Por Mike Bassett
Medicina Geriátrica de hoje
Vol. 6 No. 6 P. 16
Novos medicamentos para fibrilação atrial possuem vantagens significativas sobre a varfarina para reduzir o risco de eventos embólicos como um derrame cerebral ou embolia periférica.
Fibrilação atrial (AFib) é um fator de risco importante para acidente vascular cerebral e representa um problema de saúde significativo que é difundido entre adultos mais velhos devido à sua idade. De acordo com um relatório de 2012 da American Heart Association Statistics Committee e Stroke Statistics Subcommittee, a fibrilação atrial aumenta em cinco vezes o risco de acidente vascular cerebral e responde por 15% a 20% dos acidentes vasculares cerebrais isquêmicos. A complicação mais grave da AFib é o derrame tromboembólico, segundo o National Center for Biotechnology Information.
Durante a AFib, os átrios do coração tremem ao invés de bater, permitindo que o sangue permaneça na câmara e potencialmente cause um coágulo. Se o coágulo viaja do coração e atinge o cérebro, um AVC torna-se iminente. “Os pacientes com fibrilação atrial correm maior risco de acidente vascular cerebral do que a população em geral”, diz Rod Passman, diretor médico do Programa de Fibrilação Atrial do Bluhm Cardiovascular Institute of Northwestern Memorial Hospital e professor associado de cardiologia da Faculdade de Medicina Feinberg da Universidade Northwestern, em Chicago.
Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, que pratica com Health First Cardiovascular Specialists no Condado de Brevard, Flórida, e é diretor de serviços gerais de cardiologia e diretor médico de eco cardiovascular e serviços vasculares no Cape Canaveral Hospital em Merritt Island, estima que 3 a 5 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm AFib e sugere que o número crescerá para 15 a 20 milhões de pessoas até 2050.
Porque ele pratica num estado com uma grande população idosa, o Sheikh vê a sua quota de pacientes com fibrilação respiratória aguda numa base diária. “Em qualquer dia vemos cerca de 30 a 40 pacientes com fibrilação atrial no consultório e cerca de 20 a 30 pacientes no hospital”, diz ele. “Então estamos vendo tanto em um cenário agudo quanto em um cenário crônico estável”
As pacientes com fibrilação atrial têm um risco especialmente alto de coágulos de sangue que podem levar ao derrame. Warfarin (Coumadin) tem sido o padrão ouro na prevenção de derrames em pacientes com AFib nos últimos 50 anos. Mas para ser eficaz, a warfarina requer uma monitorização cuidadosa. Os pacientes devem tomar as doses prescritas, devem fazer a coleta de sangue ou exames de sangue em intervalos regulares para avaliar sua relação normalizada internacional (INR), e devem revisar suas doses sob a supervisão de um médico em resposta aos seus níveis de INR.
“A disponibilidade desses novos medicamentos está realmente mudando a paisagem”, diz Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, professor de medicina (neurologia) e diretor do Duke Stroke Center no Duke University Medical Center em Durham, Carolina do Norte. “Ter opções é sempre uma coisa boa para os pacientes, mas também acrescenta muita complexidade porque o que antes era uma decisão muito simples agora tem muito mais camadas adicionadas a ela”
Cada um destes novos medicamentos tem benefícios, diz Goldstein, mas também tem aspectos que tornarão o tratamento da AFib mais desafiador. “Um dos problemas é que esses medicamentos não têm sido diretamente comparados entre si nas mesmas populações de pacientes”, explica ele. “O que isso significa é que a escolha entre eles é baseada em extrapolação e não em muitos dados difíceis, e aprendemos muitas vezes que tomar decisões baseadas em comparações indiretas é sempre perigoso e pode levar você pelo caminho errado”
Safe and Effective
No teste da eficácia desses medicamentos contra o desempenho da warfarina, os medicamentos mais recentes mostraram algumas vantagens significativas. Todos foram estudados em grandes ensaios clínicos entre 14.000 e 19.000 sujeitos – alguns dos maiores ensaios clínicos já realizados em cardiologia, diz Sheikh – e todos mostraram que esses medicamentos eram iguais à warfarina ou superiores na redução do risco de eventos embólicos, como um derrame ou embolia periférica.
“Por uma porcentagem significativa – 30% a 40% – houve uma redução no derrame ou embolia sistêmica”, diz Sheikh. “E todos esses medicamentos o fizeram com pelo menos segurança equivalente ou, em alguns casos, com segurança ainda maior”. Ele observa que o sangramento apresenta o maior risco com qualquer uma dessas drogas, incluindo a warfarina, e com cada um dos novos anticoagulantes, os riscos de sangramento parecem ser iguais à warfarina ou menores.
A forma mais catastrófica de sangramento que pode ocorrer é a hemorragia intracraniana, “que é fatal em quase todos os casos”, diz Sheikh. “Mas uma das grandes vantagens em quase todos esses medicamentos é que eles reduzem substancialmente o risco de hemorragia intracraniana, de modo que um cenário horrível que freqüentemente vemos com pacientes com warfarina é significativamente reduzido”.
