Par Mike Bassett
Médecine gériatrique d’aujourd’hui
Vol. 6 No. 6 P. 16
De nouveaux médicaments contre la fibrillation auriculaire possèdent des avantages significatifs par rapport à la warfarine pour réduire le risque d’événements emboliques tels qu’un AVC ou une embolie périphérique.
La fibrillation auriculaire (AFib) est un facteur de risque majeur d’AVC et représente un problème de santé important, omniprésent chez les personnes âgées en raison de leur âge. Selon un rapport de 2012 du comité des statistiques et du sous-comité des statistiques sur les accidents vasculaires cérébraux de l’American Heart Association, l’AFib multiplie par cinq le risque d’accident vasculaire cérébral et représente 15 à 20 % des accidents ischémiques cérébraux. La complication la plus grave de l’AFib est l’AVC thromboembolique, selon le National Center for Biotechnology Information.
Lors de l’AFib, les oreillettes du cœur frémissent plutôt que de battre, ce qui permet au sang de rester dans la chambre et de provoquer potentiellement un caillot. Si le caillot se déplace du cœur et atteint le cerveau, un accident vasculaire cérébral devient imminent. « Les patients atteints de fibrillation auriculaire présentent un risque d’AVC plus élevé que la population générale », explique Rod Passman, MD, directeur médical du programme pour la fibrillation auriculaire au Bluhm Cardiovascular Institute du Northwestern Memorial Hospital et professeur associé de cardiologie à la Feinberg School of Medicine de la Northwestern University à Chicago.
Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, qui exerce au sein de Health First Cardiovascular Specialists dans le comté de Brevard, en Floride, et qui est directeur des services de cardiologie générale et directeur médical des services cardiovasculaires d’écho et vasculaires à l’hôpital Cape Canaveral de Merritt Island, estime que 3 à 5 millions de personnes aux États-Unis souffrent de fibrillation auriculaire et suggère que ce nombre atteindra 15 à 20 millions de personnes d’ici 2050.
Parce qu’il exerce dans un État où la population âgée est importante, le Sheikh voit sa part de patients atteints de FA au quotidien. « Chaque jour, nous voyons environ 30 à 40 patients atteints de fibrillation auriculaire au cabinet et environ 20 à 30 à l’hôpital », dit-il. « Nous les voyons donc aussi bien dans un contexte aigu que dans un contexte chronique stable. »
Les patients souffrant de fibrillation auriculaire présentent un risque particulièrement élevé de caillots sanguins pouvant entraîner un accident vasculaire cérébral. La warfarine (Coumadin) est le traitement de référence pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints d’AFib depuis 50 ans. Mais pour être efficace, la warfarine nécessite une surveillance attentive. Les patients doivent prendre les doses prescrites, doivent faire des prises de sang ou des analyses sanguines à intervalles réguliers pour évaluer leur rapport international normalisé (INR), et doivent réviser leurs doses sous la supervision d’un médecin en fonction de leurs niveaux d’INR.
Au cours des dernières années, la FDA a approuvé plusieurs nouveaux anticoagulants comme alternatives à la warfarine : le dabigatran (Pradaxa), un inhibiteur direct de la thrombine ; le rivaroxaban (Xarelto), un inhibiteur du facteur Xa ; et l’apixaban (Eliquis), également un inhibiteur du facteur Xa.
« La disponibilité de ces nouveaux médicaments change vraiment le paysage », déclare Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, professeur de médecine (neurologie) et directeur du Duke Stroke Center au Duke University Medical Center à Durham, en Caroline du Nord. « Avoir des options est toujours une bonne chose pour les patients, mais cela ajoute aussi beaucoup de complexité parce que ce qui était une décision très simple a maintenant beaucoup plus de couches ajoutées. »
Chacun de ces nouveaux médicaments a des avantages, dit Goldstein, mais a également des aspects qui rendront le traitement de l’AFib plus difficile. « L’un des problèmes est que ces médicaments n’ont pas été directement comparés les uns aux autres dans les mêmes populations de patients », explique-t-il. « Ce que cela signifie, c’est que le choix entre eux est basé sur l’extrapolation et pas beaucoup de données concrètes, et nous avons appris à plusieurs reprises que prendre des décisions basées sur des comparaisons indirectes est toujours dangereux et peut vous conduire sur la mauvaise voie. »
Sûr et efficace
En testant l’efficacité de ces médicaments par rapport aux performances de la warfarine, les nouveaux médicaments ont montré des avantages significatifs. Tous ont été étudiés dans le cadre d’essais cliniques de grande envergure portant sur 14 000 à 19 000 sujets – certains des plus grands essais cliniques jamais réalisés en cardiologie, selon le Dr Sheikh – et tous ont montré que ces médicaments étaient égaux ou supérieurs à la warfarine pour ce qui est de la réduction du risque d’événements emboliques tels que l’accident vasculaire cérébral ou l’embolie périphérique.
