Sacagawea a fost interpretă și ghid pentru expediția lui Meriwether Lewis și William Clark spre vest, de pe râul Mississippi până pe coasta Pacificului. Deși ortografiat în numeroase feluri în jurnalele membrilor expediției, se crede în general că Sacagawea este un nume Hidatsa (Sacaga înseamnă „pasăre”, iar wea înseamnă „femeie”). În acest caz, cea de-a treia silabă începe cu un g tare, deoarece nu există un g moale în limba Hidatsa. Cu toate acestea, mulți indieni Shoshone susțin că este un nume Shoshone care înseamnă „lansator de bărci” și îl scriu și pronunță „Sacajawea”.
Sacagawea s-a născut în jurul anului 1788 în ceea ce este acum statul Idaho. Când avea aproximativ 12 ani, Sacagawea a fost capturată de un trib inamic, Hidatsa, și a fost luată de la poporul ei Lemhi Shoshone și dusă în satele Hidatsa de lângă actualul Bismarck, Dakota de Nord. După capturarea ei, comerciantul franco-canadian Toussaint Charbonneau, care trăia printre Hidatsa, a revendicat-o pe Sacagawea ca pe una dintre soțiile sale.
În 1803, cumpărarea teritoriului vestic din Louisiana de la Franța de către președintele Thomas Jefferson aproape că a dublat dimensiunea Statelor Unite. Odată cu achiziționarea unei suprafețe atât de mari de teren, a fost necesar să se determine granițele reale ale țării. Jefferson l-a angajat pe Meriwether Lewis din Virginia pentru a explora terenul. Lewis l-a căutat pe omul de frontieră William Clark și împreună au condus aproximativ 40 de oameni în trei bărci pe râul Missouri. În timpul lunilor de iarnă, Lewis și Clark au luat decizia de a-și construi tabăra, Fort Mandan, în apropierea satelor Hidatsa-Mandan, unde locuiau Charbonneau și Sacagawea.
Charbonneau le-a propus lui Lewis și Clark să-l angajeze ca ghid și interpret. Charbonneau cunoștea Hidatsa și limbajul semnelor comun printre triburile de pe râu. În plus, căsătoria sa cu Sacagawea din tribul Shoshone ar fi fost utilă pe măsură ce călătoreau spre vest, unde probabil ar fi întâlnit și ar fi avut nevoie să facă comerț cu Shoshone. Lewis și Clark l-au angajat pe Charbonneau ca membru al expediției lor, Corpul de Descoperire, în timp ce Sacagawea aștepta primul ei copil. Americanii au rămas în tabăra lor relativ sigură și caldă pe parcursul iernii 1804-05 și au așteptat până în primăvară pentru ca Sacagawea să îi poată însoți spre vest. La 11 februarie 1805, Sacagawea a dat naștere unui fiu, Jean-Baptiste Charbonneau, pe care Clark l-a poreclit mai târziu „Pomp”, ceea ce înseamnă „primul născut” în limba shoshone. Cu bebelușul în spate și cu soțul ei alături, Sacagawea și bărbații au părăsit Fort Mandan la 7 aprilie 1805.
La vârsta de aproximativ 17 ani, ea era singura femeie printre cei 31 de bărbați mai în vârstă din această porțiune a expediției. Fiecare membru al Corpului de descoperire a fost angajat pentru o abilitate specială, cum ar fi vânătoarea, prelucrarea lemnului, fierăria și navigația. Deși rolul de ghid al lui Sacagawea a fost limitat la regiunea Idaho/Montana în care crescuse (și nu la întreaga expediție), ea s-a dovedit a fi esențială pentru Corps. Cunoașterea de către ea a limbilor Shoshone și Hidatsa a fost de mare ajutor în timpul călătoriei lor. Ea a comunicat cu alte triburi și a interpretat pentru Lewis și Clark. De asemenea, era pricepută în a găsi plante comestibile, care s-au dovedit a fi esențiale pentru a suplimenta rațiile pe parcursul călătoriei. Mai mult, Sacagawea a fost valoroasă pentru expediție, deoarece prezența ei însemna pace și încredere. Un grup de bărbați care călătoreau împreună cu o femeie și copilul ei păreau mai puțin amenințători decât un grup format numai din bărbați, care putea fi confundat cu un grup de război. Sacagawea și bebelușul ei i-au ajutat pe cei pe care îi întâlneau să simtă că era sigur să se împrietenească cu noii veniți. Cu toate acestea, în ciuda tuturor contribuțiilor sale, doar soțul lui Sacagawea a primit vreodată o plată pentru munca depusă în cadrul expediției.
