Por Mike Bassett
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 6 Nº 6 P. 16
Los nuevos fármacos para la fibrilación auricular poseen ventajas significativas sobre la warfarina para reducir el riesgo de eventos embólicos como un ictus o una embolia periférica.
La fibrilación auricular (FA) es un importante factor de riesgo de ictus y representa un importante problema de salud generalizado entre los adultos mayores debido a su edad. Según un informe de 2012 del Comité de Estadísticas de la Asociación Americana del Corazón y del Subcomité de Estadísticas de Accidentes Cerebrovasculares, la FAI quintuplica el riesgo de accidente cerebrovascular y es responsable del 15% al 20% de los accidentes cerebrovasculares isquémicos. La complicación más grave de la fibrilación auricular es el ictus tromboembólico, según el National Center for Biotechnology Information.
Durante la fibrilación auricular, las aurículas del corazón tiemblan en lugar de latir, lo que permite que la sangre permanezca en la cámara y pueda provocar un coágulo. Si el coágulo se desplaza desde el corazón y llega al cerebro, el accidente cerebrovascular es inminente. «Los pacientes con fibrilación auricular tienen un mayor riesgo de sufrir un ictus que la población general», afirma el doctor Rod Passman, director médico del Programa de Fibrilación Auricular del Instituto Cardiovascular Bluhm del Hospital Northwestern Memorial y profesor asociado de cardiología de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern de Chicago.
Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, que ejerce con Health First Cardiovascular Specialists en el condado de Brevard, Florida, y es el director de los servicios de cardiología general y director médico de los servicios cardiovasculares de eco y vascular en el Hospital de Cabo Cañaveral en Merritt Island, estima que entre 3 y 5 millones de personas en los Estados Unidos padecen fibrilación auricular y sugiere que esa cifra aumentará hasta los 15 o 20 millones de personas en 2050.
Debido a que ejerce en un estado con una gran población de edad avanzada, Sheikh atiende diariamente a su cuota de pacientes con fibrilación auricular. «En un día cualquiera vemos entre 30 y 40 pacientes con fibrilación auricular en la consulta y entre 20 y 30 en el hospital», dice. «Los pacientes con fibrilación auricular tienen un riesgo especialmente elevado de sufrir coágulos sanguíneos que pueden provocar un ictus. La warfarina (Coumadin) ha sido el estándar de oro para la prevención del ictus en pacientes con FA durante los últimos 50 años. Sin embargo, para que sea eficaz, la warfarina requiere un cuidadoso control. Los pacientes deben tomar las dosis según lo prescrito, deben hacerse extracciones de sangre o análisis de sangre a intervalos regulares para evaluar su cociente internacional normalizado (INR), y deben revisar sus dosis bajo la supervisión de un médico en respuesta a sus niveles de INR.
En los últimos años, la FDA ha aprobado varios anticoagulantes nuevos como alternativas a la warfarina: dabigatrán (Pradaxa), un inhibidor directo de la trombina; rivaroxabán (Xarelto), un inhibidor del factor Xa; y apixabán (Eliquis), también un inhibidor del factor Xa.
«La disponibilidad de estos nuevos fármacos está cambiando realmente el panorama», dice Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, profesor de medicina (neurología) y director del Centro de Accidentes Cerebrovasculares de Duke en el Centro Médico de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte. «Disponer de opciones es siempre algo positivo para los pacientes, pero también añade una gran complejidad porque lo que antes era una decisión muy sencilla tiene ahora muchos más niveles añadidos».
Cada uno de estos nuevos fármacos tiene ventajas, dice Goldstein, pero también tiene aspectos que harán que el tratamiento de la fibrilación auricular sea más difícil. «Uno de los problemas es que estos fármacos no se han comparado directamente entre sí en las mismas poblaciones de pacientes», explica. «Lo que esto significa es que la elección entre ellos se basa en la extrapolación y no en muchos datos concretos, y hemos aprendido muchas veces que tomar decisiones basadas en comparaciones indirectas es siempre peligroso y puede llevarnos por el camino equivocado».»