« Dans une proportion significative – 30 % à 40 % – il y avait une réduction de l’accident vasculaire cérébral ou de l’embolie systémique », dit le Dr Sheikh. « Et tous ces médicaments l’ont fait avec une sécurité au moins équivalente ou, dans certains cas, encore plus grande ». Il note que les saignements présentent le plus grand risque avec tous ces médicaments, y compris la warfarine, et avec chacun des nouveaux anticoagulants, les risques de saignement semblent être égaux à la warfarine ou inférieurs.
La forme la plus catastrophique de saignement qui peut se produire est l’hémorragie intracrânienne, « qui est fatale dans presque tous les cas », dit Sheikh. « Mais l’un des grands avantages de presque tous ces médicaments est qu’ils réduisent considérablement le risque d’hémorragie intracrânienne, de sorte que l’un des scénarios horribles que nous voyons souvent chez les patients sous warfarine est considérablement réduit. »
L’un des plus grands avantages des nouveaux anticoagulants est qu’ils ne nécessitent pas la même surveillance intensive de l’INR (une mesure du temps de saignement). « Ils ont une pharmacocinétique tellement prévisible que vous pouvez les prendre comme n’importe quel autre médicament, ce qui ne nécessite pas de surveillance des niveaux de médicament », dit Sheikh.
Pros et Cons
Selon Mark D. Coggins, PharmD, CGP, FASCP, directeur des services pharmaceutiques pour Golden Living Centers, les praticiens qui prescrivent la warfarine utilisent l’INR pour mesurer à quel point la warfarine fluidifie le sang et prévient la possibilité de caillots sanguins.
La nécessité d’un contrôle de routine en laboratoire perturbe les patients et exige des professionnels de la santé qu’ils investissent du temps et des efforts pour prélever du sang, transférer le sang dans un laboratoire, interpréter les valeurs, puis mettre en œuvre des changements de dosage qui pourraient amener un médecin à rédiger une nouvelle ordonnance et obliger le patient à se rendre à la pharmacie pour faire exécuter cette nouvelle ordonnance. « Mais avec les nouveaux anticoagulants tels que le Pradaxa et le Xarelto, il n’y a pas besoin de ce suivi en laboratoire, ce qui est un avantage significatif », précise M. Coggins.
Pour ce qui est de la question des interactions médicamenteuses, la warfarine « a toute une série d’interactions potentielles qui peuvent augmenter son effet anticoagulant », dit Goldstein. « Mais il est important de savoir que ces nouveaux médicaments ont des interactions médicamenteuses potentielles ». Par exemple, il souligne que le dabigatran peut interagir avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P tels que l’amiodarone, le kétoconazole, la quinidine et le vérapamil.
De plus, il existe des restrictions alimentaires associées à la warfarine qui ne sont pas nécessaires avec les nouveaux anticoagulants. La warfarine agit contre la vitamine K, que le foie utilise pour fabriquer les protéines de coagulation du sang, en réduisant la capacité du foie à utiliser la vitamine K pour produire ces protéines. Ainsi, si un patient sous warfarine mange trop d’aliments à forte teneur en vitamine K, comme des légumes verts à feuilles ou du foie, cela peut affecter le métabolisme de la warfarine. « Le taux de vitamine K peut être soit très élevé, soit très bas, et augmenter le risque de saignement ou d’accident vasculaire cérébral », explique le Dr Sheikh. « Mais avec ces nouveaux médicaments, vous n’avez pas à vous soucier de ces types d’interactions alimentaires. Les gens peuvent manger ce qu’ils veulent. »
Bien que ces nouveaux anticoagulants offrent plusieurs avantages par rapport à la warfarine, ce médicament a un atout que les nouveaux n’ont pas : un antidote. « Lorsque quelqu’un arrive avec une hémorragie ou une toxicité, nous pouvons l’inverser avec la vitamine K », explique le Dr Sheikh. « Mais il n’existe actuellement aucun antidote pour aucun de ces médicaments. Donc, si quelqu’un arrive avec un épisode et doit avoir une inversion, la seule façon de le faire est essentiellement de laisser le médicament s’estomper. »
L’absence d’antidotes spécifiques éprouvés pour ces nouveaux agents « rend les épisodes de saignement potentiellement beaucoup plus dangereux parce que les étapes pour inverser l’anticoagulation sont beaucoup plus difficiles », dit Coggins.