Uma das maiores vantagens dos novos anticoagulantes é que eles não requerem o mesmo monitoramento intensivo de INR (uma medida do tempo de sangramento). “Eles têm uma farmacocinética tão previsível que você pode tomá-los como qualquer outra droga, que não requer monitoramento dos níveis de drogas”, diz Sheikh.
Pros e Cons
Segundo Mark D. Coggins, PharmD, CGP, FASCP, diretor de serviços de farmácia dos Golden Living Centers, os profissionais que prescrevem warfarin usam o INR para medir o quão bem a warfarin está dilinizando o sangue e prevenindo a possibilidade de coágulos sanguíneos.
A necessidade de monitoramento laboratorial de rotina é perturbadora para os pacientes e requer que os profissionais de saúde invistam tempo e esforço na retirada do sangue, transferindo o sangue para um laboratório, interpretando os valores e, em seguida, implementando mudanças de dosagem que poderiam resultar em um médico escrevendo uma nova prescrição e exigindo que o paciente vá até a farmácia para ter a nova prescrição preenchida. “Mas com os novos anticoagulantes, como Pradaxa e Xarelto, não há necessidade desse monitoramento laboratorial, o que é uma vantagem significativa”, diz Coggins.
Quando se trata da questão das interações medicamentosas, a warfarina “tem uma série de interações potenciais que podem aumentar seu efeito anticoagulante”, diz Goldstein. “Mas é importante saber que estas novas drogas têm potenciais interacções medicamentosas.” Por exemplo, ele aponta que o dabigatran pode interagir com inibidores de P-glycoprotein como amiodarona, cetoconazol, quinidina e verapamil.
Adicionalmente, há restrições dietéticas associadas à warfarina que não são necessárias com os novos anticoagulantes. A varfarina funciona contra a vitamina K, que o fígado utiliza para produzir proteínas coagulantes do sangue, reduzindo a capacidade do fígado de utilizar a vitamina K para produzir estas proteínas. Assim, se um paciente que toma varfarina come demasiados alimentos com altos níveis de vitamina K, como verduras folhosas ou fígado, isso pode afetar o metabolismo da varfarina. “Pode ficar muito alto ou muito baixo e aumentar o risco de sangramento ou derrame”, diz Sheikh. “Mas com esses novos medicamentos você não precisa se preocupar com esse tipo de interação alimentar”. As pessoas podem comer o que quiserem”
Embora estes novos anticoagulantes ofereçam várias vantagens em comparação com a warfarina, esta droga tem algo que os novos não têm: um antídoto. “Quando alguém entra com sangramento ou toxicidade, podemos reverter isso com vitamina K”, diz Sheikh. “Mas não há antídoto actual para nenhum destes medicamentos. Então, se alguém entra com um episódio e precisa ter uma reversão, a única maneira de fazê-lo é basicamente deixar o medicamento passar”, diz Coggins. “
A falta de antídotos específicos comprovados para esses novos agentes “torna os episódios de sangramento potencialmente muito mais perigosos porque os passos para reverter a anticoagulação são muito mais difíceis”, diz Coggins.
Vigilância Requerida
Sheikh diz que embora os ensaios clínicos demonstrem que os novos anticoagulantes geralmente são mais seguros, os médicos devem ter em mente que os pacientes ainda estão tomando anticoagulantes. Como já mencionado anteriormente, os médicos devem lembrar que o risco de sangramento é significativo tanto para a varfarina quanto para os novos anticoagulantes. “Há dúvidas se os novos agentes – mais especificamente a Pradaxa – causaram um aumento do sangramento”, diz Coggins. “Mas não está claro se o número de sangramentos relatados para os agentes mais novos é maior porque são medicamentos mais recentes, e se o número de sangramentos relatados para a warfarina é menor porque o sangramento grave é um efeito colateral conhecido e reconhecido que pode ocorrer quando a warfarina é usada”.
Após ter aprovado Pradaxa em 2010, a FDA reexaminou a droga após o recebimento de um grande número de relatos de sangramento entre os usuários de Pradaxa. Como resultado, o FDA comparou as taxas reais de sangramento gastrointestinal e hemorragia intracraniana de novos usuários de Pradaxa com as de novos usuários de varfarina. A FDA descobriu que as taxas de sangramento associadas ao novo uso de Pradaxa não parecem ser maiores do que as associadas ao novo uso de varfarina, o que foi consistente com os achados do ensaio clínico no qual a FDA baseou sua aprovação da droga.
Mas também há um aumento das preocupações com a varfarina. Um estudo de cinco anos com 125.195 idosos com fibrilação bacteriana, publicado em fevereiro de 2013 no Canadian Medical Association Journal, descobriu que as taxas de sangramento grave entre pacientes que tomam warfarina são muito mais altas do que as encontradas nos ensaios clínicos do medicamento.
Embora os ensaios clínicos para warfarina tenham descoberto que seu uso resultou em taxas de hemorragia grave de 1% a 3% ao ano, o estudo descobriu que a taxa geral de hemorragia foi de 3,8% por pessoa por ano. E de acordo com Tara Gomes, uma cientista do Instituto de Ciências Clínicas Evaluativas de Toronto, cerca de 11.000 pessoas no estudo tiveram uma hemorragia grave.
