na vzniku agrese. Přední cingulární kůra se může podílet na vyhodnocování afektivně nabitých podnětů, stejně jako amygdala reaguje na hrozbu a provokativní podněty. Tyto podkorové oblasti pak mohou sloužit k signalizaci dalších kritických uzlů, jako je hypotalamus, který moduluje hormonální vnitřní prostředí organismu, a korových oblastí iniciujících motorické akce.
Poruchy osobnosti
Impulzivní agrese je charakteristickým znakem několika dramatických klastrů Osy II nebo diagnóz Klastru B. Prototypem poruchy osobnosti vyznačující se impulzivní agresí je hraniční porucha osobnosti (BPD), kde je impulzivní agrese spojena s vysoce reaktivní a nestabilní afektovou modulací. Pacienti s BPD tak budou reagovat na zklamání a frustrace intenzivními emocemi, jako je vztek, strach z opuštění a dysforie. Tyto afekty pak slouží k vyvolání impulzivní, často agresivní reakce na provokaci.
Například žena s BPD se prostřednictvím telefonátu společné známé dozví, že se její přítel vyspal s její nejlepší kamarádkou. Vytrhne telefonní šňůru ze zdi, hodí telefonem o zeď a pak rozbije láhev a pokračuje v řezání se s ní, čímž si přivodí krev. Tyto činy jsou příkladem agrese – jak zaměřené na druhé, tak na sebe – v reakci na provokativní událost, která se dotkla hluboce prožívané zranitelnosti spojené s pocity nízké sebeúcty, závisti a strachu z opuštění.
Pacienti s narcistickou poruchou osobnosti mohou také jednat impulzivně agresivně, když se cítí ponížení nebo „narcisticky zranění“. A konečně pacienti s antisociální poruchou osobnosti mohou jednat agresivně s malou zjevnou lítostí nad svým agresivním a antisociálním chováním, které může vyústit v trestnou činnost.
Zatímco sklon k impulzivní agresi je v interakci s vyhraněnou afektivní citlivostí a labilitou u BPD, může být spojen s povrchním afektem u histriónské poruchy osobnosti a psychopatickými rysy u antisociální poruchy osobnosti. Afektově labilnější jedinec s BPD tak může s větší pravděpodobností vyhledat léčbu, zatímco jedinci s antisociální poruchou osobnosti mohou být kvůli svému protiprávnímu chování častěji sledováni ve forenzních zařízeních.
Serotoninový systém
Serotoninový systém je nejrozsáhleji studovaným neuromodulačním systémem ve vztahu k impulzivní agresi. Studie metabolitu serotoninu 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA) naznačily, že osoby s velkou depresivní poruchou mohou vykazovat snížené koncentrace 5-HIAA v mozkomíšním moku (CSF). Pečlivější studie tohoto jevu naznačila bimodální distribuci u pacientů s depresí, přičemž násilné sebevražedné činy byly spojeny s nízkou hladinou 5-HIAA v CSF a nenásilné pokusy, jako je předávkování, byly spojeny s „normálnějším“ režimem 5-HIAA v CSF (Asberg et al., 1976). Následné studie prokázaly, že nízká hladina CSF 5-HIAA se vyskytuje také u pachatelů trestných činů a příslušníků ozbrojených složek s násilnou anamnézou (Cocarro a Siever, 2002). Studie se serotonergními agonisty, jako je d,l-fenfluramin, který způsobuje uvolňování serotoninu, blokádu zpětného vychytávání a přímý agonismus receptorů 5-HT2, vedly k otupení hormonálních reakcí u pacientů s poruchami osobnosti s impulzivní agresí. Ve studii s pacienty mužského pohlaví s jasně definovanou velkou afektivní poruchou a/nebo poruchou osobnosti vykazovali pacienti s BPD otupené reakce prolaktinu na fenfluramin ve srovnání s reakcemi kontrol a další srovnávací skupiny s poruchou osobnosti. Míra impulzivní agrese byla nepřímo úměrná prolaktinové odpovědi na fenfluramin (Coccaro et al., 1989). Toto opatření poskytuje předpokládaný index serotonergní reaktivity v hypotalamu, který nemusí odrážet obecnější serotonergní deficit. Tento výsledek byl replikován ve studii na pacientech s impulzivně-agresivní poruchou osobnosti s použitím látky d-fenfluramin (Coccaro et al., 1996a; Coccaro et al., 1996b) i ve studiích s použitím přímého agonisty 5HT2C metachlorfenylpiperazinu (m-CPP) (Coccaro et al., 1997).
