Af Mike Bassett
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 6 No. 6 S. 16
Nye lægemidler mod atrieflimren besidder betydelige fordele i forhold til warfarin med hensyn til at reducere risikoen for emboliske hændelser som f.eks. slagtilfælde eller perifer emboli.
Atrieflimren (AFib) er en væsentlig risikofaktor for slagtilfælde og udgør et betydeligt sundhedsproblem, som er udbredt blandt ældre voksne på grund af deres alder. Ifølge en rapport fra 2012 fra American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee øger AFib risikoen for slagtilfælde med det femdobbelte og tegner sig for 15-20 % af de iskæmiske slagtilfælde. Den alvorligste komplikation ved AFib er tromboembolisk slagtilfælde ifølge National Center for Biotechnology Information.
Ved AFib skælver hjertets forkamre i stedet for at slå, hvilket gør det muligt for blod at forblive i kammeret og potentielt forårsage en blodprop. Hvis blodproppen bevæger sig fra hjertet og når frem til hjernen, er et slagtilfælde nært forestående. “Patienter med atrieflimren har en større risiko for slagtilfælde end den almindelige befolkning”, siger Rod Passman, MD, medicinsk direktør for programmet for atrieflimren ved Bluhm Cardiovascular Institute of Northwestern Memorial Hospital og lektor i kardiologi ved Northwestern University’s Feinberg School of Medicine i Chicago.
Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, der praktiserer hos Health First Cardiovascular Specialists i Brevard County, Florida, og er direktør for generelle kardiologiske tjenester og medicinsk direktør for kardiovaskulære ekko- og vaskulære tjenester på Cape Canaveral Hospital i Merritt Island, anslår, at 3 til 5 millioner mennesker i USA har forkammerflimmer og mener, at dette tal vil vokse til 15 til 20 millioner mennesker inden 2050.
Da han praktiserer i en stat med en stor ældre befolkning, ser Sheikh sin del af AFib-patienter på daglig basis. “På en hvilken som helst dag ser vi omkring 30-40 patienter med atrieflimmer på kontoret og omkring 20-30 på hospitalet”, siger han. “Så vi ser dem både i en akut situation og i en stabil kronisk situation.”
Patienter med AFib har en særlig høj risiko for blodpropper, der kan føre til slagtilfælde. Warfarin (Coumadin) har været den gyldne standard for forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med AFib i de sidste 50 år. Men for at være effektiv kræver warfarin omhyggelig overvågning. Patienterne skal tage doser som foreskrevet, skal have taget blodprøver eller blodprøver med regelmæssige mellemrum for at vurdere deres internationale normaliserede forhold (INR) og skal ændre deres doser under en læges tilsyn som reaktion på deres INR-niveauer.
I løbet af de sidste mange år har FDA godkendt flere nye antikoagulantia som alternativer til warfarin: dabigatran (Pradaxa), en direkte trombininhæmmer; rivaroxaban (Xarelto), en faktor Xa-hæmmer; og apixaban (Eliquis), også en faktor Xa-hæmmer.
“Tilgængeligheden af disse nye lægemidler ændrer virkelig landskabet”, siger Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, professor i medicin (neurologi) og direktør for Duke Stroke Center ved Duke University Medical Center i Durham, North Carolina. “Det er altid godt for patienterne at have valgmuligheder, men det gør det også meget mere komplekst, fordi det, der tidligere var en meget enkel beslutning, nu er blevet tilføjet mange flere lag.”
Hvert af disse nye lægemidler har fordele, siger Goldstein, men de har også aspekter, der vil gøre behandlingen af AFib mere udfordrende. “Et af problemerne er, at disse lægemidler ikke er blevet sammenlignet direkte med hinanden i de samme patientpopulationer”, forklarer han. “Det betyder, at valget mellem dem er baseret på ekstrapolering og ikke mange hårde data, og vi har mange gange lært, at det altid er farligt at træffe beslutninger baseret på indirekte sammenligninger og kan føre dig i den forkerte retning.”