Seguro y eficaz
Al probar la eficacia de estos fármacos frente a la actuación de la warfarina, los más nuevos mostraron algunas ventajas significativas. Todos se estudiaron en grandes ensayos clínicos con entre 14.000 y 19.000 sujetos -algunos de los mayores ensayos clínicos jamás realizados en cardiología, afirma Sheikh- y todos demostraron que estos fármacos eran iguales a la warfarina o superiores en la reducción del riesgo de episodios embólicos como un ictus o una embolia periférica.
«En un porcentaje significativo -entre el 30% y el 40%- se produjo una reducción del ictus o la embolia sistémica», afirma Sheikh. «Y todos estos fármacos lo hicieron con una seguridad al menos equivalente o, en algunos casos, incluso mayor». Señala que la hemorragia presenta el mayor riesgo con cualquiera de estos fármacos, incluida la warfarina, y con cada uno de los nuevos anticoagulantes, los riesgos de hemorragia parecen ser iguales a los de la warfarina o inferiores.
La forma más catastrófica de hemorragia que puede producirse es la hemorragia intracraneal, «que es mortal en casi todos los casos», dice Sheikh. «Pero una de las grandes ventajas en casi todos estos fármacos es que reducen sustancialmente el riesgo de hemorragia intracraneal, de modo que se reduce significativamente un escenario espantoso que solemos ver con los pacientes de warfarina.»
Una de las mayores ventajas de los nuevos anticoagulantes es que no requieren la misma monitorización intensiva del INR (una medida del tiempo de sangrado). «Tienen una farmacocinética tan predecible que se pueden tomar como cualquier otro fármaco, que no requiere la monitorización de los niveles del mismo», afirma Sheikh.
Pros y contras
Según Mark D. Coggins, PharmD, CGP, FASCP, director de servicios de farmacia de Golden Living Centers, los profesionales que recetan warfarina utilizan el INR para medir lo bien que la warfarina está diluyendo la sangre y evitando la posibilidad de que se formen coágulos.
La necesidad de un control rutinario en el laboratorio es molesta para los pacientes y requiere que los profesionales de la salud inviertan tiempo y esfuerzo en la extracción de sangre, el traslado de la sangre al laboratorio, la interpretación de los valores y, a continuación, la aplicación de cambios de dosis que podrían dar lugar a que el médico escriba una nueva receta y requiera que el paciente vaya a la farmacia para que le surtan la nueva receta. «Pero con los nuevos anticoagulantes, como Pradaxa y Xarelto, no es necesario este control de laboratorio, lo que supone una ventaja significativa», afirma Coggins.
Cuando se trata de la cuestión de las interacciones farmacológicas, la warfarina «tiene toda una serie de interacciones potenciales que pueden aumentar su efecto anticoagulante», dice Goldstein. «Pero es importante saber que estos nuevos fármacos tienen posibles interacciones farmacológicas». Por ejemplo, señala que el dabigatrán puede interactuar con inhibidores de la glicoproteína P como la amiodarona, el ketoconazol, la quinidina y el verapamilo.
Además, existen restricciones dietéticas asociadas a la warfarina que no son necesarias con los nuevos anticoagulantes. La warfarina actúa contra la vitamina K, que el hígado utiliza para fabricar proteínas coagulantes de la sangre, reduciendo la capacidad del hígado de utilizar la vitamina K para producir estas proteínas. Por eso, si un paciente que toma warfarina come demasiados alimentos con altos niveles de vitamina K, como las verduras de hoja verde o el hígado, puede afectar al metabolismo de la warfarina. «Podría ser muy alta o muy baja y aumentar el riesgo de hemorragia o accidente cerebrovascular», dice Sheikh. «Pero con estos nuevos fármacos no hay que preocuparse por este tipo de interacciones alimentarias. La gente puede comer lo que quiera».