Serotoninový systém moduluje aktivitu inhibičních oblastí v prefrontální kůře a souvisejících oblastech, jako je přední cingulární kůra. Bylo zdokumentováno, že některé z těchto oblastí jsou důležité pro modulaci agrese. Například známý příběh Phinease Gage – spolehlivého a pracovitého dělníka na stavbě železnice, který se po úrazu stal popudlivým a agresivním – odpovídá roli orbitální frontální kůry a ventrální mediální frontální kůry při inhibici vzniku agrese a modulaci sociálního úsudku.
Různé případové studie pacientů s poškozenou orbitální frontální kůrou nebo frontálními temporálními dimenzemi s frontální a temporální hypoperfuzí naznačují, že poškozená orbitální frontální kůra může vést k podrážděnosti a výbuchům hněvu (New et al., 1998b). Kromě toho mohou postnatální léze prefrontální kůry, zejména v orbitálních oblastech, v rané fázi vývoje vést k antisociálnímu a agresivnímu chování v dospělosti (Bechara et al., 2001). Sklon k násilnému chování byl zjištěn také u pacientů s nádory nebo lézemi temporálního laloku. Elektrická stimulace amygdaly byla spojena se záchvaty vzteku a snížená schopnost rozpoznat hrozbu může být spojena s bilaterálními lézemi amygdaly. Tyto úvahy naznačují, že poškození nebo snížení prefrontální korové inhibice subkortikální kapacity nebo přehnaná reaktivita v excitačních obvodech subkortikálních oblastí, jako je amygdala, mohou být spojeny s agresivitou. Snížení prefrontální šedé hmoty bylo spojeno s autonomními deficity a agresivitou u pacientů s antisociální poruchou osobnosti (Raine et al., 2000). V temporální a frontální kůře násilných pachatelů a psychiatrických pacientů byl zaznamenán snížený průtok krve nebo snížený metabolismus glukózy.
Vzhledem k tomu, že serotonin může modulovat prefrontální korovou aktivitu, lze očekávat, že snížená serotonergní aktivita povede ke snížení mozkové aktivity v kritických korových inhibičních oblastech, jako je orbitální frontální, ventrální mediální a přední cingulární kůra. Impulzivně-agresivní pacienti s poruchami osobnosti vykazují otupené reakce orbitální frontální, ventrální mediální a cingulární kůry na zvýšení metabolismu glukózy vyvolané akutním farmakologickým podáním fenfluraminu (Siever et al., 1999). Jedná se o přímější test serotonergní modulace inhibičních oblastí zájmu v kůře než neuroendokrinní reakce. Snížený metabolismus glukózy byl založen v mediální a orbitální frontální kůře, levém středním a horním temporálním gyru, levém parietálním laloku a levém kaudátu v pozdější studii BPD vyznačující se impulzivní agresivitou (Soloff et al., 2000). Agonista 5-HT2 m-CPP vyvolává metabolické zvýšení v orbitálních frontálních a dalších prefrontálních korových oblastech, jakož i v dalších korových a limbických oblastech. U pacientů s poruchou osobnosti vyznačující se impulzivní agresivitou byly metabolické odpovědi na m-CPP sníženy v orbitální frontální a přední cingulární kůře (New et al., 2002). Studie s fenfluraminem i m-CPP také naznačily, že korelace mezi prefrontální a amygdalovou aktivitou zjištěné u normálních kontrol chyběly u pacientů s impulzivní agresivitou, což zvyšuje možnost, že za disinhibici agrese může být zodpovědné přerušení spojení mezi inhibičními centry a limbickými centry, která se podílejí na vzniku agrese. Tato dysfunkce může souviset s nedostatečnou aktivací serotoninové aktivity modulující prefrontální kůru a/nebo nadměrnou aktivací limbické kůry.
