Terri Wilderです。 リチャード：パイプラインレポートの抗レトロウイルス療法のセクションで、昨年は新しい抗レトロウイルス薬の市場投入がなく、新しいARVのFDA審査に関する最も重要なニュースは、実は承認が下りなかったことだと書かれていますね。 これは、インテグラーゼ阻害剤カボテグラビルとNNRTIリルピビリンからなる、商品名Cabenuvaと呼ばれる最初の月1回投与の長時間作用型注射用ARV配合剤を承認するための申請のことでしたね。 あのね、時系列がちょっとはっきりしないんだ。 薬のデータには何の問題もないんです。 FDAはどうやら製造のスケールアッププロセスに懸念を抱いているようで、同社は明らかに薬を販売できるようにするためにスケールアップしようとしているからです。 技術的な問題があり、現在対応中ですが、承認がいつになるかは誰も予想していません。 しかし、特にカナダで承認されたことから、長い時間がかかることはなさそうです。 FDAが安心して承認するためには、製造に関する技術的な問題を解決する必要があります。
TW：私たちがCOVID-19パンデミックの最中にいるという事実は、何らかの医薬品開発に影響を与える可能性があると思いますか？
RJ：多くの方法があると思います。 1つの問題は、その特定のスローアップに寄与しているかもしれないということであり、Cabenuvaのために遅れている製造のFDA検査が必要かもしれないということです。
しかし、より広い医薬品開発という点では、主な要因は進行中の臨床試験にあると思います。そして、それはほとんど臨床試験が保留され、FDAはデータ収集の取り扱いに関するいくつかのガイダンスを発表しました。 可能な限りバーチャルでフォローアップを行うなどして、一時的に中断するだけです。 そのため、特にこの業界では、少なくとも一時的に、人々が役割を交代するような人員配置の問題があるのかもしれません。 しかし、COVIDのパンデミックに関するより広範な状況次第では、今年はこのことが大きな要因にはならないだろうと期待しています。
TW：この文書では、HIVの治療薬として、またPrEPの可能性としてのイズラトラビルについても書かれていますね。 その薬について少し話してもらえますか？
RJ: もちろん、より幅広い抗HIV薬に適合します。 この薬について少し特別なのは、他の多くの薬が標的としているウイルスの一部、逆転写酵素を攻撃する方法です。 最初の逆転写酵素阻害剤であるAZTは、最初のHIV治療薬でした。そして現在では、他にも多くの逆転写酵素阻害剤がありますが、イスラトラビルは少し違った方法で作用します。 私はあまり頭が良くないので、生物学や科学に関することをすべて理解できるわけではありませんが。 しかし、なぜか複数の異なる方法で逆転写酵素を阻害するのです。 それが強力な理由と思われます。
ですから、治療試験では、1日0.75mgという低用量を使っていますが、これはこの薬が持つHIV治療における効力に関係しています。 これは、HIV治療薬の効能に関係するものです。また、より高い投与量を、より少ない回数で投与できる可能性があることも意味しています。 5999>
また、皮下埋め込みによる投与が可能かどうかも検討しており、最大1年間持続させることができます。 しかし、これはまだ開発の初期段階です。
TW：もう1つの薬は、治療経験の多い人、多剤耐性ウイルスのHIV感染者に役立つかもしれませんね。
RJ: もちろんです。これらの人々は、おそらく90年代初頭から、あるいは時にはそれ以前から治療を受けていることが多く、承認されているすべての種類のHIV薬に対してウイルスが耐性を獲得しています。 このような人々には、選択肢がほとんどないのです。 ですから、それなりの効果が期待できそうな新しい薬が登場するのは良いことです。 TAGパイプライン・レポートがほとんど瞬時に古くなる例です。 パイプライン・レポートを発行した日に、フォステムサビルがFDAに承認されたとのプレスリリースがありました。 これは、新たな選択肢を必要としている人たちが実際に処方できるようになるということで、良いニュースです。 ほとんどの承認薬は、HIVが細胞内にいる間、ライフサイクルのステップをブロックします。 そしてこの薬は、ウイルスが感染プロセスを開始するために細胞に接着しようとするときに、細胞への接着をブロックします。 この薬を投与された人の50〜60％がCD4 T細胞数を増やし、ウイルス量を長期にわたって良好に抑制しているようです。 96週間までの研究があります。 副作用は比較的少ないようで、5人に1人くらいは有害事象があるようです。 しかし、臨床試験では、副作用のために治療を中断しなければならなかったのは7％だけで、それほど悪い結果ではありません。 主な問題は吐き気、下痢、頭痛です。