Problemas de função renal
Além das preocupações com sangramento, os médicos também devem estar atentos aos problemas relativos à função renal. “É extremamente importante que os pacientes tenham sua função renal verificada e que doses menores sejam prescritas em qualquer paciente com função renal reduzida, especialmente no paciente idoso frágil”, diz Coggins. Por exemplo, ele diz que pacientes com uma taxa de depuração de creatinina (que compara o nível de creatinina na urina com o nível de creatinina no sangue) superior a 30 receberiam Pradaxa doseada a 150 mg duas vezes ao dia. Aqueles com um clearance de creatinina entre 15 e 30 receberiam Pradaxa dosado a 75 mg duas vezes ao dia, enquanto pacientes com níveis abaixo de 15 provavelmente não seriam candidatos apropriados para esses novos medicamentos.
“Também é importante reconhecer que os efeitos desses medicamentos podem durar vários dias, e isso aumenta com a redução do funcionamento renal”, diz Coggins. “Isto é importante ter em mente se o efeito anticoagulante não for desejado durante a cirurgia”. Muitos mais passos são necessários para reverter os efeitos desses novos medicamentos, e a cirurgia pode precisar ser adiada”.
Quando os pacientes deixam de tomar anticoagulantes para se submeterem a pequenas cirurgias ou procedimentos odontológicos, o risco de sofrer um derrame ou embolia do sistema é maior, o que significa que eles devem ser cuidadosamente monitorados durante esse tempo, segundo o Sheikh.
Os médicos também devem levar em conta se os pacientes têm problemas de aderência antes que os médicos considerem a cessação de um regime de varfarina e a prescrição de um anticoagulante mais novo. Warfarin tem uma meia-vida relativamente longa, aponta Goldstein, então se um paciente pula uma dose, geralmente não há consequências maiores.
Por outro lado, os novos anticoagulantes têm meia-vida relativamente curta, “então se você falhar uma dose, você não está protegido”, diz Goldstein. “Tivemos vários pacientes com fibrilação atrial que tomaram essas drogas, falharam uma ou duas doses e chegaram com um derrame associado a ter – pelo menos com dabigatran – nenhum nível de drogas detectável”. Assim, com pacientes que não estão em conformidade com warfarin, pode haver preocupações reais sobre tê-los em um desses medicamentos”
Advise Patients
Goldstein explica que eliminar a necessidade de monitorar o INR de um paciente pode ser uma espada de dois gumes. Embora possa ser inconveniente, ter pacientes submetidos a monitoramento freqüente significa que eles estão mantendo algum tipo de contato regular com o sistema de saúde, o que pode resultar em dividendos relacionados à saúde, mesmo que seja simplesmente tomar a pressão arterial de um paciente. “Mas se não houver exame de sangue, isso não está acontecendo”, diz ele. “E o reforço da adesão também não está acontecendo.”
Por causa do aumento do risco de acidente vascular cerebral, os médicos devem aconselhar os pacientes antes de qualquer decisão de parar de tomar um dos novos anticoagulantes. Além disso, Coggins diz que, quer os pacientes estejam tomando varfarina ou qualquer um dos novos agentes, os médicos devem explicar que os pacientes podem se machucar mais facilmente e que pode levar mais tempo para que qualquer sangramento pare.
Coggins diz que as pacientes devem ser aconselhadas a contactar os seus médicos e procurar cuidados imediatos se observarem hemorragias invulgares das gengivas ou do nariz, tossir ou vomitar sangue, sentirem hemorragias menstruais ou vaginais mais pesadas do que o normal entre períodos, notarem urina rosa ou castanha, passarem fezes vermelhas ou pretas que podem ter uma aparência de alcatrão, ou sentirem hematomas que ocorrem ou aumentam de tamanho sem uma causa conhecida.
Embora o uso desses novos anticoagulantes esteja se tornando mais difundido, a warfarina “continua sendo muito mais usada”, diz Coggins. Isto deve mudar com o tempo à medida que continuamos a entender o risco de sangramento associado com os novos agentes”, diz Coggins. “
Sheikh observa que as novas drogas são caras, o que poderia ser uma barreira para um uso mais amplo, embora ele espere que elas venham a ser usadas em uma escala mais ampla, particularmente com o envelhecimento demográfico crescente dos Estados Unidos.
“Eu acho que essas novas drogas estão sendo adotadas”, diz Goldstein. “Os médicos sentem que são muito mais fáceis de administrar; eles não precisam segui-los; eles não se preocupam com as interações alimentares”. Os pacientes gostam disso, e eles gostam do fato de não terem que fazer exames de sangue”
No entanto, Goldstein aponta que não há dados comparativos entre as drogas, então “a escolha de qual agente usar em qual paciente requer uma boa dose de discussão e pensamento”. Existem papéis para todas estas drogas. Mas eu acho que as decisões não vão ser fáceis ou simples, e que ainda temos que ter mais experiência com elas com o passar do tempo”
– Mike Bassett é um escritor freelance baseado em Holliston, Massachusetts.