Terri Wilder: Richard, w sekcji poświęconej terapii antyretrowirusowej w Pipeline Report piszesz o tym, że miniony rok był okresem zastoju, jeśli chodzi o pojawianie się nowych leków antyretrowirusowych na rynku, i że najbardziej znaczącą wiadomością dotyczącą przeglądu nowych leków antyretrowirusowych przez FDA było zatwierdzenie, które nie miało miejsca. Odnosił się Pan oczywiście do wniosku o zatwierdzenie pierwszej raz w miesiącu, długo działającej, wstrzykiwanej kombinacji leków antyretrowirusowych o nazwie handlowej Cabenuva, składającej się z inhibitora integrazy kabotegrawiru i NNRTI rilpiwiryny.
Czy może mi Pan powiedzieć, co się stało i czy w najbliższej przyszłości będziemy mieli w Stanach Zjednoczonych lek wstrzykiwany?
Richard Jefferys: Wiesz, oś czasu jest trochę niejasna. Nie ma nic złego w danych dotyczących leków. FDA najwyraźniej miała pewne obawy dotyczące procesu skalowania produkcji, ponieważ firma stara się skalować, oczywiście, do czasu, gdy mogą wprowadzić lek na rynek. I był jakiś rodzaj problemu technicznego, który jest w trakcie rozwiązywania, i nikt tak naprawdę nie zrobił żadnych przewidywań, kiedy zatwierdzenie może się zdarzyć. Ale wydaje się mało prawdopodobne, że będzie to długi czas, zwłaszcza, że zatwierdzenie zostało wydane w Kanadzie. Nie sądzę więc, że jest to problem nie do pokonania; jest to po prostu jakiś rodzaj technicznej rzeczy związanej z produkcją, która musi zostać rozwiązana, aby FDA mogła komfortowo wydać zgodę.
TW: Czy sądzisz, że fakt, iż jesteśmy w środku pandemii COVID-19 może mieć wpływ na jakikolwiek rodzaj rozwoju leku?
RJ: Myślę, że jest kilka sposobów. Jedną z kwestii jest to, że może to przyczynić się do tego szczególnego spowolnienia i że mogą być potrzebne inspekcje FDA w zakresie produkcji, które zostały opóźnione w przypadku Cabenuvy. Więc to może być dzieje się tam.
Ale jeśli chodzi o szerszy rozwój leku, myślę, że główne czynniki były na trwających próbach klinicznych; i to jest przeważnie włączone próby kliniczne są umieszczane w zawieszeniu, i FDA wydała kilka wskazówek dookoła obsługi zbierania danych, i tak dalej. Więc nie sądzę, że jest to – miejmy nadzieję – nie będzie to niszczące dla wielu badań; będzie to po prostu przerwa z pewną kontynuacją odbywającą się wirtualnie, gdzie to możliwe, i tak dalej.
Inną kwestią jest, myślę, że również, być może niektórzy ludzie są odrywani od ich pracy nad rozwojem leku na HIV, aby pracować nad COVID na razie. I tak mogą być pewnego rodzaju problemy z personelem, szczególnie w przemyśle, gdzie ludzie zamieniają się rolami, przynajmniej tymczasowo. Miałbym jednak nadzieję, że w zależności od tego, jak sprawy potoczą się szerzej w związku z pandemią COVID, nie będzie to duży czynnik w tym roku. Ale będziemy musieli mieć oko na rzeczy i zobaczyć.
TW: W dokumencie, piszesz również o izlatravir jako zarówno leczenie HIV, jak i jako potencjał dla PrEP. Czy może Pan opowiedzieć trochę o tym leku? Wyjaśnić, czym jest, jak mógłby być stosowany zarówno w leczeniu, jak i w PrEP?
RJ: Jasne. Wpisuje się on w szerszy wachlarz leków anty-HIV. To, co wydaje się być w nim nieco wyjątkowe i co czyni go nową klasą leków, to sposób, w jaki uderza w część wirusa, w którą celuje wiele innych leków – enzym odwrotnej transkryptazy. AZT, pierwszy inhibitor odwrotnej transkryptazy, pierwszy lek na HIV; i mamy teraz wiele innych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, ale islatravir robi to w nieco inny sposób. I naprawdę nie jestem wystarczająco bystry, żeby zrozumieć całą biologię i naukę, która jest w to zaangażowana. Ale w jakiś sposób hamuje on odwrotną transkryptazę na wiele różnych sposobów. I wydaje się, że dlatego jest bardzo silny. A kiedy mówi się „silny”, ma się na myśli, że bardzo silnie hamuje replikację HIV, nawet w niskich dawkach.