ですから、この状況では選択肢が非常に少なくなりがちなので、何か新しいものが出てくるのは良いことだと考えています。
RJ：もう一つ、新規の長時間作用型薬剤があり、多くの耐性を持つ同じ集団に役立つかもしれませんが、まだ治療を受けていない人にも効果があるかもしれません。 カプシド阻害剤と呼ばれるものです。 HIVカプシドとは、ウイルスの遺伝物質を含む、ウイルス内の筐体のことです。 そして、HIV感染の複数のステップで役割を担っています。 これはカプシドの働きを阻害する初めての薬で、
レナカパビルと呼ばれています。 現在、耐性がある人とない人を対象に、いくつかの研究が始まっています。 投与は6ヶ月に1回程度で、投与間隔がとても長いです。
抗レトロウイルス薬の研究で何が起こっているかという点でもう一つ新しいことは、長時間作用型抗レトロウイルス薬カボテグラビル（インテグラーゼ阻害剤）と広範中和抗体と呼ばれるものを組み合わせた最初の臨床試験です。 これは、免疫系で生成される抗体で、治療薬として分離・生産できる可能性があります。 VRC07という中和抗体があり、カボテグラビルと併用する研究が行われています。 これは、免疫を介した介入を薬剤と組み合わせたものです。 どちらも長時間作用型です。
抗体ベースの治療薬のもう一つの良い点は、自分のB細胞に由来しているため、安全である傾向があることで、もともと人間の免疫系によって作られたものなのです。
TW：HIVワクチン、受動免疫、抗体遺伝子導入についてお書きいただいたセクションに移りましょう。
RJ：特定のHIVワクチン候補が効くかどうかを試す、2つの大きなワクチン効果試験があります。 1つは、アフリカの5カ国で、HIV感染のリスクが高い女性を対象にしたものです。 これはジョンソン&が開発したワクチンです。 この試験はImbokodoと名付けられ、AIDS 2020で、この試験は現在完全に登録され、すべてのワクチン投与が終了したと発表されました。 現在、ワクチンがHIVを予防する効果があるかどうかを確認するためのフォローアップが行われています。 年末か来年初めには結果が出るかもしれません。
これは重要なことです。
同じワクチン、ほとんど同じワクチンレジメンを、ゲイ男性やトランスジェンダーで研究している別の研究があります。 この研究はMosaicoと呼ばれていますが、これはまだ始まったばかりです。
そして、人々が結果を待っている他の大きな有効性試験は、抗体媒介予防試験、またはAMP試験と呼ばれています。 これは受動免疫のカテゴリーに属します。 広範な中和抗体であるVRC01を中心に、感染予防の効果があるかどうかを検証しています。 広範中和抗体が感染を防ぐことができるかどうかを研究者がテストするのは初めてなので、これは重要なベンチマークになるかもしれません。 この抗体は、最も早く発見された広範中和抗体の1つであるため、最高の広範中和抗体とは言えないかもしれません。 しかし、もしこれがうまく機能すれば、より優れた広域中和抗体を開発するための強力な推進力となるでしょう。
そして、共同研究が進行中です。 その一部はAIDS 2020会議で発表されましたが、国立衛生研究所、IAVI、スクリプス社が提携して、この研究を行うためのすべてのリソースを結集させようとしています。 なぜなら、広範中和抗体は、大きなバイオリアクターで培養しなければならないタンパク質であり、製造コストがかかるからです。 このパートナーシップは、効率的かつ安価に中和抗体を作る方法を研究しており、もし中和抗体が有効であれば、世界中の人々が利用できるようになる可能性があります。 特に、国際エイズ会議では、完治する可能性のあるブラジル人患者についての情報が発表されました。 そこで、現在、ティモシー・ブラウン、ロンドンの患者、ドイツの患者、そして、うまくいけば、ブラジルの患者を紹介します。 そして、ブラジルの患者については、ディアス博士にインタビューしたいと思っています。
RJ: 誰かが継続的な治療なしにウイルスのリバウンドを制御または抑制しているようなケースがあるたびに、それは本当に心強いニュースになるでしょう。 特にこのケースでは、試験中に標準的な抗レトロウイルス治療レジメンにいくつかの追加治療を受け、それからかなり時間が経ってから、約2年半後に、ウイルス量がリバウンドしないかどうかを見るために、分析的治療中断と呼ばれるものを受けました。 そして、リバウンドは検出されませんでした。 この患者は1年以上HIV治療を中断していますが、ウイルスのリバウンドは検出されていません。
しかし、これはHIV陽性になってから比較的早く治療を受けた人なのかどうか不明なのですが、この人はHIVの治療を受けていたようです。 6ヶ月以内だったかもしれません。