Vigilance requise
Sheikh dit que même si les essais cliniques démontrent que les nouveaux anticoagulants sont généralement plus sûrs, les médecins doivent garder à l’esprit que les patients prennent toujours des anticoagulants. Comme indiqué précédemment, les médecins doivent se rappeler que le risque de saignement est important, tant pour la warfarine que pour les nouveaux anticoagulants. « On se demande si les nouveaux agents, et plus particulièrement le Pradaxa, entraînent une augmentation des saignements », explique M. Coggins. « Mais il n’est pas clair si le nombre de saignements signalés pour les nouveaux agents est plus élevé parce qu’il s’agit de médicaments plus récents, et si le nombre de saignements signalés pour la warfarine est plus faible parce que les saignements graves sont un effet secondaire bien connu et reconnu qui peut se produire lorsque la warfarine est utilisée. »
Après avoir approuvé Pradaxa en 2010, la FDA a réexaminé le médicament suite à la réception d’un grand nombre de rapports de saignements chez les utilisateurs de Pradaxa. La FDA a donc comparé les taux réels de saignements gastro-intestinaux et d’hémorragies intracrâniennes des nouveaux utilisateurs de Pradaxa avec ceux des nouveaux utilisateurs de warfarine. La FDA a constaté que les taux de saignement associés à la nouvelle utilisation de Pradaxa ne semblent pas être plus élevés que ceux associés à la nouvelle utilisation de la warfarine, ce qui était cohérent avec les résultats de l’essai clinique sur lequel la FDA a basé son approbation du médicament.
Mais il y a aussi des préoccupations accrues concernant la warfarine. Une étude de cinq ans portant sur 125 195 adultes âgés atteints d’AFib, publiée en février 2013 dans le Journal de l’Association médicale canadienne, a révélé que les taux d’hémorragie grave chez les patients prenant de la warfarine sont beaucoup plus élevés que ceux trouvés dans les essais cliniques du médicament.
Alors que les essais cliniques de la warfarine ont révélé que son utilisation entraînait des taux d’hémorragie grave de 1 % à 3 % par an, l’étude a révélé que le taux global d’hémorragie était de 3,8 % par personne et par an. Et selon Tara Gomes, scientifique à l’Institut de recherche en sciences cliniques évaluatives de Toronto, environ 11 000 personnes participant à l’étude ont eu une hémorragie grave.
Préoccupations relatives à la fonction rénale
En plus des préoccupations relatives aux hémorragies, les médecins doivent également être conscients des problèmes relatifs à la fonction rénale. « Il est extrêmement important que les patients fassent vérifier leur fonction rénale et que des doses plus faibles soient prescrites chez tout patient dont la fonction rénale est réduite, en particulier chez les patients âgés fragiles », déclare Coggins. Par exemple, dit-il, les patients dont la clairance de la créatinine (qui compare le taux de créatinine dans l’urine au taux de créatinine dans le sang) est supérieure à 30 recevraient du Pradaxa à la dose de 150 mg deux fois par jour. Ceux dont la clairance de la créatinine est comprise entre 15 et 30 recevraient Pradaxa dosé à 75 mg deux fois par jour, tandis que les patients dont le taux est inférieur à 15 ne seraient probablement pas des candidats appropriés pour ces nouveaux médicaments.
« Il est également important de reconnaître que les effets de ces médicaments peuvent durer plusieurs jours, et cela augmente avec la réduction du fonctionnement rénal », dit Coggins. « Il est important de garder cela à l’esprit si l’effet anticoagulant n’est pas souhaité pendant la chirurgie. De nombreuses autres étapes sont nécessaires pour inverser les effets de ces nouveaux médicaments, et la chirurgie peut devoir être retardée. »
Lorsque les patients cessent de prendre des médicaments anticoagulants pour subir une chirurgie mineure ou des procédures dentaires, leur risque de subir un accident vasculaire cérébral ou une embolie systémique est plus élevé, ce qui signifie qu’ils doivent être surveillés de près pendant cette période, selon Sheikh.