Účinky serotoninu na prefrontální kůru mohou být z velké části zprostředkovány receptory 5-HT2A, které zvyšují prefrontální aktivitu prostřednictvím inervace inhibičních interneuronů. Ačkoli je tedy reaktivita na m-CPP snížena, což naznačuje sníženou reaktivitu na 5-HT2, je také možné přímo zkoumat počet vazebných míst 5-HT2. Studie krevních destiček a postmortální studie naznačují, že počet receptorů 5-HT2A, které jsou převládajícími neuronálními receptory 5-HT2 v kůře, je ve skutečnosti zvýšen v krevních destičkách a postmortálních mozcích osob, které se pokusily o sebevraždu (Mann et al., 1992; Pandey et al., 1990).
Nedávná předběžná studie vazby receptorů 5-HT2 u impulsivně-agresivních pacientů s poruchou osobnosti v naší laboratoři naznačila skutečné zvýšení vazby receptorů 5-HT2, a to i u pacientů, kteří dříve vykazovali sníženou odpověď na m-CPP (Siever et al., 2002). Tyto výsledky zvyšují možnost defektu v přenosu distálně od receptoru a možná kompenzační upregulace receptoru 5-HT2. I když je třeba patofyziologii tohoto receptorového systému podrobněji charakterizovat, je zřejmé, že se podílí na vnější a cílené agresi pozorované u pacientů s poruchami osobnosti, jakož i na násilí zaměřeném na sebe sama pozorovaném u osob, které se pokusily o sebevraždu.
Katecholaminy
Ačkoli důkazy pro roli katecholaminů v agresi nejsou tak přesvědčivé jako pro serotonin, řada studií na zvířatech a klinických studií naznačuje, že zvýšená reaktivita noradrenergního a dopaminergního systému může usnadňovat agresivní chování u lidí. Snížené presynaptické koncentrace katecholaminů, jako je noradrenalin, spolu se supersenzitivními postsynaptickými receptory mohou být zodpovědné za přehnanou dráždivost v reakci na stres. Zpráva naznačuje, že existuje pozitivní korelace mezi odpovědí růstového hormonu na klonidin (Catapres) a podrážděností u osobnostně narušených a zdravých dobrovolníků (Coccaro a Siever, 2002).
Peptidy
Vasopresin hraje důležitou roli v modulaci paměti a chování. U osob s poruchami osobnosti byla zaznamenána pozitivní korelace mezi vazopresinem v CSF a agresivitou v průběhu života, což je v souladu se studiemi na zvířatech, které ukazují, že antagonista vazopresinu snižuje agresivitu (Coccaro et al., 1998). Protein vázající opiáty byl spojen s agresivitou u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví a hladiny metenkefalinu byly spojeny se sebepoškozujícím chováním (Coccaro a Siever, 2002).
Steroidy, jako je testosteron, byly korelovány s agresivitou u normálních lidí, stejně jako u psychiatrické a kriminální populace. Snížená hladina cholesterolu byla spojena s agresivním chováním a pokusy o sebevraždu. U primátů randomizovaných na dietu s nízkým obsahem cholesterolu se rovněž projevilo zvýšení agresivního chování. Zdá se tedy pravděpodobné, že agresivita je mírněna různými neuromodulátory, včetně monoaminů, neuropeptidů a neurosteriodů.
Genetika
Studie dvojčat a adopce v rodině podporují dědičnost agresivity. Odhady dědičnosti se u dospělých pohybují od 44 % do 72 % (Bergeman a Seroczynski, 1998). I když je zřejmé, že neexistuje žádný gen nebo gen kódující agresi, je možné, že polymorfismy v genech, které regulují aktivitu neuromodulátorů, jako je serotonin, nebo v genech pro strukturální složky kritických oblastí mozku regulujících agresi, mohou přispívat k individuálním rozdílům v náchylnosti k agresivnímu chování.
Například mutace genu pro monoaminooxidázu-A byla v rozšířeném rodinném rodokmenu spojena s impulzivním násilím a její genetická změna byla spojena se změněným metabolismem katecholaminů. I když se jedná o neobvyklou genetickou variantu, existují relativně běžné polymorfismy ve vztahu ke genům souvisejícím se serotoninem, jako je tryptofanhydroxyláza (TPH), receptor 5-HT1B, receptor 5-HT2A a receptor 5-HT1A. Alela pro polymorfismus TPH byla v některých, ale ne ve všech studiích spojena se sebevražednými pokusy u násilných pachatelů a s impulzivní agresí u pacientů s poruchami osobnosti (New et al., 1998a; Nielsen et al., 1998). Novější pilotní studie naznačují vztah mezi alelami receptoru 5-HT1B, který moduluje presynaptické uvolňování serotoninu, a také receptoru 5-HT2A ve vztahu k impulzivní agresi a pacientům s poruchami osobnosti (New et al., 2002).