そして、このようなケースは他にもあり、治療を中断したときに、いわゆる治療後コントローラーになった人もいます。 インテグラーゼ阻害剤ドルテグラビル、HIVがT細胞のCCR5受容体と相互作用するのを阻害するマラビロク、ビタミンB3の一種であるニコチンアミドは、治療中に体内で持続する休眠ウイルスを目覚めさせる作用がある可能性があるのです。
しかし、これらの介入のさまざまな組み合わせを受けた30人が試験に参加し、この1人だけがリバウンドしていないので、我々は、これらの介入が治癒的であるかもしれないと人々を誤解させたくないのです、証拠が本当にないのですから。 これは、もっと調査しなければならないことです。 この研究者の Ricardo Diaz は、大規模な臨床試験を行うための資金を得る予定です。 科学者たちは、これらのケースで何が起こっているのか、少なくとも、誰かが幹細胞移植を受けたときに何が起こっているのかという点については、かなり良い考えを持っています。 ドナーから新しい免疫系を受け取るので、コンディショニングと呼ばれるものがたくさんあります。 つまり、提供された細胞を受け取る前に、まず自分自身の免疫系をノックアウトする必要があるのです。 免疫系細胞にはHIVが含まれているため、このプロセスによって体内のHIV感染細胞は劇的に減少します。このことは、幹細胞移植を受けた人だけを対象とした多くの研究からわかっています。 ティモシー・ブラウンや、できればロンドンとドイツの他の2つの事件でも、それが治癒につながったと思われます。 そのため、何が起こったのかについてはある程度明らかにされています。 抗レトロウイルス療法を中止してから、最初にウイルス量を測定するまでの期間が3週間だったので、実際には短期間のウイルス量のリバウンドが見逃されていた可能性があります。 そして、示されたデータグラフの1つは、治療中断後にCD4カウントがいくらか減少したことを示唆しており、これはおそらくそこに何らかのHIVの活動があったことを示唆しています。
そしてこの患者は、必ずしも治癒例ではなく、免疫系によってウイルスが抑制される治療後のコントローラーであることが判明するかもしれません。
すみません、本当に長い回答でした！
TW: いいんです。 つまり、あなたは実際に私が話したいと思っていた2つの点を提起しました。 パイプラインの中で、科学者のジェニファー・ゼルバトとシャロン・ルーインが、ランセット誌に掲載されたものに解説を加えたと書いてありましたね。 これは、私たちがよく口にする「治療」をどのように定義するのか、ということに関わる話です。
その意味は何でしょうか。
RJ: HIVの遺伝物質の検査、つまりHIV DNAまたはHIV RNAの検査を使って体内のウイルスを探すと、多くのウイルスの断片が検出されます。 なぜなら、ウイルスの複製は非常にずさんだからです。 そのため、多くの人が体内にHIVのコピーを蓄えていますが、それらは本当に断片的で、実際に無傷で複製可能なウイルスを生成することができません。 ティモシー・ブラウンやロンドンの患者では、検査で低レベルのウイルスの断片が検出されることがありました。 それはただ、彼らの細胞の一部にまだウイルスの断片が存在しているかもしれないということです。
現在使用され始めている開発中のテストがあり、それは、拾われたウイルスが無傷で再生可能かどうかを実際に評価しようとするものです。 治療せずに自然にウイルス量をコントロールしている人たち、私たちはエリート・コントローラーと呼んでいますが、彼らの体内にはHIVがそのままの状態で測定できる量がかなり少なくなっているようだという証拠があります。 彼らの免疫反応は、機能的なウイルスとそのウイルスを含む細胞を体内から優先的に減少させているようなのです。 そして、それがHIVをコントロールする能力に貢献しているのかもしれません。 ブラジルの場合、最も危険な無傷のHIVを含む細胞に対して特に優れた免疫反応を持っていたのであって、ジャンクな、つまり、行き詰まった、ウイルスの断片だけではないのです。 しかし、パイプラインの中で、あなたはまた、例外的なエリート・コントローラーと呼ばれるものについて話していますね。
RJ: 科学は専門用語が大好きです。 新しい用語はよく出てきますが、これは重要な違いであるように思います。 エリート・コントローラーとは、HIVに感染し、抗レトロウイルス療法を行わなくても、あるいは少なくとも何年間も行わなくても、ウイルス量を検出不可能なレベルまで抑制する非常に強い免疫反応を持っている人々のことを指します。 このようなことが起こるのは、ある種の免疫反応遺伝子が予測されます。