Więc w próbach leczenia stosuje się dzienną dawkę 75 mg, która jest niska; i ma to związek z siłą działania leku w leczeniu HIV. Oznacza to również, że potencjalnie można podawać większe dawki, rzadziej. Tak więc, w próbie, która właśnie rozpoczyna się wkrótce, dotyczącej profilaktyki przedekspozycyjnej dla osób HIV-ujemnych, mogliby podawać go w dawce miesięcznej.
Spojrzeli również na to, czy możliwe byłoby podawanie go za pośrednictwem implantu podskórnego, który mógłby trwać do roku, co byłoby oczywiście bardzo odmiennym i potencjalnie pomocnym podejściem, jeśli można by to zrobić bezpiecznie. Ale to jest na wcześniejszym etapie rozwoju. Myślę, że główną nadzieją jest to, że będzie to coś, co po prostu bardzo silnie hamuje HIV w dawkach, które są niskie i bez większych szkodliwych efektów ubocznych.
TW: Inny lek, o który chciałem zapytać, może być pomocny dla ludzi, którzy mają duże doświadczenie w leczeniu, ludzi z HIV, którzy mają wirusa wielolekoopornego. Zastanawiam się, czy mógłby Pan opowiedzieć o leku, o którym Pan pisał, fostemsavir, i o tym, co ten lek mógłby potencjalnie zrobić dla osób z wirusem wielolekoopornym.
RJ: Jasne. Są to osoby, które często były leczone od wczesnych lat 90-tych, a czasem nawet wcześniej, które rozwinęły – wirus rozwinął oporność na wszystkie rodzaje zatwierdzonych leków przeciwko HIV. I to może być populacja, dla której jest bardzo mało opcji. Dobrze więc, że pojawiło się coś nowego, co wydaje się mieć rozsądny stopień aktywności. Jest to przykład tego, jak TAG Pipeline Report może być nieaktualny niemal natychmiast. W dniu, w którym opublikowaliśmy Pipeline Report, ukazał się komunikat prasowy ogłaszający, że fostemsavir został zatwierdzony przez FDA. Tak więc będzie on rzeczywiście dostępny na receptę dla ludzi, którzy potrzebują nowej opcji, co jest dobrą wiadomością.
Działa on nieco inaczej niż większość zatwierdzonych leków. Większość zatwierdzonych leków blokuje etapy cyklu życiowego wirusa HIV, gdy jest on wewnątrz komórki. A ten lek blokuje przyłączanie się do komórki, kiedy wirus próbuje przyczepić się do komórki, aby rozpocząć proces infekcji; to właśnie tutaj ma miejsce działanie tego konkretnego leku. Wygląda na to, że może 50% do 60% osób, które go otrzymały, miało wzrost liczby komórek T CD4, uzyskało dobrą długoterminową supresję ładunków wirusowych. Przeprowadzono badania trwające do 96 tygodni. Efekty uboczne wydają się stosunkowo rzadkie; być może jedna na pięć osób doświadcza niepożądanych zdarzeń. Ale w badaniach, tylko 7% musiało przerwać leczenie, co nie jest takie złe. Głównymi problemami były nudności, biegunka i ból głowy.
Sądzę więc, że ponieważ w tej sytuacji jest bardzo mało opcji, dobrze jest mieć coś nowego.
TW: Masz te naprawdę ładne wykresy, które przedstawiają wiele innych potencjalnych leków. Zastanawiam się, czy są jeszcze jakieś inne, które uważasz za szczególnie ekscytujące lub interesujące, o których mógłbyś teraz porozmawiać.
RJ: Pojawił się kolejny nowy, długo działający lek, który może być pomocny, zarówno w tej samej populacji z dużą opornością, jak i u osób, które jeszcze nie były leczone. Nazywa się on inhibitorem kapsydu. Kapsyd HIV jest tą otoczką wewnątrz wirusa, która zawiera materiał genetyczny wirusa. Odgrywa on rolę w wielu etapach infekcji HIV. I to jest pierwszy lek, który hamuje kapsyd od robienia tego, co robi.
Nazywa się lenacapavir. Obecnie rozpoczyna się kilka badań; jedno dla osób z opornością i jedno dla osób bez oporności. Dawkowanie jest mniej więcej raz na sześć miesięcy, więc to naprawdę długi odstęp między dawkami. To będzie interesujące zobaczyć, jak ten lek się sprawdzi.
