Di Mike Bassett
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 6 No. 6 P. 16
I nuovi farmaci per la fibrillazione atriale presentano vantaggi significativi rispetto al warfarin per ridurre il rischio di eventi embolici come un ictus o un’embolia periferica.
La fibrillazione atriale (AFib) è un importante fattore di rischio per l’ictus e rappresenta un problema di salute significativo che è pervasivo tra gli adulti più anziani a causa della loro età. Secondo un rapporto del 2012 dell’American Heart Association Statistics Committee e Stroke Statistics Subcommittee, l’AFib aumenta il rischio di ictus di cinque volte e rappresenta dal 15% al 20% degli ictus ischemici. La complicazione più grave di AFib è l’ictus tromboembolico, secondo il National Center for Biotechnology Information.
Durante l’AFib, gli atri del cuore fremono invece di battere, permettendo al sangue di rimanere nella camera e potenzialmente causare un coagulo. Se il coagulo viaggia dal cuore e raggiunge il cervello, un ictus diventa imminente. “I pazienti con fibrillazione atriale sono ad un rischio maggiore per l’ictus rispetto alla popolazione generale”, dice Rod Passman, MD, direttore medico per il programma per la fibrillazione atriale presso il Bluhm Cardiovascular Institute del Northwestern Memorial Hospital e un professore associato di cardiologia presso la Northwestern University’s Feinberg School of Medicine di Chicago.
Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, che pratica con Health First Cardiovascular Specialists a Brevard County, Florida, ed è il direttore dei servizi di cardiologia generale e direttore medico di eco cardiovascolare e servizi vascolari al Cape Canaveral Hospital di Merritt Island, stima che 3 a 5 milioni di persone negli Stati Uniti hanno AFib e suggerisce che il numero crescerà a 15 a 20 milioni di persone entro il 2050.
Perché pratica in uno stato con una grande popolazione anziana, Sheikh vede la sua quota di pazienti AFib su base giornaliera. “Ogni giorno vediamo circa 30-40 pazienti con fibrillazione atriale in ufficio e circa 20-30 in ospedale”, dice. “
I pazienti con AFib hanno un rischio particolarmente elevato di coaguli di sangue che possono portare a ictus. Il warfarin (Coumadin) è stato il gold standard per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con AFib negli ultimi 50 anni. Ma per essere efficace, il warfarin richiede un attento monitoraggio. I pazienti devono prendere le dosi come prescritto, devono avere il sangue prelevato o esami del sangue a intervalli regolari per valutare il loro rapporto internazionale normalizzato (INR), e devono rivedere le loro dosi sotto la supervisione di un medico in risposta ai loro livelli INR.
Negli ultimi anni, la FDA ha approvato diversi nuovi anticoagulanti come alternative al warfarin: dabigatran (Pradaxa), un inibitore diretto della trombina; rivaroxaban (Xarelto), un inibitore del fattore Xa; e apixaban (Eliquis), anche un inibitore del fattore Xa.
“La disponibilità di questi nuovi farmaci sta davvero cambiando il panorama”, dice Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, un professore di medicina (neurologia) e il direttore del Duke Stroke Center al Duke University Medical Center di Durham, North Carolina. “Avere opzioni è sempre una buona cosa per i pazienti, ma aggiunge anche una grande quantità di complessità perché ciò che era una decisione molto semplice ora ha molti più strati aggiunti ad esso.”
Ognuno di questi nuovi farmaci ha benefici, dice Goldstein, ma ha anche aspetti che renderanno il trattamento di AFib più difficile. “Uno dei problemi è che questi farmaci non sono stati direttamente confrontati tra loro nelle stesse popolazioni di pazienti”, spiega. “Ciò significa che la scelta tra loro si basa sull’estrapolazione e non su molti dati concreti, e abbiamo imparato molte volte che prendere decisioni basate su confronti indiretti è sempre pericoloso e può portarti sulla strada sbagliata.”
