Door Mike Bassett
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 6 No. 6 P. 16
Nieuwe geneesmiddelen voor atriale fibrillatie bieden aanzienlijke voordelen ten opzichte van warfarine voor het verminderen van het risico op embolische voorvallen zoals een beroerte of perifere embolie.
Atriumfibrilleren (AFib) is een belangrijke risicofactor voor beroertes en vertegenwoordigt een aanzienlijk gezondheidsprobleem dat alomtegenwoordig is onder oudere volwassenen vanwege hun leeftijd. Volgens een rapport uit 2012 van het American Heart Association Statistics Committee en Stroke Statistics Subcommittee, verhoogt AFib het risico op een beroerte met een factor vijf en is het verantwoordelijk voor 15% tot 20% van de ischemische beroertes. De ernstigste complicatie van AFib is een trombo-embolische beroerte, volgens het National Center for Biotechnology Information.
Tijdens AFib trillen de atria van het hart in plaats van te kloppen, waardoor bloed in de kamer kan blijven en mogelijk een klonter kan veroorzaken. Als de klonter zich vanuit het hart verplaatst en de hersenen bereikt, dreigt een beroerte. “Patiënten met atriumfibrilleren lopen een groter risico op een beroerte dan de algemene bevolking”, zegt Rod Passman, MD, medisch directeur van het programma voor atriumfibrilleren in het Bluhm Cardiovascular Institute van het Northwestern Memorial Hospital en universitair hoofddocent cardiologie aan de Feinberg School of Medicine van de Northwestern University in Chicago.
Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, die praktiseert bij Health First Cardiovascular Specialists in Brevard County, Florida, en de directeur is van algemene cardiologische diensten en medisch directeur van cardiovasculaire echo- en vasculaire diensten bij Cape Canaveral Hospital in Merritt Island, schat dat 3 tot 5 miljoen mensen in de Verenigde Staten AFib hebben en suggereert dat dat aantal tegen 2050 zal groeien tot 15 tot 20 miljoen mensen.
Omdat hij praktiseert in een staat met een grote oudere bevolking, ziet Sheikh zijn deel van AFib-patiënten op een dagelijkse basis. “Op een willekeurige dag zien we ongeveer 30 tot 40 atriumfibrillatiepatiënten in de praktijk en ongeveer 20 tot 30 in het ziekenhuis,” zegt hij. “Dus we zien ze zowel in een acute setting als in de stabiele chronische setting.”
Patiënten met AFib hebben een bijzonder hoog risico op bloedstolsels die kunnen leiden tot een beroerte. Warfarine (Coumadin) is de afgelopen 50 jaar de gouden standaard geweest voor de preventie van beroertes bij patiënten met AFib. Maar om doeltreffend te zijn, moet warfarine zorgvuldig worden gecontroleerd. Patiënten moeten de voorgeschreven dosis innemen, op regelmatige tijdstippen bloed laten afnemen of bloed laten testen om hun internationale genormaliseerde ratio (INR) te bepalen, en moeten hun dosis onder toezicht van een arts herzien in functie van hun INR-niveaus.
In de afgelopen jaren heeft de FDA verschillende nieuwe anticoagulantia goedgekeurd als alternatieven voor warfarine: dabigatran (Pradaxa), een directe trombineremmer; rivaroxaban (Xarelto), een factor Xa-remmer; en apixaban (Eliquis), ook een factor Xa-remmer.
“De beschikbaarheid van deze nieuwe geneesmiddelen verandert echt het landschap,” zegt Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, een professor in de geneeskunde (neurologie) en de directeur van het Duke Stroke Center aan het Duke University Medical Center in Durham, North Carolina. “Het hebben van opties is altijd een goede zaak voor patiënten, maar het voegt ook een grote mate van complexiteit toe, omdat wat vroeger een zeer eenvoudige beslissing was, er nu veel meer lagen aan zijn toegevoegd.”
Elk van deze nieuwe geneesmiddelen heeft voordelen, zegt Goldstein, maar heeft ook aspecten die de behandeling van AFib uitdagender zullen maken. “Een van de problemen is dat deze geneesmiddelen niet rechtstreeks met elkaar zijn vergeleken in dezelfde patiëntenpopulaties,” legt hij uit. “Wat dat betekent is dat de keuze tussen hen gebaseerd is op extrapolatie en niet veel harde gegevens, en we hebben vaak geleerd dat het nemen van beslissingen op basis van indirecte vergelijkingen altijd gevaarlijk is en je op het verkeerde pad kan brengen.”