Sacagawea s-a confruntat cu aceleași pericole și dificultăți ca și ceilalți membri ai expediției, pe lângă faptul că trebuia să aibă grijă de fiul ei nou-născut. În timpul unei crize din 14 mai 1805, Sacagawea a dat dovadă de curaj și gândire limpede, ceea ce le-a adus laudele și recunoștința lui Lewis și Clark. Charbonneau conducea o barcă prin ape agitate când o rafală bruscă de vânt a făcut ca barca să se încline în lateral și să se umple de apă. Proviziile valoroase ale expediției au căzut în apă, iar Charbonneau a înghețat. Sacagawea și-a păstrat calmul și a salvat din apă instrumentele, cărțile, praful de pușcă, medicamentele și hainele. Fără aceste provizii, expediția ar fi avut probleme serioase.
În iulie 1805, Corpul călătorea pe râul Missouri când Sacagawea a recunoscut cele trei bifurcații ale râului Missouri. Acestea se aflau în apropierea unei zone în care poporul ei campase. La 15 august 1805, expediția a întâlnit tribul Shoshone. Lewis și Clark au aranjat o întâlnire cu șeful, Cameahwait, iar Sacagawea a servit drept translator. Când a început să interpreteze, și-a dat seama că șeful era, de fapt, fratele ei. A alergat să îl îmbrățișeze și a plâns de bucurie. Deși era emoționată până la lacrimi, ea și-a reluat datoria de interpretă. Ea i-a convins pe Shoshone să ofere ghizi și cai suplimentari membrilor expediției.
Sacagawea a continuat cu Corpul Descoperirii, iar expediția a ajuns la Oceanul Pacific pe 15 noiembrie 1805. La scurt timp după aceea, ei trebuiau să stabilească unde își vor stabili cartierele de iarnă. Jurnalul lui Clark arată că Sacagawea a contribuit la această decizie, un semn al respectului pe care membrii albi, bărbați ai echipajului, îl aveau pentru cunoștințele ei despre pământ. Au construit Fort Clatsop lângă râul Columbia și au rămas acolo până la 23 martie 1806.
Pentru călătoria de întoarcere, Corpul s-a împărțit în două grupuri, unul condus de Lewis și celălalt de Clark. Călătorind cu Clark, Sacagawea și-a ghidat grupul la sud de râul Yellowstone, recomandând un traseu prin Munții Stâncoși (cunoscut astăzi sub numele de Pasul Bozeman). Clark a scris în jurnalul său la 13 iulie 1806:
„Femeia indiană … mi-a fost de mare folos ca pilot prin această țară”.
Cele două grupuri s-au reunit la 12 august 1806. Au ajuns la satele Hidatsa două zile mai târziu, unde Sacagawea și familia ei au părăsit expediția. Lewis și Clark s-au pregătit pentru călătoria de întoarcere la St. Louis, dar înainte de a pleca, Clark s-a oferit să îl ia cu el pe fiul lui Sacagawea, Pomp, înapoi la St. Louis. El va avea grijă ca Pomp să primească o educație bună și îl va crește pe Pomp ca și cum ar fi al său. Sacagawea și Charbonneau au considerat că Pomp era prea mic (nu avea încă doi ani), dar au indicat că îl vor aduce la St. Louis când va fi mai mare.
Se cunosc puține lucruri despre viața lui Sacagawea după expediție. Când Pomp avea cinci ani, Sacagawea și Charbonneau l-au adus la St. Louis și l-au lăsat cu Clark pentru a-i supraveghea educația. Sacagawea și Charbonneau s-au întors apoi în zona superioară a râului Missouri și au lucrat pentru Manuel Lisa, un comerciant din cadrul Missouri Fur Company.
Sacagawea a dat naștere probabil unei fiice pe nume Lisette în 1812. Există o oarecare ambiguitate în jurul morții lui Sacagawea. Înregistrările de la Fort Manuel (postul comercial al lui Manuel Lisa) indică faptul că a murit de tifos în decembrie 1812. Cu toate acestea, potrivit unor istorii orale ale nativilor americani, Sacagawea a trăit mai mulți ani pe pământurile Shoshone din Wyoming, până la moartea sa în 1884.