Inną nową rzeczą, jeśli chodzi o to, co dzieje się w badaniach nad antyretrowirusami, jest pierwsza próba łącząca długo działający lek antyretrowirusowy kabotegrawir, inhibitor integrazy, z tym, co nazywa się przeciwciałem szeroko neutralizującym. Jest to przeciwciało generowane przez układ odpornościowy, które może być wyizolowane i produkowane jako potencjalna terapia. Istnieje szczególne przeciwciało szeroko neutralizujące o nazwie VRC07, które jest obecnie łączone z kabotegrawirem w jednym z badań. Jest to połączenie interwencji immunologicznej z lekiem. I oba są długo działające. Tak więc, to może być prawdopodobnie fala przyszłości, łącząca te podejścia.
Inną dobrą rzeczą w terapiach opartych na przeciwciałach jest to, że mają one tendencję do bycia bezpiecznymi, ponieważ pochodzą z czyichś własnych komórek B; zostały stworzone przez ludzki układ odpornościowy, pierwotnie. Jest to więc coś, czego możemy zacząć widzieć więcej.
TW: Przejdźmy do sekcji, którą napisałeś o szczepionkach przeciwko HIV, biernej immunizacji i transferze genów przeciwciał. Jakie są niektóre z kluczowych obszarów zainteresowania?
RJ: Istnieją dwa duże badania skuteczności szczepionek testujące, czy dany kandydat na szczepionkę przeciwko HIV działa. Jedno z nich odbywa się w kilku, jak sądzę, pięciu różnych krajach afrykańskich z udziałem kobiet, które są w grupie wysokiego ryzyka zakażenia wirusem HIV. Jest to szczepionka opracowana przez firmę Johnson & Johnson. Badanie nosi nazwę Imbokodo; na konferencji AIDS 2020 ogłoszono, że do tego badania zapisano już wszystkich uczestników i podano wszystkie dawki szczepionki. Tak więc obecnie trwa obserwacja, która ma na celu sprawdzenie, czy szczepionka przyniosła jakiekolwiek efekty w zakresie ochrony przed HIV. Wyniki możemy uzyskać przed końcem roku lub na początku przyszłego roku.
Byłoby to ważne, ponieważ jest to obecnie główny kandydat na szczepionkę. Jest ona oparta na platformie wektora wirusowego, który dostarcza fragmenty wirusa HIV do organizmu w celu wygenerowania odpowiedzi immunologicznej.
Jest jeszcze jedno badanie, w którym ta sama szczepionka, w zasadzie ten sam schemat szczepienia, jest stosowana u mężczyzn homoseksualnych i osób transgenderowych. Badanie nosi nazwę Mosaico, ale dopiero się rozpoczyna. To będzie następny duży wynik szczepionki przeciwko HIV, na który należy zwrócić uwagę.
Inne duże badania skuteczności, na których wyniki ludzie czekają, to badania nad zapobieganiem za pomocą przeciwciał, czyli badania AMP. Należą one do kategorii immunizacji biernej. Koncentrują się wokół szeroko neutralizującego przeciwciała VRC01, aby sprawdzić, czy ma ono jakikolwiek wpływ na zapobieganie infekcji. To może być ważny punkt odniesienia, ponieważ po raz pierwszy badacze sprawdzili, czy przeciwciało szeroko neutralizujące może zapobiec infekcji. To może nie być najlepsze przeciwciało szeroko neutralizujące, ponieważ jest jednym z najwcześniej odkrytych. Ale jeśli zadziała, będzie to silny bodziec do opracowania większej liczby lepszych przeciwciał szeroko neutralizujących. A istnieje cały szereg silniejszych i dłużej działających przeciwciał szeroko neutralizujących, które są w trakcie opracowywania.
I trwa współpraca. Niektóre z nich zostały ogłoszone podczas konferencji AIDS 2020, gdzie National Institutes of Health, IAVI i Scripps współpracują, aby spróbować i połączyć wszystkie swoje zasoby do prowadzenia tych badań. IAVI współpracuje również z Serum Institute of India, ponieważ produkcja przeciwciał szeroko neutralizujących może być kosztowna – są to białka, które muszą być hodowane w tych wielkich bioreaktorach. A więc to partnerstwo pracuje nad tym, jak można je produkować wydajnie i tanio, tak aby, jeśli będą skuteczne, mogły być czymś, do czego ludzie będą mieli dostęp na całym świecie.