Sikkert og effektivt
Ved afprøvning af disse lægemidlers effektivitet i forhold til warfarins ydeevne viste de nyere lægemidler nogle betydelige fordele. Alle blev undersøgt i store kliniske forsøg med mellem 14.000 og 19.000 forsøgspersoner – nogle af de største kliniske forsøg, der nogensinde er foretaget inden for kardiologi, siger Sheikh – og alle viste, at disse lægemidler var lige så gode som warfarin eller bedre til at reducere risikoen for emboliske hændelser som f.eks. slagtilfælde eller perifer emboli.
“Med en betydelig procentdel – 30 % til 40 % – var der en reduktion i slagtilfælde eller systemisk emboli”, siger Sheikh. “Og alle disse lægemidler gjorde det med mindst tilsvarende sikkerhed eller, i nogle tilfælde, endda større sikkerhed.” Han bemærker, at blødning udgør den største risiko ved alle disse lægemidler, herunder warfarin, og med hvert af de nye antikoagulantia synes blødningsrisikoen at være lig med warfarin eller lavere.
Den mest katastrofale form for blødning, der kan forekomme, er intrakraniel blødning, “som er dødelig i næsten alle tilfælde,” siger Sheikh. “Men en af de store fordele ved næsten alle disse lægemidler er, at de reducerer risikoen for intrakranielle blødninger betydeligt, så det ene forfærdelige scenarie, som vi ofte ser med warfarin-patienter, er væsentligt reduceret.”
En af de største fordele ved de nye antikoagulantia er, at de ikke kræver den samme intensive INR-overvågning (et mål for blødningstiden). “De har en så forudsigelig farmakokinetik, at man kan tage dem som ethvert andet lægemiddel, hvilket ikke kræver overvågning af lægemiddelniveauerne,” siger Sheikh.
For- og ulemper
Ifølge Mark D. Coggins, PharmD, CGP, FASCP, direktør for apotekstjenester for Golden Living Centers, bruger behandlere, der ordinerer warfarin, INR til at måle, hvor godt warfarin fortynder blodet og forhindrer muligheden for blodpropper.
Behovet for rutinemæssig laboratorieovervågning er forstyrrende for patienterne og kræver, at sundhedspersonale investerer tid og kræfter i at tage blodprøver, overføre blodet til et laboratorium, fortolke værdierne og derefter gennemføre doseringsændringer, der kan resultere i, at en læge skriver en ny recept og kræver, at patienten skal gå på apoteket for at få den nye recept fyldt op. “Men med de nye antikoagulantia som Pradaxa og Xarelto er der ikke behov for denne laboratorieovervågning, hvilket er en stor fordel”, siger Coggins.
Når det kommer til spørgsmålet om lægemiddelinteraktioner, har warfarin “en hel række potentielle interaktioner, der kan øge dets antikoagulerende virkning”, siger Goldstein. “Men det er vigtigt at vide, at disse nye lægemidler har potentielle lægemiddelinteraktioner.” Han påpeger for eksempel, at dabigatran kan interagere med P-glykoproteinhæmmere såsom amiodaron, ketoconazol, quinidin og verapamil.
Dertil kommer, at der er diætrestriktioner forbundet med warfarin, som ikke er nødvendige med de nye antikoagulantia. Warfarin virker mod K-vitamin, som leveren bruger til at fremstille blodpropproteiner, hvilket reducerer leverens evne til at bruge K-vitamin til at fremstille disse proteiner. Så hvis en patient på warfarin spiser for mange fødevarer med et højt indhold af K-vitamin, som f.eks. bladgrønt eller lever, kan det påvirke warfarins metabolisme. “Det kan enten blive meget højt eller meget lavt og øge risikoen for blødning eller slagtilfælde”, siger Sheikh. “Men med disse nye lægemidler behøver du ikke at bekymre dig om disse typer af fødevareinteraktioner. Folk kan spise, hvad de vil.”