Sicuro ed efficace
Nel testare l’efficacia di questi farmaci contro le prestazioni del warfarin, i nuovi farmaci hanno mostrato alcuni vantaggi significativi. Tutti sono stati studiati in grandi studi clinici tra 14.000 e 19.000 soggetti – alcuni dei più grandi studi clinici mai fatti in cardiologia, dice Sheikh – e tutti hanno mostrato che questi farmaci erano uguali al warfarin o superiori nel ridurre il rischio di eventi embolici come un ictus o embolia periferica.
“Da una percentuale significativa-30% al 40%-ci fu una riduzione di ictus o embolia sistemica,” dice Sheikh. “E tutti questi farmaci lo hanno fatto con una sicurezza almeno equivalente o, in alcuni casi, anche maggiore”. Egli osserva che il sanguinamento presenta il più grande rischio con qualsiasi di questi farmaci, compreso il warfarin, e con ciascuno dei nuovi anticoagulanti, i rischi di sanguinamento sembrano essere uguali al warfarin o inferiori.
La forma più catastrofica di sanguinamento che può verificarsi è l’emorragia intracranica, “che è fatale in quasi tutti i casi”, dice Sheikh. “Ma uno dei grandi vantaggi in quasi tutti questi farmaci è che riducono sostanzialmente il rischio di emorragia intracranica, in modo che uno scenario orribile che spesso vediamo con i pazienti di warfarin è significativamente ridotto.”
Uno dei maggiori vantaggi dei nuovi anticoagulanti è che non richiedono lo stesso monitoraggio intensivo INR (una misura del tempo di sanguinamento). “Hanno una farmacocinetica così prevedibile che puoi prenderli come qualsiasi altro farmaco, che non richiede il monitoraggio dei livelli di droga”, dice Sheikh.
Pro e contro
Secondo Mark D. Coggins, PharmD, CGP, FASCP, direttore dei servizi farmaceutici per Golden Living Centers, i medici che prescrivono il warfarin usano l’INR per misurare quanto bene il warfarin stia fluidificando il sangue e prevenendo la possibilità di coaguli.
La necessità di un monitoraggio di laboratorio di routine è dirompente per i pazienti e richiede agli operatori sanitari di investire tempo e sforzi per prelevare il sangue, trasferire il sangue in laboratorio, interpretare i valori, e poi implementare i cambiamenti di dosaggio che potrebbero portare il medico a scrivere una nuova prescrizione e richiedere al paziente di andare in farmacia per avere la nuova prescrizione. “Ma con i nuovi anticoagulanti come Pradaxa e Xarelto, non c’è bisogno di questo monitoraggio di laboratorio, che è un vantaggio significativo”, dice Coggins.
Quando si tratta della questione delle interazioni farmacologiche, il warfarin “ha tutta una serie di potenziali interazioni che possono aumentare il suo effetto anticoagulante”, dice Goldstein. “Ma è importante sapere che questi nuovi farmaci hanno potenziali interazioni farmacologiche”. Per esempio, sottolinea che il dabigatran può interagire con gli inibitori della P-glicoproteina come l’amiodarone, il ketoconazolo, la chinidina e il verapamil.
Inoltre, ci sono restrizioni alimentari associate al warfarin che non sono necessarie con i nuovi anticoagulanti. Il warfarin lavora contro la vitamina K, che il fegato usa per produrre le proteine della coagulazione del sangue, riducendo la capacità del fegato di usare la vitamina K per produrre queste proteine. Quindi, se un paziente sotto warfarin mangia troppi cibi con alti livelli di vitamina K, come le verdure in foglia o il fegato, può influenzare il metabolismo del warfarin. “Potrebbe diventare molto alto o molto basso e aumentare il rischio di sanguinamento o ictus”, dice Sheikh. “Ma con questi nuovi farmaci non ci si deve preoccupare di questi tipi di interazioni alimentari. Le persone possono mangiare quello che vogliono.”