TW: Chcę też porozmawiać o leczeniu i terapiach opartych na odporności. W szczególności na Międzynarodowej Konferencji AIDS przedstawiono informacje o brazylijskim pacjencie, który może zostać wyleczony. Mamy więc teraz Timothy’ego Browna, pacjenta z Londynu, pacjenta z Niemiec i, miejmy nadzieję, pacjenta z Brazylii. Mam nadzieję, że uda mi się przeprowadzić wywiad z dr Diazem na temat przypadku z Brazylii. Ale jestem ciekawa twoich przemyśleń na ten temat.
RJ: Za każdym razem, gdy mamy przypadek, w którym ktoś wydaje się kontrolować lub powstrzymywać wirusa przed ponownym pojawieniem się bez ciągłego leczenia, jest to naprawdę zachęcająca wiadomość.
Ale ponieważ jest to mała liczba i są to przypadki bardzo indywidualne, bardzo trudno jest być pewnym, jakie są implikacje dla większości ludzi żyjących z HIV. I tak, w tym przypadku w szczególności, osoba ta otrzymała kilka dodatkowych terapii dodanych do standardowego schematu leczenia antyretrowirusowego podczas badania, a następnie, dość długo później, około dwa i pół roku później, przeszła to, co nazywamy analitycznym przerwaniem leczenia, aby sprawdzić, czy wiremia powróciła. I nie wykryto ponownego wzrostu. Osoba ta od ponad roku nie jest już poddawana leczeniu HIV bez wykrywalnego ponownego wzrostu wirusa. Więc to dobra wiadomość.
Ale nie jest pewne, czy – wydaje się, że była to osoba, która była leczona stosunkowo wcześnie po tym, jak została zakażona HIV. Mogło to być w ciągu sześciu miesięcy. I wtedy pozostała na terapii antyretrowirusowej przez długi czas.
I były też inne takie przypadki, gdzie ludzie stają się tym, co nazywamy kontrolerami po leczeniu, kiedy przerywają leczenie; więc jest trochę niejasne, czy to mogło się zdarzyć, nawet jeśli ta osoba nie była w tej konkretnej próbie. Badanie obejmowało podanie trzech dodatkowych leków: inhibitora integrazy, dolutegrawiru; marawiroku, który blokuje interakcję HIV z receptorem CCR5 na limfocytach T; oraz nikotynamidu, który jest formą witaminy B3, która może mieć pewne działanie w budzeniu uśpionego wirusa, który utrzymuje się w organizmie, gdy ludzie są na leczeniu.
Ale ponieważ było 30 ludzi w próbie dostającej różne kombinacje tych interwencji i tylko ta jedna osoba nie odbiła się, naprawdę nie chcemy wprowadzać ludzi w błąd myśląc, że te interwencje mogą być lecznicze, ponieważ dowód naprawdę nie jest tam. To jest coś, co musi być dalej badane. Wierzę , że badacz, Ricardo Diaz, ma dostać fundusze by zrobić dużą próbę, która pomoże rzucić światło na czy ta osoba mogła właśnie być zdolna by kontrolować naturalnie, albo jeśli to było coś by zrobić z interwencjami w próbie.
I również, jest trochę różnicy z ludźmi , że wspomniałeś , że otrzymałeś transplantacje komórek macierzystych. Naukowcy mają całkiem dobre pojęcie o tym, co się dzieje w tych przypadkach, albo przynajmniej dowody na to, co się dzieje w kategoriach, kiedy ktoś dostaje przeszczep komórek macierzystych: Jest dużo tak zwanego kondycjonowania, ponieważ dostajesz nowy system odpornościowy od dawcy. Zanim otrzyma się komórki od dawcy, trzeba najpierw zniszczyć własny układ odpornościowy. Ponieważ komórki układu odpornościowego zawierają HIV, proces ten bardzo drastycznie uszczupla liczbę komórek zainfekowanych wirusem HIV w organizmie, o czym wiadomo z wielu badań przeprowadzonych na ludziach otrzymujących wyłącznie przeszczepy komórek macierzystych.
A następnie w każdym przypadku dawca tych komórek macierzystych miał mutację genetyczną, która blokuje CCR5 i sprawia, że komórki odpornościowe są odporne na HIV. Wydaje się, że jest to część tego, w jaki sposób osiągnięto wyleczenie w przypadku Timothy’ego Browna i, miejmy nadzieję, w tych dwóch innych przypadkach w Londynie i Niemczech. I tak, istnieje pewna jasność co do tego, co się stało. Ale nie mamy jeszcze takiej jasności w odniesieniu do tego przypadku w Brazylii.