Les médecins doivent également prendre en compte si les patients ont des problèmes d’observance avant que les médecins envisagent de cesser un régime de warfarine et de prescrire un anticoagulant plus récent. La warfarine a une demi-vie relativement longue, souligne Goldstein, donc si un patient saute une dose, il n’y a généralement pas de conséquences majeures.
En revanche, les nouveaux anticoagulants ont des demi-vies relativement courtes, « donc si vous manquez une dose, vous n’êtes pas protégé », dit Goldstein. « Nous avons eu plusieurs patients atteints de fibrillation auriculaire qui ont pris ces médicaments, qui ont oublié une ou deux doses et qui sont arrivés avec un accident vasculaire cérébral associé au fait qu’il n’y avait pas de taux de médicament détectable, du moins avec le dabigatran. Donc, avec les patients qui ne respectent pas la warfarine, il peut y avoir de réelles inquiétudes à les avoir sur l’un de ces médicaments. »
Conseiller les patients
Goldstein explique que l’élimination de la nécessité de surveiller l’INR d’un patient peut être une arme à double tranchant. Bien que cela puisse être gênant, le fait que les patients se soumettent à un suivi fréquent signifie qu’ils maintiennent une sorte de contact régulier avec le système de santé, ce qui peut entraîner des dividendes liés à la santé, même s’il s’agit simplement de prendre la tension artérielle d’un patient. « Mais s’il n’y a pas de contrôle sanguin, cela ne se produit pas », dit-il. « Et le renforcement de l’observance n’a pas lieu non plus. »
En raison du risque accru d’accident vasculaire cérébral, les médecins doivent conseiller les patients avant toute décision d’arrêter de prendre l’un des nouveaux anticoagulants. De plus, selon Mme Coggins, que les patients prennent de la warfarine ou l’un des nouveaux agents, les médecins doivent leur expliquer qu’ils peuvent avoir des ecchymoses plus facilement et que les saignements peuvent prendre plus de temps à s’arrêter.
Coggins dit qu’il faut conseiller aux patients de contacter leur médecin et de demander des soins immédiats s’ils notent des saignements inhabituels des gencives ou du nez, s’ils toussent ou vomissent du sang, s’ils ont des saignements menstruels plus abondants que la normale ou des saignements vaginaux entre les règles, s’ils remarquent des urines roses ou brunes, s’ils émettent des selles rouges ou noires qui peuvent avoir un aspect de goudron, ou s’ils ont des ecchymoses qui apparaissent ou augmentent en taille sans cause connue.
Bien que l’utilisation de ces nouveaux anticoagulants soit de plus en plus répandue, la warfarine « reste beaucoup plus utilisée », dit Coggins. « Cela devrait changer avec le temps, car nous continuons à comprendre le risque de saignement associé aux nouveaux agents. »
Sheikh note que les nouveaux médicaments sont chers, ce qui pourrait s’avérer être un obstacle à une utilisation plus large, bien qu’il s’attende à ce qu’ils finissent par être utilisés à plus grande échelle, en particulier avec la démographie vieillissante en plein essor des États-Unis.
« Je pense que ces nouveaux médicaments sont adoptés », dit Goldstein. « Les médecins estiment qu’ils sont beaucoup plus faciles à administrer ; ils n’ont pas besoin de les suivre ; ils ne s’inquiètent pas des interactions alimentaires. Les patients aiment cela, et ils aiment le fait qu’ils n’ont pas à faire vérifier leur sang. »
Cependant, le Dr Goldstein souligne qu’il n’existe pas de données comparatives entre les médicaments, de sorte que « le choix de l’agent à utiliser sur tel ou tel patient nécessite une bonne dose de discussion et de réflexion. Tous ces médicaments ont un rôle à jouer. Mais je pense que les décisions ne seront pas faciles ou simples, et que nous devons encore acquérir plus d’expérience avec eux au fil du temps. »
– Mike Bassett est un écrivain indépendant basé à Holliston, Massachusetts.