しかし、これらのエリート・コントローラーのほとんどは、非常に感度の高い研究テストを使用すると、ウイルスと、おそらくまだ進行中のウイルス複製の証拠を見つけることができますが、非常に低いレベルで、制御された状態です。 彼らは詳細な調査を行い、エリート・コントローラーの間でさえも違いがあることを発見しました。 というのも、エリート・コントローラーの中には、どのような検査を行っても、無傷のウイルスが検出されない人がいることが分かったからです。
特に詳細に研究され、自分自身を公表しているケースに、ローレン・ウィレンバーグがいます。 ローリーンは、90年代初頭にHIVと診断されて以来、長年にわたって多くの研究に参加してきました。 彼女は例外的なエリート・コントローラーのようで、彼女の免疫システムは、時間をかけて、無傷のHIVを含むすべての細胞を枯渇させた可能性があります。
現在の研究の大きな目標は、そのような個人を研究して、どのようにしてそれが起こったのかを知り、それを、自然にウイルスを制御できない大多数のHIV患者の治療につなげられるかどうかを見極めることです。
TW：彼女がこれほど長い間、研究に関わっていることは素晴らしいことですが、パイプラインで言及されていた、HIV治療研究において女性がまだ十分に代表されていないこと、またそのトピックに関する問題を見て、誰がエリートコントローラーなのか、どのようにしてエリートコントローラーになれるのか、といったことを考えさせられます。 なぜ、研究、特にHIV治療研究において、女性はまだ十分に代表されないままであるとお考えでしょうか？ 治療研究に限ったことではありません。 例えば、心血管疾患の臨床試験の分析でも、女性の割合が少ないことが示されています。 AIDS臨床試験グループが行った分析によると、最も多く挙げられている理由は情報不足でした。 臨床試験実施施設は、長期間にわたって慣れ親しんだ人々のコホートに頼ることがありますが、HIVの場合はゲイの白人男性にその傾向があります。 また、女性の優先順位が高いという問題も指摘されています。 研究施設では育児が問題になることもありますし、参加にかかる費用を補うインセンティブがないこともあります。 また、研究のために行われる募集は、他の人を対象にしていて、女性を対象にしていないという感覚もあります。 発育中の胎児への毒性が懸念される場合、例えば2種類の避妊法を使用しなければならないというような、厳しい制限を設けようとする人もいます。
そして、これを詳細に調査した研究のほとんどは、人々が起こっている研究を認識するために、より具体的なアウトリーチと教育の必要性を挙げていると思います。 そして、現在行われている多くの治療研究は、非常に初期の段階です。 参加者に直接的な利益を提供することなく、リスクを伴うことが多いのです。 AIDS 2020の前に行われたプレカンファレンスの1つに、「Pathways to a Cure（治療への道）」というものがありました。 そして、この問題に関して、アイリーン・スカリーによる素晴らしいプレゼンテーションがありました。 Eileen Scullyはこの分野で多くの研究を行っており、女性のみを対象としたAIDS Clinical Trial Groupの試験もその一つです。 タモキシフェンがHIVのリザーバーに与える影響を研究しています。
また、最後に、現在、治療研究が行われている場所は、主にアメリカ、西ヨーロッパ、オーストラリアです。 南アフリカなど、HIV陽性者のうち女性が占める割合が圧倒的に多い国は、これまであまり進んでいませんでした。 しかし、それが変わり始めています。 南アフリカには、FRESHコホートと呼ばれる、新たにHIVと診断された女性のコホートがあります。
TW：ARTの補助療法としての免疫系治療法の開発についてお聞きしたいのですが。 この分野での活動は比較的少ないようです。
RJ：最大の課題は、補助療法が有効であることを証明することだと思います。 なぜなら、ほとんどの人にとって、抗レトロウイルス療法によるHIVウイルス量の抑制は、本当に有益な効果をもたらすからです。 病気の進行や臨床的なイベントのリスクを非常に大きく軽減してくれるのです。 しかし、ウイルス量が抑制されているにもかかわらず、免疫再構成がうまくいかない集団もあります。 その割合は5〜10％程度で、診断から時間が経ってから抗レトロウイルス療法を開始した人ほど、そのリスクは高くなります。 抗レトロウイルス療法を開始するのが遅く、診断から時間が経過した人ほど、合併症や死亡率がやや高くなるというエビデンスがあります。 しかし、ある治療法がそのリスクを軽減できることを証明するのは、本当に難しいことです。 悪い結果の発生率は、免疫再構成がうまくいっていない人でも、ありがたいことにかなり低いので、何千人もの人を対象とした非常に大規模な試験を行わなければならないでしょう。