Możliwe, że rzeczywiście nastąpił krótki wzrost wiremii, który został przeoczony, ponieważ czas pomiędzy przerwaniem terapii antyretrowirusowej a pierwszym pomiarem wiremii wynosił trzy tygodnie. A jeden z pokazanych wykresów danych sugerował, że liczba CD4 nieco się obniżyła po przerwaniu leczenia, co może sugerować, że była tam jakaś aktywność HIV.
I tak ta osoba może okazać się bardziej kontrolerem po leczeniu, gdzie wirus jest następnie powstrzymywany przez układ odpornościowy, a nie koniecznie przypadkiem wyleczenia. To wszystko zajmie trochę czasu, aby się tego dowiedzieć.
Przepraszam; to była naprawdę długa odpowiedź!
TW: W porządku. Chodzi mi o to, że poruszyłeś dwie kwestie, o których chciałem porozmawiać. W Pipeline wspomniałeś, że naukowcy Jennifer Zerbato i Sharon Lewin dostarczyli kilka komentarzy do czegoś, co zostało opublikowane w Lancet. Odnosi się on do czegoś, o czym, jak sądzę, wielu z nas rozmawia, zastanawia się nad tym, jak zdefiniować lekarstwo? Stwierdzili oni, że wyleczenie z HIV może być lepiej zdefiniowane jako brak nienaruszonego wirusa, niż brak wykrywalnego wirusa.
Co przez to rozumieją?
RJ: Kiedy szukają wirusa w organizmie, stosując testy na obecność materiału genetycznego HIV – testy na obecność DNA lub RNA HIV – mogą wychwycić wiele fragmentów wirusa, ponieważ replikuje się on dość niechlujnie; jest zbudowany z niewielkiej ilości RNA. Nie ma żadnego mechanizmu, który zapewniałby, że wszystkie kopie, które tworzy, kiedy próbuje się replikować, są nienaruszone. W związku z tym wiele osób posiada w organizmie rezerwuar kopii HIV, które są naprawdę fragmentaryczne i nie są w stanie wygenerować wirusa, który jest nienaruszony i zdolny do replikacji. I czasami te testy wychwyciły fragmenty wirusa na niskim poziomie u Timothy’ego Browna i pacjenta z Londynu.
To nie znaczy, że ci ludzie nie są wyleczeni. Oznacza to jedynie, że w niektórych ich komórkach mogą nadal istnieć fragmenty wirusa. To, co wydaje się być ważne, to czy istnieje jakikolwiek wirus, który jest nienaruszony i zdolny do replikacji.
W trakcie opracowywania jest test, który zaczyna być teraz używany, który naprawdę próbuje ocenić, czy wirus, który został pobrany jest nienaruszony i zdolny do reprodukcji. Istnieją pewne dowody na to, że ludzie, którzy w naturalny sposób kontrolują wiremię bez leczenia, których nazywamy elitarnymi kontrolerami, wydają się mieć znacznie mniej nienaruszonego HIV mierzalnego w ich ciele. Wygląda na to, że ich reakcje immunologiczne wydają się preferencyjnie usuwać z ich ciał funkcjonalne wirusy i komórki zawierające te wirusy. I to może przyczyniać się do ich zdolności do kontrolowania HIV. Może nawet być możliwe, że jest to część tego, co stało się w przypadku Brazylijczyka – że miał szczególnie dobrą odpowiedź immunologiczną przeciwko komórkom, które zawierały najbardziej niebezpieczny rodzaj nienaruszonego HIV, a nie tylko śmieci, rodzaj martwego końca, fragmenty wirusa.
TW: Słyszałem już wcześniej o elitarnych kontrolerach. Ale w Pipeline mówisz również o tym, co określa się mianem wyjątkowych elitarnych kontrolerów. Jestem ciekaw: Jaka jest różnica między elitarnym kontrolerem a wyjątkowym elitarnym kontrolerem?
RJ: Nauka uwielbia swoją terminologię. Nowa terminologia często pojawia się dla różnych rzeczy, ale to wydaje się być ważnym rozróżnieniem. Elitarni kontrolerzy to ludzie, którzy zarazili się HIV i mają bardzo silną odpowiedź immunologiczną, która tłumi wiremię do niewykrywalnego poziomu, bez przechodzenia na terapię antyretrowirusową – a przynajmniej nie muszą jej przechodzić przez wiele lat. Istnieją pewne geny odpowiedzi immunologicznej, które wydają się być predyktorem takiego stanu rzeczy. Wydaje się to być bardziej powszechne u kobiet niż u mężczyzn.