Veilig en effectief
Bij het testen van de werkzaamheid van deze geneesmiddelen tegen de prestaties van warfarine, vertoonden de nieuwere geneesmiddelen enkele belangrijke voordelen. Ze werden allemaal bestudeerd in grote klinische studies met tussen 14.000 en 19.000 proefpersonen – enkele van de grootste klinische studies ooit gedaan in de cardiologie, zegt Sheikh – en ze toonden allemaal aan dat deze geneesmiddelen gelijk waren aan warfarine of superieur waren in het verminderen van het risico op embolische gebeurtenissen zoals een beroerte of perifere embolie.
“Met een aanzienlijk percentage – 30% tot 40% – was er een vermindering van beroertes of systemische embolie,” zegt Sheikh. “En al deze geneesmiddelen deden dit met ten minste gelijkwaardige veiligheid of, in sommige gevallen, zelfs grotere veiligheid.” Hij merkt op dat bloedingen het grootste risico vormen bij elk van deze geneesmiddelen, inclusief warfarine, en bij elk van de nieuwe anticoagulantia lijken de bloedingsrisico’s gelijk te zijn aan warfarine of lager.
De meest catastrofale vorm van bloeding die kan optreden, is intracraniële bloeding, “die in bijna alle gevallen fataal is”, zegt Sheikh. “Maar een van de grote voordelen van bijna al deze geneesmiddelen is dat ze het risico op intracraniële bloeding aanzienlijk verminderen, zodat een gruwelijk scenario dat we vaak zien bij warfarinepatiënten aanzienlijk wordt verminderd.”
Een van de grootste voordelen van de nieuwe anticoagulantia is dat ze niet dezelfde intensieve INR-monitoring vereisen (een maat voor de bloedingstijd). “Ze hebben zo’n voorspelbare farmacokinetiek dat je ze kunt innemen zoals elk ander medicijn, waarvoor geen controle van de medicijnniveaus nodig is”, zegt Sheikh.
Voors en tegens
Volgens Mark D. Coggins, PharmD, CGP, FASCP, directeur van apotheekdiensten voor Golden Living Centers, gebruiken artsen die warfarine voorschrijven de INR om te meten hoe goed warfarine het bloed verdunt en de mogelijkheid van bloedstolsels voorkomt.
De noodzaak van routinematige laboratoriumcontrole is storend voor patiënten en vereist dat zorgverleners tijd en moeite investeren in het nemen van bloed, het overbrengen van het bloed naar een laboratorium, het interpreteren van de waarden en vervolgens het doorvoeren van veranderingen in de dosering die ertoe kunnen leiden dat een arts een nieuw recept uitschrijft en een patiënt naar de apotheek moet gaan om het nieuwe recept te laten vullen. “Maar met de nieuwe anticoagulantia zoals Pradaxa en Xarelto is er geen behoefte aan deze laboratoriumcontrole, wat een belangrijk voordeel is,” zegt Coggins.
Als het gaat om de kwestie van medicijninteracties, warfarine “heeft een hele reeks potentiële interacties die het antistollingseffect kunnen vergroten”, zegt Goldstein. “Maar het is belangrijk om te weten dat deze nieuwe geneesmiddelen mogelijke interacties hebben met andere geneesmiddelen.” Hij wijst er bijvoorbeeld op dat dabigatran kan interageren met P-glycoproteïne-inhibitoren zoals amiodaron, ketoconazol, kinidine en verapamil.
Bovendien zijn er dieetbeperkingen geassocieerd met warfarine die niet nodig zijn met de nieuwe anticoagulantia. Warfarine werkt tegen vitamine K, die de lever gebruikt om bloedstollingseiwitten te maken, en vermindert het vermogen van de lever om vitamine K te gebruiken om deze eiwitten te produceren. Dus als een patiënt met warfarine te veel voedsel eet met een hoog gehalte aan vitamine K, zoals bladgroenten of lever, kan dit het metabolisme van warfarine beïnvloeden. “Het kan heel hoog of heel laag worden en het risico op bloedingen of beroertes verhogen,” zegt Sheikh. “Maar met deze nieuwe medicijnen hoef je je geen zorgen te maken over dit soort interacties met voedsel. Mensen kunnen eten wat ze willen.”