Důsledky léčby
Zvýšené porozumění neurobiologii agrese umožnilo vyvinout látky, které mohou být v konečném důsledku úspěšné při snižování tendence reagovat na frustraci podrážděnou agresí. Řada nekontrolovaných studií a nověji dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie naznačují, že selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu mohou snížit podrážděnost a agresivitu v souladu s hypotézou o snížené serotonergní aktivitě při agresi (Coccaro a Kavoussi, 1997). Stabilizátory nálady, které tlumí limbickou dráždivost, mohou být také důležité pro snížení náchylnosti k reakci na provokaci nebo ohrožující podněty nadměrnou aktivací struktur limbického systému, jako je amygdala. Karbamazepin (Tegretol), difenylhydantoin (Dilantin) a divalproex sodný (Depakote) přinesly slibné výsledky nejen v otevřených studiích, ale i v novějších placebem kontrolovaných studiích u pacientů s poruchami osobnosti nebo jinými psychiatrickými poruchami s agresivním chováním (Coccaro a Siever, 2002).
Nadměrná dopaminergní aktivita by mohla naznačovat, že by mohly pomoci neuroleptické léky, a skutečně, atypická neuroleptika byla úspěšná při snižování agresivity a dalších příznaků BPD, včetně nedávné dvojitě zaslepené studie olanzapinu (Zyprexa) (Zanarini a Frankenburg, 2001). Bylo také prokázáno, že antiadrenergní látky, jako jsou b-blokátory, snižují agresivitu u populace s poraněním mozku a demencí, pravděpodobně tlumením nadměrné noradrenergní aktivity (Ratey et al., 1992). A konečně se objevily zprávy o použití antiandrogenů ke specifičtějšímu snížení agrese související se sexuálním chováním (Coccaro a Siever, 2002).
Zvětšené porozumění neurobiologii impulzivní agrese nám v konečném důsledku může pomoci pochopit psychosociální léčbu, která je založena na teoretických rámcích zahrnujících tuto diatezi jako součást své formulace. Emoční dysregulace, která často vede k impulzivnímu, sebedestruktivnímu chování, se tak stává cílem kognitivně-behaviorální techniky, dialektické behaviorální terapie, a diatéza k agresivnímu chování je součástí psychoanalytických formulací BPD (Kernberg, 1992). Kognitivně-behaviorální terapie se snaží potvrdit a pochopit intenzivní afekty, které lidé s těmito poruchami osobnosti prožívají, ale nabízí alternativní způsoby, jak impulsy vyvolané těmito intenzivními pocity nasměrovat od sebepoškozujícího nebo agresivního chování k interpersonálně účinnějším strategiím zvládání. Psychoanalytické terapie využívají zkoumání nevědomých konfliktů v tady a teď zkreslených přenosech, aby pomohly změnit hluboce zakořeněné předpoklady a strategie.
Často mohou léky používané ke snížení diatézy k impulzivní agresi pomoci usnadnit intrapsychické posuny, které jsou cílem těchto terapií. Jsou užitečnější u poruch, jako je BPD, kde jsou afekty intenzivně prožívány a touha po připoutání je velká. Impulzivní agrese se vyskytuje u antisociální poruchy osobnosti a je často doprovázena psychopatií nebo emoční „agnozií“, což ji činí méně přístupnou psychiatrické léčbě, ale reakce byly pozorovány v terapeutických komunitách nebo vysoce soudržných svépomocných skupinách. Příslib, který větší porozumění neurobiologii agrese skýtá pro terapeutickou a případně i budoucí preventivní léčbu, tedy stále není naplněn, ale současný výzkum poskytuje slibný základ.
Asberg M, Traksman L, Thoren P (1976), 5-HIAA in the cerebrospinal fluid. Biochemický prediktor sebevraždy? Arch Gen Psychiatry 33(10):1193-1197.