TW: では、ピタバスタチンカルシウムがHIV感染者の心臓病の発生を減らすことができるかどうかを評価するために、7,557人の参加者を登録したREPRIEVE試験についてお話しましょう、全病的状態と死亡率は副次的評価項目として含まれています。
Pipeline Reportでは、結果がまだ保留中だとおっしゃいました。
パイプラインレポートで、あなたは結果がまだ保留中であると述べましたが、これと私たちがこれで何が起こることを望んでいるのかについて話していただけませんか。 主な内容は、スタチン系薬剤であるピタバスタチンカルシウムがHIV感染者の心臓病を減らすことができるかどうかということです。 主なメカニズムは、悪玉コレステロールと中性脂肪を減らし、善玉コレステロールを増やすことだと考えられています。
しかし、これらの薬は炎症も抑えることができ、高いレベルの炎症は抗レトロウイルス療法を受けている人々の併存疾患のリスクと関連していることが知られています。 この試験は、炎症を抑える薬が、合併症の発生を抑えることで健康にも良いのかどうかを示すのに役立つはずです。 炎症を抑える効果があることを示す小規模の研究では、健康上の転帰の発生率が低すぎて、抗炎症作用が健康上の利益をもたらすかどうかを知ることはできません。 HIVが引き起こす炎症プロセスをめぐっては、さまざまな議論がなされています。 そして、私はパイプラインを読みながら、それについて考えていました。 誰か、炎症に対して低用量ナルトレキソンを見てみようと思ったことはないだろうか、と。 これは適応外で処方されるものです。
そして、筋痛性脳脊髄炎（ME）の人に処方されることは知っていますが、その病気には炎症性の要素があります。 あなたの考えはどうなのかと思っていました。
RJ：今のところ、臨床試験は行われていません。 これはレーダースクリーンに映ったり消えたりしているものです。 少なくとも私の記憶では、90年代半ばにニューヨークのビハリ博士が、抗レトロウイルス療法以前の時代に、CD4数を維持するために明らかに有益な効果に基づいて、最初に提案したものだと思います。
その後、いくつかの研究が行われましたが、抗炎症効果に関する詳細な情報はなく、CD4数を少し維持できるかもしれないという示唆もありましたが、それほど説得力のあるものではありませんでした。
また、私は専門家ではありませんが、承認された適応症で研究されていると思いますが、それはオピオイドやアルコール中毒に使用される可能性があります。 しかし、私はちょうど好奇心、最後に、あなたの印象のいくつかをしましたか？
RJ：ほぼ最初の話に戻りますが、おそらく最大のニュースは長時間作用型カボテグラビル注射剤についてでしょう。 HPTN083と呼ばれる研究で、長時間作用型カボテグラビルを毎月ではなく、8週間ごとに投与してHIVの予防を行うという研究が行われ、現在承認されているTruvada PrEPより優れていることが分かりました。 Truvadaと比較して、HIV感染率を約66％減少させることができました。 カボテグラビル群では13件、トルバダ群では39件でした。
トルバダの錠剤を毎日飲むことができ、PrEPとしてうまくいっている人にとって、必ずしもトルバダよりも優れているということではありません。 しかし、より少ない回数で済むものを求める人にとっては、選択肢のひとつになります。 しかし、HPTN 084という別の試験の結果を待つ必要があり、そこでは女性を対象にしています。 そして、CAB LA群では、服用中に感染症が発生した人がいたそうです。
また、長時間作用型カボテグラビルは体内に長く留まるため、ロジカルに考えると、開始と停止が少し複雑であるという点で対処すべき実装の問題があります。 しかし、曝露前予防の重要な新しい選択肢になりそうです。
どのような価格設定が提案されるのか、注目されるところだと思います。 研究者のRochelle Walenskyは、Truvadaのジェネリックがもうすぐ発売されることを指摘しています。 だから、カボテグラビルを作っているヴィーブヘルスケアは、安く値付けをするはずです。 なぜなら、ジェネリックのトゥルバダと競合することになるのですから。 なぜなら、ジェネリック医薬品のトルバダと競合することになるからです。
他に注目すべきニュースは、退役軍人会コホートの大きな分析で、COVID-19に感染したHIV感染者について調べていることだと思います。 そして、HIVの状態による転帰の有意差は見つからなかったそうで、これは少し安心できますね。 先行研究では、若干の違いがありました。 また、この研究はこれまでで最大のものでした
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