Selv om disse nye antikoagulantia giver flere fordele i forhold til warfarin, har dette lægemiddel noget, som de nye ikke har: en modgift. “Når nogen kommer ind med blødning eller forgiftning, kan vi vende det med K-vitamin”, siger Sheikh. “Men der er ingen nuværende modgift til nogen af disse lægemidler. Så hvis en person kommer ind med en episode og skal have en reversering, er den eneste måde at gøre det på, at man stort set bare lader stoffet aftage.”
Manglen på specifikke dokumenterede modgifte til disse nye midler “gør blødningsepisoder potentielt meget farligere, fordi det er meget vanskeligere at vende antikoagulationen”, siger Coggins.
Vigilance påkrævet
Sheikh siger, at selv om kliniske forsøg viser, at de nye antikoagulantia generelt er mere sikre, bør lægerne huske på, at patienterne stadig tager blodfortyndende midler. Som tidligere nævnt skal lægerne huske, at risikoen for blødning er betydelig for både warfarin og de nye antikoagulanter. “Der er blevet rejst spørgsmål om, hvorvidt de nyere midler – mere specifikt Pradaxa – forårsager øget blødning”, siger Coggins. “Men det er ikke klart, om antallet af blødninger, der er rapporteret for de nyere midler, er højere, fordi det er nyere medicin, og om antallet af blødninger, der er rapporteret for warfarin, er lavere, fordi alvorlige blødninger er en velkendt og anerkendt bivirkning, der kan forekomme, når warfarin anvendes.”
Efter at have godkendt Pradaxa i 2010 revurderede FDA lægemidlet efter at have modtaget et stort antal rapporter om blødninger blandt Pradaxa-brugere. Som følge heraf sammenlignede FDA de faktiske rater af gastrointestinale blødninger og intrakranielle blødninger for nye brugere af Pradaxa med raterne for nye brugere af warfarin. FDA fandt, at blødningsfrekvenserne i forbindelse med ny brug af Pradaxa tilsyneladende ikke er højere end dem, der er forbundet med ny brug af warfarin, hvilket var i overensstemmelse med resultaterne af den kliniske undersøgelse, som FDA baserede sin godkendelse af lægemidlet på.
Men der er også øget bekymring over warfarin. En femårig undersøgelse af 125.195 ældre voksne med AFib, der blev offentliggjort i februar 2013 i Canadian Medical Association Journal, viste, at antallet af alvorlige blødninger blandt patienter, der tager warfarin, er meget højere end dem, der blev fundet i lægemidlets kliniske forsøg.
Mens kliniske forsøg med warfarin viste, at brugen af det resulterede i alvorlige blødningsrater på 1 % til 3 % om året, viste undersøgelsen, at den samlede blødningsrate var 3,8 % pr. person pr. år. Og ifølge Tara Gomes, en forsker ved det Toronto-baserede Institute for Clinical Evaluative Sciences, havde ca. 11.000 personer i undersøgelsen en alvorlig blødning.
Opmærksomhed om nyrefunktion
Ud over bekymringer om blødning bør læger også være opmærksomme på spørgsmål vedrørende nyrefunktion. “Det er yderst vigtigt, at patienterne får kontrolleret deres nyrefunktion, og at der ordineres lavere doser til enhver patient med nedsat nyrefunktion, især til svage ældre patienter”, siger Coggins. Han siger, at patienter med en kreatininclearancehastighed (som sammenligner kreatininniveauet i urinen med kreatininniveauet i blodet) på over 30 f.eks. ville få Pradaxa doseret med 150 mg to gange dagligt. Patienter med en kreatininclearance på mellem 15 og 30 ville få Pradaxa doseret med 75 mg to gange dagligt, mens patienter med niveauer under 15 sandsynligvis ikke ville være egnede kandidater til disse nye lægemidler.
“Det er også vigtigt at erkende, at virkningerne af disse lægemidler kan vare i flere dage, og dette øges med nedsat nyrefunktion,” siger Coggins. “Dette er vigtigt at huske på, hvis den antikoagulerende virkning ikke er ønsket under operationen. Der er mange flere trin nødvendige for at vende virkningerne af disse nye medikamenter, og det kan være nødvendigt at udsætte operationen.”