Hoewel deze nieuwe anticoagulantia verschillende voordelen bieden in vergelijking met warfarine, heeft dit medicijn iets in het voordeel dat de nieuwe niet hebben: een tegengif. “Als iemand binnenkomt met bloedingen of toxiciteit, kunnen we het terugdraaien met vitamine K,” zegt Sheikh. “Maar er is momenteel geen tegengif voor deze medicijnen. Dus als iemand binnenkomt met een episode en een omkering nodig heeft, is de enige manier om het te doen in principe gewoon het medicijn laten slijten.”
Het ontbreken van specifieke bewezen antidota voor deze nieuwe middelen “maakt bloedingen episodes potentieel veel gevaarlijker, omdat de stappen om antistolling om te keren veel moeilijker zijn”, zegt Coggins.
Vigilance vereist
Sheikh zegt dat, hoewel klinische onderzoeken aantonen dat de nieuwe anticoagulantia over het algemeen veiliger zijn, artsen in gedachten moeten houden dat patiënten nog steeds bloedverdunners gebruiken. Zoals eerder opgemerkt, moeten artsen onthouden dat het risico op bloedingen aanzienlijk is voor zowel warfarine als de nieuwe anticoagulantia. “Er worden vragen gesteld over het feit of de nieuwere middelen, meer bepaald Pradaxa, verhoogde bloedingen veroorzaken,” zegt Coggins. “Maar het is niet duidelijk of het aantal gemelde bloedingen voor de nieuwere middelen hoger is omdat het nieuwere medicijnen zijn, en of het aantal gemelde bloedingen voor warfarine lager is omdat ernstige bloedingen een bekende en erkende bijwerking is die kan optreden wanneer warfarine wordt gebruikt.”
Nadat de FDA Pradaxa in 2010 had goedgekeurd, heeft zij het medicijn opnieuw onderzocht na ontvangst van een groot aantal meldingen van bloedingen onder Pradaxa-gebruikers. Naar aanleiding hiervan vergeleek de FDA de werkelijke percentages gastro-intestinale bloedingen en intracraniële bloedingen bij nieuwe gebruikers van Pradaxa met die van nieuwe gebruikers van warfarine. De FDA stelde vast dat de bloedingspercentages geassocieerd met het nieuwe gebruik van Pradaxa niet hoger lijken te zijn dan die geassocieerd met het nieuwe gebruik van warfarine, wat consistent was met de bevindingen van de klinische studie waarop de FDA zijn goedkeuring van het medicijn baseerde.
Maar er zijn ook toegenomen zorgen over warfarine. Een vijfjarige studie van 125.195 oudere volwassenen met AFib, gepubliceerd in februari 2013 in het Canadian Medical Association Journal, ontdekte dat de percentages ernstige bloedingen bij patiënten die warfarine gebruiken veel hoger zijn dan die welke werden gevonden in de klinische proeven van het medicijn.
Terwijl klinische proeven voor warfarine uitwezen dat het gebruik ervan resulteerde in ernstige bloedingspercentages van 1% tot 3% per jaar, bleek uit de studie dat het algemene bloedingspercentage 3,8% per persoon per jaar was. En volgens Tara Gomes, een wetenschapper aan het in Toronto gevestigde Institute for Clinical Evaluative Sciences, hadden ongeveer 11.000 mensen in de studie een ernstige bloeding.
Zorgen over de nierfunctie
Naast zorgen over bloedingen, moeten artsen zich ook bewust zijn van problemen met de nierfunctie. “Het is van cruciaal belang dat patiënten hun nierfunctie laten controleren en dat lagere doses worden voorgeschreven bij patiënten met een verminderde nierfunctie, vooral bij kwetsbare oudere patiënten”, zegt Coggins. Hij zegt bijvoorbeeld dat patiënten met een creatinineklaring (waarbij het creatininegehalte in de urine wordt vergeleken met het creatininegehalte in het bloed) van meer dan 30 een Pradaxa-dosis van 150 mg tweemaal daags zouden krijgen. Degenen met een creatinineklaring tussen 15 en 30 zouden Pradaxa krijgen met een dosering van 75 mg tweemaal daags, terwijl patiënten met een niveau lager dan 15 waarschijnlijk geen geschikte kandidaten zouden zijn voor deze nieuwe geneesmiddelen.
“Het is ook belangrijk om te erkennen dat de effecten van deze medicijnen enkele dagen kunnen duren, en dit neemt toe met een verminderde nierfunctie,” zegt Coggins. “Dit is belangrijk om in gedachten te houden als het antistollingseffect niet gewenst is tijdens de operatie. Er zijn veel meer stappen nodig om de effecten van deze nieuwe medicijnen om te keren, en de operatie moet mogelijk worden uitgesteld.”