Ale dla większości z tych elitarnych kontrolerów, jeśli użyjesz testów badawczych, które są bardzo czułe, znajdą wirusa i być może dowody replikacji wirusa nadal trwające, ale na bardzo niskim, kontrolowanym poziomie. Przeprowadzono szczegółowe badania i stwierdzono, że nawet wśród elitarnych kontrolerów mogą występować różnice. Ponieważ okazuje się, że niektórzy elitarni kontrolerzy naprawdę nie wykazują wykrywalnego nienaruszonego wirusa w żadnym z testów, które mogą wykonać. I tak właśnie otrzymali oni miano wyjątkowych elitarnych kontrolerów.
Jednym przypadkiem, który był badany szczególnie szczegółowo, który publicznie się zidentyfikował, jest Loreen Willenberg. Loreen brała udział w wielu badaniach przez lata od czasu zdiagnozowania u niej HIV we wczesnych latach 90-tych. I wydaje się, że jest ona przypadkiem wyjątkowego, elitarnego kontrolera, gdzie możliwe jest, że jej system odpornościowy z czasem wyczerpał wszystkie komórki zawierające nienaruszonego HIV. Jest więc możliwe, że może to być rodzaj naturalnego wyleczenia, wynikającego z odpowiedzi immunologicznej przeciwko HIV.
Wielkim celem badań jest teraz studiowanie takich osób, aby dowiedzieć się, czy można się dowiedzieć, jak do tego doszło i przełożyć to na terapie dla większości ludzi z HIV, którzy nie są w stanie naturalnie kontrolować wirusa.
TW: To wspaniale, że jest tak długo zaangażowana w badania, co sprawia, że myślę o czymś innym, co zostało wspomniane w Pipeline, że kobiety nadal nie są reprezentowane w badaniach nad leczeniem HIV i patrząc na kwestie wokół tego tematu, jak również na to, kto jest elitarnym kontrolerem, jak są elitarnym kontrolerem. Jak Pan sądzi, dlaczego kobiety wciąż pozostają niedostatecznie reprezentowane w badaniach, a w szczególności w badaniach nad leczeniem HIV?
RJ: Jasne. Myślę, że mogę nie być najlepszym ekspertem w tej kwestii; powinienem zacząć od tego, że tak powiem. Nie jest to rzecz unikalna dla badań nad leczeniem. Istnieją również analizy prób dotyczących chorób układu krążenia, na przykład, które wykazały niedoreprezentowanie kobiet. AIDS Clinical Trials Group przeprowadziła analizę, w której najczęściej podawanym powodem był brak informacji. Ośrodki badań klinicznych mogą polegać na kohortach ludzi, których znają od dłuższego czasu, a w przypadku HIV są to zazwyczaj biali homoseksualni mężczyźni. Stwierdzono również problemy związane z tym, że kobiety mają więcej konkurujących ze sobą priorytetów. Opieka nad dziećmi może być problemem w ośrodkach badawczych, a także brak zachęt rekompensujących koszty uczestnictwa. Również poczucie, że rekrutacja, która jest prowadzona na potrzeby badań, jest tak naprawdę skierowana do innych ludzi, a nie do kobiet. Mogą istnieć pewne ograniczenia, które, jak sądzę, ludzie starają się rozwiązać, gdy istnieją obawy dotyczące potencjalnej toksyczności dla rozwijającego się płodu, takie jak uciążliwe wymagania dotyczące stosowania dwóch form antykoncepcji, na przykład.
I tak myślę, że większość pracy, która naprawdę przyjrzała się temu szczegółowo, przytoczyła potrzebę bardziej specyficznego zasięgu i edukacji, aby ludzie byli świadomi badań, które się dzieją.
Ale ważne jest też, aby zrozumieć, że ludzie podejmują racjonalne decyzje, dlaczego mogą nie uczestniczyć w badaniach. I dużo badań leka w tej chwili, to jest bardzo wczesny etap. Często wiąże się z ryzykiem, nie oferując żadnych bezpośrednich korzyści uczestnikom. Tak więc ludzie mogą podejmować całkowicie racjonalne decyzje, aby trochę poczekać i zobaczyć, jak postępują badania, zanim wezmą udział w próbie.
Jedna z konferencji poprzedzających AIDS 2020 nosiła nazwę Pathways to a Cure. I była tam doskonała prezentacja Eileen Scully na ten temat. Eileen Scully przeprowadziła wiele badań w tej dziedzinie, w tym badanie AIDS Clinical Trial Group, które było przeznaczone tylko dla kobiet. Dotyczyło ono badania wpływu tamoksyfenu na rezerwuar HIV. Zapisano się do niego bardzo szybko, więc można to zrobić.