Når patienter stopper med at tage antikoagulerende lægemidler for at gennemgå mindre kirurgi eller tandlægebehandlinger, er deres risiko for at få et slagtilfælde eller systememboli højere, hvilket betyder, at de skal overvåges nøje i denne periode, ifølge Sheikh.
Læger bør også tage hensyn til, om patienterne har problemer med overholdelse af reglerne, før lægerne overvejer at ophøre med et warfarinregime og ordinere et nyere antikoagulerende middel. Warfarin har en relativt lang halveringstid, påpeger Goldstein, så hvis en patient springer en dosis over, er der normalt ingen større konsekvenser.
På den anden side har de nye antikoagulantia relativt korte halveringstider, “så hvis du går glip af en dosis, er du ikke beskyttet,” siger Goldstein. “Vi har haft flere patienter med atrieflimren, som har været på disse lægemidler, som har glemt en eller to doser og er kommet ind med et slagtilfælde i forbindelse med, at de – i det mindste med dabigatran – ikke har nogen påviselige lægemiddelniveauer. Så med patienter, der ikke overholder warfarin, kan der være reelle bekymringer ved at give dem et af disse lægemidler.”
Rådgivning til patienterne
Goldstein forklarer, at det kan være et tveægget sværd at fjerne behovet for at overvåge patientens INR-værdi. Selv om det kan være ubelejligt, betyder det at lade patienterne gennemgå hyppig overvågning, at de opretholder en form for regelmæssig kontakt med sundhedssystemet, hvilket kan resultere i sundhedsrelateret udbytte, selv om det blot drejer sig om at tage patientens blodtryk. “Men hvis der ikke er nogen blodprøvekontrol, sker det ikke”, siger han. “Og der sker heller ikke nogen styrkelse af overholdelse af reglerne.”
På grund af den øgede risiko for slagtilfælde bør lægerne rådgive patienterne, inden de beslutter at stoppe med at tage et af de nye antikoagulanter. Coggins siger desuden, at uanset om patienterne tager warfarin eller et af de nye midler, bør lægerne forklare, at patienterne lettere kan få blå mærker, og at det kan tage længere tid, før en eventuel blødning stopper.
Coggins siger, at patienterne bør rådes til at kontakte deres læge og søge øjeblikkelig behandling, hvis de bemærker usædvanlig blødning fra tandkødet eller næsen, hoster op eller kaster blod op, oplever kraftigere end normalt menstruationsblødning eller vaginal blødning mellem menstruationer, bemærker lyserød eller brun urin, afgiver rød eller sort afføring, der kan have et tjæreagtigt udseende, eller oplever blå mærker, der opstår eller vokser i størrelse uden en kendt årsag.
Mens brugen af disse nye antikoagulanter bliver mere udbredt, er warfarin “stadig meget mere udbredt,” siger Coggins. “Dette bør ændre sig med tiden, efterhånden som vi fortsætter med at forstå blødningsrisikoen i forbindelse med de nyere midler.”
Sheikh bemærker, at de nyere lægemidler er dyre, hvilket kan vise sig at være en hindring for en bredere anvendelse, selv om han forventer, at de i sidste ende vil blive anvendt i større omfang, især med USA’s voksende aldrende demografi.
“Jeg tror, at disse nye lægemidler bliver taget til sig,” siger Goldstein. “Lægerne føler, at de er meget nemmere at administrere; de behøver ikke at følge dem ; de behøver ikke at bekymre sig om fødevareinteraktioner. Patienterne kan lide det, og de kan lide det faktum, at de ikke behøver at få deres blodprøver kontrolleret.”
Men Goldstein påpeger, at der ikke er nogen sammenlignende data mellem lægemidlerne, så “valget af, hvilket middel der skal bruges til hvilken patient, kræver en hel del diskussion og overvejelser. Der er roller for alle disse lægemidler. Men jeg tror ikke, at beslutningerne vil være nemme eller ligetil, og at vi stadig skal have mere erfaring med dem, efterhånden som tiden går.”
– Mike Bassett er freelance skribent med base i Holliston, Massachusetts.