Wanneer patiënten stoppen met het nemen van antistollingsmedicijnen om kleine chirurgische of tandheelkundige ingrepen te ondergaan, is hun risico op het ervaren van een beroerte of systeemembolie hoger, wat betekent dat ze gedurende deze tijd zorgvuldig moeten worden gecontroleerd, aldus Sheikh.
Chysici moeten ook rekening houden met de vraag of patiënten therapietrouwproblemen hebben voordat artsen overwegen een warfarine-regime te staken en een nieuwer antistollingsmiddel voor te schrijven. Warfarine heeft een relatief lange halfwaardetijd, wijst Goldstein erop, dus als een patiënt een dosis overslaat, zijn er meestal geen grote gevolgen.
Aan de andere kant hebben de nieuwe anticoagulantia een relatief korte halfwaardetijd, “dus als je een dosis mist, ben je niet beschermd”, zegt Goldstein. “We hebben verschillende patiënten met atriumfibrillatie gehad die deze medicijnen gebruikten, een of twee doses misten en binnenkwamen met een beroerte die gepaard ging met het hebben van – althans bij dabigatran – geen detecteerbare medicijnniveaus. Dus bij patiënten die niet therapietrouw zijn met warfarine, kunnen er reële zorgen zijn over het hebben van hen op een van deze geneesmiddelen.”
Adviseer Patiënten
Goldstein legt uit dat het elimineren van de noodzaak om de INR van een patiënt te controleren een tweesnijdend zwaard kan zijn. Hoewel het ongemakkelijk kan zijn, betekent het regelmatig laten controleren van patiënten dat ze een soort regelmatig contact met het gezondheidssysteem onderhouden, wat kan resulteren in gezondheidsgerelateerde dividenden, zelfs als het alleen maar gaat om het meten van de bloeddruk van een patiënt. “Maar als er geen bloedcontrole is, gebeurt dat niet”, zegt hij. “
Omwille van het verhoogde risico op een beroerte, moeten artsen patiënten adviseren voordat ze besluiten om te stoppen met het nemen van een van de nieuwe anticoagulantia. Bovendien, zegt Coggins, of patiënten nu warfarine of een van de nieuwe middelen nemen, artsen moeten uitleggen dat patiënten gemakkelijker blauwe plekken kunnen krijgen en dat het langer kan duren voordat een bloeding stopt.
Coggins zegt dat patiënten moet worden geadviseerd om contact op te nemen met hun arts en onmiddellijke zorg te zoeken als ze ongewone bloedingen uit het tandvlees of de neus opmerken, bloed ophoesten of braken, zwaardere menstruatiebloedingen of vaginale bloedingen tussen de menstruaties ervaren, roze of bruine urine opmerken, rode of zwarte ontlasting passeren die een teerachtig uiterlijk kan hebben, of blauwe plekken ervaren die optreden of in omvang toenemen zonder een bekende oorzaak.
Hoewel het gebruik van deze nieuwe anticoagulantia steeds wijder verbreid raakt, blijft warfarine “veel meer gebruikt”, zegt Coggins. “Dit zou in de loop van de tijd moeten veranderen naarmate we meer inzicht krijgen in de bloedingsrisico’s van de nieuwere middelen.”
Sheikh merkt op dat de nieuwere geneesmiddelen duur zijn, wat een belemmering zou kunnen vormen voor een breder gebruik, hoewel hij verwacht dat ze uiteindelijk op grotere schaal zullen worden gebruikt, vooral met de ontluikende vergrijzing in de Verenigde Staten. “Ik denk dat deze nieuwe geneesmiddelen worden omarmd”, zegt Goldstein. “Artsen hebben het gevoel dat ze veel gemakkelijker toe te dienen zijn; ze hoeven ze niet te volgen; ze hoeven zich geen zorgen te maken over voedselinteracties. Patiënten vinden dat prettig, en ze vinden het prettig dat ze hun bloed niet hoeven te laten controleren.”
Goldstein wijst er echter op dat er geen vergelijkende gegevens zijn tussen de geneesmiddelen, dus “de keuze van welk middel bij welke patiënt te gebruiken, vereist heel wat discussie en denkwerk. Er zijn rollen weggelegd voor al deze geneesmiddelen. Maar ik denk dat de beslissingen niet gemakkelijk of eenvoudig zullen zijn, en dat we er nog steeds meer ervaring mee moeten opdoen naarmate de tijd verstrijkt.”
– Mike Bassett is een freelance schrijver gevestigd in Holliston, Massachusetts.