A także, ostatnia rzecz, miejsca, w których obecnie prowadzi się badania nad leczeniem są nadal głównie w Stanach Zjednoczonych, Europie Zachodniej, Australii. Kraje, w których kobiety stanowią znacznie większą część populacji nosicieli wirusa HIV, takie jak Republika Południowej Afryki, nie są dobrze reprezentowane. Ale to się zaczyna zmieniać. W RPA istnieje kohorta kobiet z nowo zdiagnozowanym HIV, zwana kohortą FRESH. Planowane są tam próby interwencji, które, miejmy nadzieję, doprowadzą do kontroli po leczeniu.
TW: Chciałam zapytać o rozwój terapii opartej na immunologii jako uzupełnienie ART. Wydaje się, że aktywność w tej dziedzinie jest stosunkowo niewielka. Dlaczego tak jest?
RJ: Myślę, że największym wyzwaniem jest udowodnienie, że terapia wspomagająca działa. Ponieważ dla większości ludzi supresja wiremii HIV przez terapię antyretrowirusową ma naprawdę korzystny wpływ. Zmniejsza ryzyko progresji choroby lub zdarzeń klinicznych w bardzo dużym stopniu. Ale istnieje populacja, która nie doświadcza dobrej rekonstytucji immunologicznej pomimo supresji wiremii. Dotyczy to około 5% do 10% osób, a ryzyko to jest większe u osób, które późno rozpoczynają terapię antyretrowirusową, długo po diagnozie. Istnieją dowody na to, że są oni narażeni na nieco większe ryzyko wystąpienia chorób współistniejących i być może śmiertelności. Ale udowodnienie, że dana terapia może zmniejszyć to ryzyko, jest naprawdę trudne. Musiałbyś przeprowadzić bardzo dużą próbę z udziałem tysięcy ludzi, ponieważ częstość występowania złych wyników jest na szczęście dość niska, nawet u ludzi, którzy nie mają doskonałej rekonstytucji immunologicznej.
I dlatego udowodnienie, że terapia była skuteczna w zapobieganiu tym wynikom, jest bardzo trudne.
TW: Porozmawiajmy więc o badaniu REPRIEVE, które objęło 7557 uczestników i miało na celu ocenę, czy pitawastatyna może zmniejszyć częstość występowania chorób serca u osób zakażonych wirusem HIV, z ogólną zachorowalnością i śmiertelnością jako drugorzędowym punktem końcowym.
W Pipeline Report powiedział Pan, że wyniki są nadal w toku. Zastanawiam się, czy może Pan opowiedzieć o tym badaniu i o tym, na co mamy nadzieję, że się ono odbędzie.
RJ: Jasne. Badanie jest w pełni zapisane, więc przyniesie odpowiedź, ale musimy poczekać i zobaczyć, jaka ona będzie. Głównym celem badania jest sprawdzenie, czy lek z grupy statyn – Pitavastatin calcium – może zmniejszyć częstość występowania chorób serca u osób zakażonych wirusem HIV. Uważa się, że głównym mechanizmem jest obniżanie złego cholesterolu i trójglicerydów, przy jednoczesnym zwiększaniu dobrego cholesterolu.
Wiadomo jednak, że leki te mogą również zmniejszać stan zapalny, a wysoki poziom stanu zapalnego wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia chorób współistniejących u osób poddanych terapii antyretrowirusowej. Tak więc próba powinna pomóc pokazać, czy lek, który zmniejsza stan zapalny, faktycznie przynosi korzyści zdrowotne poprzez zmniejszenie częstości występowania chorób współistniejących. W mniejszych badaniach, w których coś wykazuje pewną zdolność do zmniejszenia stanu zapalnego, częstość występowania wyników zdrowotnych jest zbyt niska, aby stwierdzić, czy efekt przeciwzapalny przyniósł korzyści zdrowotne. Kiedy masz tak wielu ludzi, kiedy są tysiące w badaniu, będziesz w stanie zobaczyć, czy modulowanie i zmniejszanie stanu zapalnego rzeczywiście miało efekt, na którym ci zależy – powstrzymanie ludzi od chorowania i umierania.
TW: Jest wiele rozmów na temat procesu zapalnego, który wywołuje HIV. Zastanawiałem się nad tym czytając „Potok”. Zastanawiam się, czy ktoś kiedykolwiek myślał o przyjrzeniu się naltreksonowi w małej dawce pod kątem zapalenia. Jest to coś, co jest przepisywane poza wskazaniami. To nie byłoby pokryte przez ubezpieczenie w Stanach Zjednoczonych, ponieważ to musi być – musisz dostać to przez skład apteki.