Mentre questi nuovi anticoagulanti offrono diversi vantaggi rispetto al warfarin, questo farmaco ha qualcosa a favore che i nuovi non hanno: un antidoto. “Quando qualcuno arriva con sanguinamento o tossicità, possiamo invertire con la vitamina K”, dice Sheikh. “Ma non c’è un antidoto attuale per nessuno di questi farmaci. Quindi se qualcuno arriva con un episodio e ha bisogno di avere un’inversione, l’unico modo per farlo è fondamentalmente solo lasciare che il farmaco si esaurisca.”
La mancanza di antidoti specifici provati per questi nuovi agenti “rende gli episodi di sanguinamento potenzialmente molto più pericolosi perché i passaggi per invertire l’anticoagulazione sono molto più difficili,” dice Coggins.
Vigilanza necessaria
Sheikh dice che anche se gli studi clinici dimostrano che i nuovi anticoagulanti sono generalmente più sicuri, i medici dovrebbero tenere a mente che i pazienti stanno ancora prendendo diluenti del sangue. Come precedentemente notato, i medici dovrebbero ricordare che il rischio di sanguinamento è significativo sia per il warfarin che per i nuovi anticoagulanti. “Ci sono domande che vengono sollevate intorno al fatto che i nuovi agenti, in particolare Pradaxa, causano un aumento del sanguinamento”, dice Coggins. “Ma non è chiaro se il numero di sanguinamenti segnalati per i nuovi agenti è più alto perché sono farmaci più recenti, e se il numero di sanguinamenti segnalati per il warfarin è inferiore perché il sanguinamento grave è un effetto collaterale ben noto e riconosciuto che può verificarsi quando viene utilizzato il warfarin.”
Dopo aver approvato Pradaxa nel 2010, la FDA ha riesaminato il farmaco dopo aver ricevuto un gran numero di segnalazioni di sanguinamento tra gli utenti di Pradaxa. Di conseguenza, la FDA ha confrontato i tassi effettivi di sanguinamento gastrointestinale e di emorragia intracranica per i nuovi utenti di Pradaxa con quelli dei nuovi utenti di warfarin. La FDA ha scoperto che i tassi di sanguinamento associati al nuovo uso di Pradaxa non sembrano essere più alti di quelli associati al nuovo uso di warfarin, il che è coerente con i risultati dello studio clinico su cui la FDA ha basato la sua approvazione del farmaco.
Ma ci sono anche maggiori preoccupazioni sul warfarin. Uno studio di cinque anni su 125.195 adulti anziani con AFib, pubblicato nel febbraio 2013 nel Canadian Medical Association Journal, ha trovato che i tassi di emorragia grave tra i pazienti che assumono warfarin sono molto più alti di quelli trovati negli studi clinici del farmaco.
Mentre gli studi clinici per il warfarin hanno trovato che il suo uso ha portato a tassi di emorragia grave di 1% a 3% all’anno, lo studio ha trovato che il tasso complessivo di emorragia era 3,8% per persona all’anno. E secondo Tara Gomes, uno scienziato dell’Institute for Clinical Evaluative Sciences di Toronto, circa 11.000 persone nello studio hanno avuto un’emorragia grave.
Preoccupazioni per la funzione renale
Oltre alle preoccupazioni per il sanguinamento, i medici dovrebbero anche essere consapevoli delle questioni riguardanti la funzione renale. “È molto importante che i pazienti facciano controllare la loro funzione renale e che vengano prescritte dosi più basse a tutti i pazienti con funzione renale ridotta, specialmente nei pazienti anziani e fragili”, dice Coggins. Per esempio, dice, i pazienti con un tasso di clearance della creatinina (che confronta il livello di creatinina nelle urine con il livello di creatinina nel sangue) maggiore di 30 dovrebbero ricevere Pradaxa dosato a 150 mg due volte al giorno. Quelli con una clearance della creatinina tra 15 e 30 riceverebbero Pradaxa dosato a 75 mg due volte al giorno, mentre i pazienti con livelli inferiori a 15 probabilmente non sarebbero candidati appropriati per questi nuovi farmaci.