Aunque estos nuevos anticoagulantes ofrecen varias ventajas en comparación con la warfarina, este fármaco tiene algo a su favor que los nuevos no tienen: un antídoto. «Cuando alguien llega con una hemorragia o toxicidad, podemos revertirla con vitamina K», dice Sheikh. «Pero actualmente no existe un antídoto para ninguno de estos fármacos. Así que si alguien llega con un episodio y necesita una reversión, la única forma de hacerlo es básicamente dejar que el fármaco desaparezca».
La falta de antídotos específicos probados para estos nuevos agentes «hace que los episodios de hemorragia sean potencialmente mucho más peligrosos porque los pasos para revertir la anticoagulación son mucho más difíciles», dice Coggins.
Se requiere vigilancia
Sheikh dice que, aunque los ensayos clínicos demuestran que los nuevos anticoagulantes son en general más seguros, los médicos deben tener en cuenta que los pacientes siguen tomando anticoagulantes. Como se ha señalado anteriormente, los médicos deben recordar que el riesgo de hemorragia es significativo tanto para la warfarina como para los nuevos anticoagulantes. «Se está planteando la cuestión de si los nuevos agentes -más concretamente Pradaxa- provocan un aumento de las hemorragias», dice Coggins. «Pero no está claro si el número de hemorragias notificado para los agentes más nuevos es mayor porque son medicamentos más nuevos, y si el número de hemorragias notificado para la warfarina es menor porque la hemorragia grave es un efecto secundario bien conocido y reconocido que puede ocurrir cuando se utiliza la warfarina.»
Después de haber aprobado Pradaxa en 2010, la FDA volvió a examinar el medicamento tras recibir un gran número de informes de hemorragias entre los usuarios de Pradaxa. Como resultado, la FDA comparó las tasas reales de hemorragia gastrointestinal y hemorragia intracraneal de los nuevos usuarios de Pradaxa con las de los nuevos usuarios de warfarina. La FDA descubrió que las tasas de hemorragia asociadas al nuevo uso de Pradaxa no parecen ser mayores que las asociadas al nuevo uso de warfarina, lo que concuerda con los resultados del ensayo clínico en el que la FDA basó su aprobación del fármaco.
Pero también hay mayores preocupaciones sobre la warfarina. Un estudio de cinco años sobre 125.195 adultos mayores con fibrilación auricular, publicado en febrero de 2013 en la revista de la Asociación Médica Canadiense, descubrió que las tasas de hemorragias graves entre los pacientes que toman warfarina son mucho más altas que las encontradas en los ensayos clínicos del fármaco.
Mientras que los ensayos clínicos de warfarina descubrieron que su uso daba lugar a tasas de hemorragias graves del 1% al 3% al año, el estudio descubrió que la tasa global de hemorragias era del 3,8% por persona y año. Y según Tara Gomes, científica del Instituto de Ciencias Clínicas Evaluativas, con sede en Toronto, unas 11.000 personas del estudio sufrieron una hemorragia grave.
Preocupaciones sobre la función renal
Además de las preocupaciones sobre las hemorragias, los médicos también deben ser conscientes de los problemas relacionados con la función renal. «Es muy importante que los pacientes se sometan a un control de su función renal y que se prescriban dosis más bajas en cualquier paciente con función renal reducida, especialmente en el paciente anciano frágil», afirma Coggins. Por ejemplo, dice, los pacientes con un índice de aclaramiento de creatinina (que compara el nivel de creatinina en la orina con el nivel de creatinina en la sangre) superior a 30 recibirían Pradaxa en dosis de 150 mg dos veces al día. Aquellos con un aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 recibirían Pradaxa en dosis de 75 mg dos veces al día, mientras que los pacientes con niveles inferiores a 15 probablemente no serían candidatos apropiados para estos nuevos fármacos.
«También es importante reconocer que los efectos de estos medicamentos pueden durar varios días, y esto aumenta con la reducción del funcionamiento renal», dice Coggins. «Esto es importante tenerlo en cuenta si no se desea el efecto anticoagulante durante la cirugía. Son necesarios muchos más pasos para revertir los efectos de estos nuevos medicamentos, y puede ser necesario retrasar la cirugía.»