I wiem, że to jest przepisane dla ludzi , którzy mają myalgic encephalomyelitis (ME), który ma zapalny element do tej choroby. I właśnie zastanawiałem się co twoje myśli są. Czy słyszałeś, że ktoś patrzy na naltrekson w małej dawce jako lek na zapalenie w przypadku HIV?
RJ: W tej chwili nie ma żadnych prób. To jest coś, co było na ekranie radaru i poza nim. Po raz pierwszy zostało to zaproponowane przez – przynajmniej tak mi się wydaje – lekarza z Nowego Jorku, dr Bihari, w połowie lat 90-tych, w oparciu o pewne pozornie korzystne efekty w utrzymaniu liczby CD4, w erze poprzedzającej skojarzoną terapię antyretrowirusową.
Od tego czasu było kilka badań, ale brakuje prawdziwych szczegółów na temat jakichkolwiek efektów przeciwzapalnych i pewnych sugestii dotyczących ewentualnego utrzymania liczby CD4 nieco lepiej, ale tak naprawdę nie wszystko jest przekonujące. I w tej chwili nie jest to badane.
Myślę, że jest również badane pod kątem zatwierdzonego wskazania, w którym nie jestem ekspertem, które jest potencjalnie stosowane w uzależnieniu od opioidów lub alkoholu.
TW: Wpletliśmy w naszą rozmowę kilka tematów poruszanych podczas Międzynarodowej Konferencji AIDS. Ale jestem ciekawa, jakie były twoje wrażenia na zakończenie? I jakie były najważniejsze wydarzenia związane z AIDS 2020?
RJ: Wracając niemal do punktu wyjścia, być może największą nowością był długo działający kabotegrawir do wstrzykiwania, ale nie w sferze leczenia, lecz profilaktyki przedekspozycyjnej. Przeprowadzono badanie o nazwie HPTN 083, dotyczące długo działającego kabotegrawiru, podawanego nie co miesiąc, ale co osiem tygodni, w celu zapobiegania HIV, które wykazało, że jest on lepszy niż obecnie zatwierdzony PrEP Truvada. W porównaniu z Truvadą zmniejszył odsetek zakażeń HIV o około 66%. W ramieniu kabotegrawiru było 13 infekcji, w porównaniu do 39 w ramieniu Truvady.
Nie oznacza to, że jest to lepsze, koniecznie, niż Truvada dla kogoś, kto nadal jest w stanie przyjmować codziennie tabletki Truvady i dobrze sobie z tym radzi jako PrEP. Ale jest to opcja dla ludzi, którzy mogą chcieć czegoś, co jest rzadsze. Wygląda na to, że to może być ważne.
Ale to będzie konieczne, aby czekać na wyniki z oddzielnej próby o nazwie HPTN 084, gdzie to jest patrząc na u kobiet. I tam były jakieś infekcje w ramieniu CAB LA , które wystąpiły podczas gdy ludzie byli na leku. Próbują więc dowiedzieć się, co dokładnie się tam wydarzyło, czy było to spowodowane opornością na lek, czy czymś innym.
I są też kwestie wdrożeniowe, którymi należy się zająć pod względem logistycznym, rozpoczęcie i zakończenie stosowania długo działającego kabotegrawiru jest nieco skomplikowane, ponieważ utrzymuje się on w organizmie tak długo. Ale wygląda na to, że może to być ważna nowa opcja dla profilaktyki przedekspozycyjnej.
Myślę, że krytycznie będzie patrzeć na to, jaki rodzaj cen zostanie zaproponowany. Badaczka, Rochelle Walensky, zwróciła uwagę, że generyczna Truvada będzie dostępna bardzo szybko. Tak więc firma produkująca kabotegravir, ViiV Healthcare, powinna wycenić go tanio. Ponieważ będzie on konkurował z generyczną Truvadą. Nie powinni pobierać opłat dodatkowych, bo to sprawi, że ludzie będą mieli problem z dostępem do niego.
Myślę , że inne wiadomości , które są warte popatrzenia jest duża analiza kohorty Administracji Weteranów , patrząc na ludzi z HIV , który stał się zainfekowany z COVID-19. I oni nie znaleźli żadnej znaczącej różnicy w wynikach opartych o status HIV, który jest trochę uspokajający. W poprzednich badaniach występowały pewne różnice. A to było największe z dotychczasowych badań.