“È anche importante riconoscere che gli effetti di questi farmaci possono durare per diversi giorni, e questo aumenta con una ridotta funzionalità renale”, dice Coggins. “Questo è importante da tenere a mente se l’effetto anticoagulante non è desiderato durante la chirurgia. Sono necessari molti più passaggi per invertire gli effetti di questi nuovi farmaci, e la chirurgia potrebbe dover essere ritardata”.
Quando i pazienti smettono di prendere farmaci anticoagulanti per sottoporsi a interventi chirurgici minori o procedure dentistiche, il loro rischio di subire un ictus o un’embolia del sistema è più alto, il che significa che devono essere attentamente monitorati durante questo periodo, secondo Sheikh.
I medici dovrebbero anche tenere conto se i pazienti hanno problemi di conformità prima che i medici considerino di cessare un regime di warfarin e prescrivere un anticoagulante più recente. Il warfarin ha un’emivita relativamente lunga, sottolinea Goldstein, quindi se un paziente salta una dose, di solito non ci sono grandi conseguenze.
D’altra parte, i nuovi anticoagulanti hanno emivite relativamente brevi, “quindi se salti una dose, non sei protetto”, dice Goldstein. “Abbiamo avuto diversi pazienti con fibrillazione atriale che hanno assunto questi farmaci, hanno saltato una o due dosi e sono arrivati con un ictus associato al fatto di non avere, almeno con il dabigatran, livelli di farmaco rilevabili. Quindi con i pazienti che non sono conformi al warfarin, ci possono essere reali preoccupazioni per averli su uno di questi farmaci.”
Consigliare i pazienti
Goldstein spiega che eliminare la necessità di monitorare l’INR di un paziente può essere un’arma a doppio taglio. Anche se può essere scomodo, avere pazienti che si sottopongono a un monitoraggio frequente significa che stanno mantenendo un qualche tipo di contatto regolare con il sistema sanitario, che può portare a dividendi relativi alla salute, anche se si tratta semplicemente di prendere la pressione del sangue di un paziente. “Ma se non c’è un controllo del sangue, questo non avviene”, dice. “E anche il rafforzamento della conformità non sta accadendo.”
A causa dell’aumento del rischio di ictus, i medici dovrebbero consigliare i pazienti prima di qualsiasi decisione di smettere di prendere uno dei nuovi anticoagulanti. Inoltre, Coggins dice, se i pazienti stanno assumendo warfarin o uno dei nuovi agenti, i medici dovrebbero spiegare che i pazienti possono lividi più facilmente e che può richiedere più tempo per qualsiasi sanguinamento per fermare.
Coggins dice che i pazienti dovrebbero essere consigliati di contattare i loro medici e cercare cure immediate se notano sanguinamento insolito dalle gengive o naso, tosse o vomito di sangue, esperienza più pesante del normale sanguinamento mestruale o sanguinamento vaginale tra i periodi, notare urine rosa o marrone, passare feci rosse o nere che possono avere un aspetto tarlike, o esperienza lividi che si verificano o aumentare di dimensioni senza una causa nota.
Mentre l’uso di questi nuovi anticoagulanti sta diventando più diffuso, il warfarin “rimane molto più usato”, dice Coggins. “
Sheikh nota che i nuovi farmaci sono costosi, il che potrebbe rivelarsi una barriera per un uso più ampio, anche se si aspetta che alla fine saranno utilizzati su scala più ampia, in particolare con il fiorente invecchiamento demografico degli Stati Uniti.
“Penso che questi nuovi farmaci siano abbracciati”, dice Goldstein. “I medici li ritengono molto più facili da somministrare, non hanno bisogno di seguirli, non si preoccupano delle interazioni alimentari. Ai pazienti piace questo, e gli piace il fatto che non devono farsi controllare il sangue.”
Tuttavia, Goldstein sottolinea che non ci sono dati comparativi tra i farmaci, quindi “la scelta di quale agente usare su quale paziente richiede una buona dose di discussione e riflessione. Ci sono ruoli per tutti questi farmaci. Ma penso che le decisioni non saranno facili o dirette, e che dobbiamo ancora fare più esperienza con loro col passare del tempo.”
– Mike Bassett è uno scrittore freelance con sede a Holliston, Massachusetts.