Cuando los pacientes dejan de tomar fármacos anticoagulantes para someterse a una intervención quirúrgica menor o a un procedimiento dental, su riesgo de sufrir un ictus o una embolia sistémica es mayor, lo que significa que deben ser vigilados cuidadosamente durante este tiempo, según Sheikh.
Los médicos también deben tener en cuenta si los pacientes tienen problemas de cumplimiento antes de que los médicos consideren la posibilidad de dejar un régimen de warfarina y prescribir un anticoagulante más nuevo. La warfarina tiene una vida media relativamente larga, señala Goldstein, por lo que si un paciente se salta una dosis, no suele tener mayores consecuencias.
Por otro lado, los nuevos anticoagulantes tienen vidas medias relativamente cortas, «por lo que si te saltas una dosis, no estás protegido», dice Goldstein. «Hemos tenido varios pacientes con fibrilación auricular que han tomado estos fármacos, se han saltado una o dos dosis y han llegado con un ictus asociado a tener -al menos con dabigatrán- niveles de fármaco no detectables. Así que, en el caso de los pacientes que no cumplen con la warfarina, puede ser muy preocupante que tomen uno de estos fármacos».
Aconsejar a los pacientes
Goldstein explica que eliminar la necesidad de monitorizar el INR de un paciente puede ser un arma de doble filo. Aunque puede resultar incómodo, hacer que los pacientes se sometan a un control frecuente significa que están manteniendo algún tipo de contacto regular con el sistema sanitario, lo que puede dar lugar a dividendos relacionados con la salud, incluso si se trata simplemente de tomar la presión arterial del paciente. «Pero si no hay un control de la sangre, eso no ocurre», dice. «Y el refuerzo del cumplimiento tampoco se está produciendo».
Debido al mayor riesgo de ictus, los médicos deben asesorar a los pacientes antes de tomar cualquier decisión de dejar de tomar uno de los nuevos anticoagulantes. Además, dice Coggins, tanto si los pacientes están tomando warfarina como cualquiera de los nuevos agentes, los médicos deben explicarles que los pacientes pueden presentar hematomas con mayor facilidad y que cualquier hemorragia puede tardar más en detenerse.
Coggins dice que se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con sus médicos y busquen atención inmediata si notan una hemorragia inusual en las encías o en la nariz, si tosen o vomitan sangre, si experimentan una hemorragia menstrual más abundante de lo normal o una hemorragia vaginal entre periodos, si notan una orina de color rosa o marrón, si hacen heces rojas o negras que pueden tener un aspecto alquitranado, o si experimentan hematomas que aparecen o aumentan de tamaño sin una causa conocida.
Aunque el uso de estos nuevos anticoagulantes está cada vez más extendido, la warfarina «sigue siendo mucho más utilizada», afirma Coggins. «Esto debería cambiar con el tiempo a medida que sigamos comprendiendo el riesgo de hemorragia asociado a los agentes más nuevos».
Sheikh señala que los fármacos más nuevos son caros, lo que podría suponer un obstáculo para un uso más amplio, aunque espera que finalmente se utilicen a mayor escala, sobre todo con el creciente envejecimiento demográfico de Estados Unidos.
«Creo que estos nuevos fármacos están siendo adoptados», afirma Goldstein. «Los médicos consideran que son mucho más fáciles de administrar; no necesitan seguirlos; no se preocupan por las interacciones alimentarias. A los pacientes les gusta eso, y les gusta el hecho de no tener que hacerse análisis de sangre».
Sin embargo, Goldstein señala que no hay datos comparativos entre los fármacos, por lo que «la elección de qué agente utilizar en cada paciente requiere una buena dosis de discusión y reflexión. Todos estos fármacos tienen su función. Pero creo que las decisiones no van a ser fáciles ni sencillas, y que todavía tenemos que adquirir más experiencia con ellos a medida que pase el tiempo».
– Mike Bassett es un escritor independiente con sede en Holliston, Massachusetts.