Bechara A, Dolan S, Denburg N et al. (2001), Decision-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers. Neuropsychologia 39(4):376-389.
Bergeman CS, Seroczynski AD (1998), Genetické a environmentální vlivy na agresivitu a impulzivitu. In: Sborník příspěvků k problematice agresivního chování: Sborník příspěvků k problematice agresivity: Sborník příspěvků k problematice agresivity a agresivity: Maes M, Coccaro EF, eds. Neurobiologie a klinické pohledy na agresivitu a impulzivitu. New York: John Wiley & Sons, pp63-80.
Coccaro EF, Berman ME, Kavoussi RJ, Hauger RL (1996a), Relationship of prolactin response to d-fenfluramine to behavioral and questionnaire assessments of aggression in personality-disordered men. Biol Psychiatry 40(3):157-164 .
Coccaro EF, Kavoussi RJ (1997), Fluoxetine and impulzivní agresivní chování u osob s poruchou osobnosti. Arch Gen Psychiatry 54(12):1081-1088.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Hauger RL et al. (1998), Cerebrospinal fluid vasopressin levels: correlates with aggression and serotonin function in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 55(8):708-714.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Oakes M et al. (1996b), Blokáda 5-HT
2a/2c
receptorů amesergidem plně oslabuje prolaktinovou odpověď na d-fenfluraminovou výzvu u fyzicky zdravých lidí. Psychopharmacology 126(1):24-30.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Trestman RL et al. (1997), Serotonin function in human subjects: intercorrelations among central 5-HT indices and aggressiveness. Psychiatry Res 73(1-2):1-14.
Coccaro EF, Siever LJ (2002), Patofyziologie a léčba agrese. In: Neuropsychofarmakologie: The Fifth Generation of Progress, Davis K, Charney D, Coyle J et al., eds. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp1709-1723.
Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM et al. (1989), Serotonergic studies in patients with affective and personality disorders. Korelace se sebevražedným a impulzivním agresivním chováním. Arch Gen Psychiatry 46(7):587-599.
Kernberg OF (1992), Agrese u poruch osobnosti a úchylek. New Haven: Yale University Press.
Mann JJ, McBride PA, Anderson GM, Mieczkowski TA (1992), Platelet and whole blood serotonin content in depressed inpatients: correlations with acute and life-time psychopathology. Biol Psychiatry 32(3):243-257.
New AS, Gelernter J, Yovell Y (1998a), Tryptofan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: a preliminary study. Am J Med Genet 81(1):13-17.
New AS, Hazlett EA, Buchsbaum MS et al. (2002), Blunted prefrontal cortical 18-fluorodeoxyglucose positron emission response to metachloro-phenylpiperazine in impulzivní agression. Arch Gen Psychiatry 59(7):621-629.
New AS, Novotny SL, Buchsbaum MS, Siever LJ (1998b), Neuroimaging in impulsive-aggressive personality disorder patients. In: Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity, Maes M, Coccaro EF, eds. New York: John Wiley & Sons, pp81-93.
Nielsen DA, Virkkunen M, Lappalainen J et al. (1998), A tryptophan hydroxylase gene marker for suicidality and alcoholism. Arch Gen Psychiatry 55(7):593-602.
Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG et al. (1990), Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry 28(3): 215-222.
Raine A, Lencz T, Bihrle S et al. (2000), Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic activity in antisocial personality disorder (Snížený objem prefrontální šedé hmoty a snížená autonomní aktivita u antisociální poruchy osobnosti). Arch Gen Psychiatry 57(2):119-127 .
Ratey JJ, Sorgi P, O’Driscoll GA et al. (1992), Nadolol k léčbě agrese a psychiatrické symptomatologie u chronických psychiatrických hospitalizovaných pacientů: dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. J Clin Psychiatry 53(2):41-46 .
Siever LJ, Buchsbaum MS, New AS et al. (1999), d,1-fenfluramine response in impulsive personality disorder assessed with fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Neuropsychopharmacology 20(5):413-423.
Siever LJ, Koenigsberg HW, Harvey P et al. (2002), Kognitivní a mozkové funkce u schizotypální poruchy osobnosti. Schizophr Res 54(1-2):157-167.
.