Terri Wilder: Richard, a Pipeline Report antiretrovirális terápiáról szóló részében arról írsz, hogy a tavalyi év az új antiretrovirális szerek piacra kerülését tekintve pangó időszak volt, és hogy az új ARV-k FDA-felülvizsgálatával kapcsolatos legjelentősebb hír valójában egy olyan engedélyezés volt, amely nem történt meg. Ön természetesen az első havonta egyszeri, hosszú hatású, injektálható ARV-kombináció jóváhagyására irányuló kérelemre utalt, amely a Cabenuva kereskedelmi névre hallgat, és az integrázgátló kabotegravirt és az NNRTI rilpivirint tartalmazza.
Meg tudná mondani, mi történt, és hogy lesz-e injektálható gyógyszer a közeljövőben az Egyesült Államokban?
Richard Jefferys: Jefferies: Tudja, az idővonal egy kicsit homályos. A gyógyszerekkel kapcsolatos adatokkal nincs semmi baj. Az FDA-nak nyilvánvalóan aggályai voltak a gyártás felfuttatásának folyamatával kapcsolatban, mert a vállalat nyilvánvalóan megpróbálja felfuttatni, hogy mikor hozhatja forgalomba a gyógyszert. És volt valamilyen technikai probléma is, amelynek megoldása folyamatban van, és senki sem tett előrejelzést arról, hogy mikorra várható a jóváhagyás. De nem tűnik valószínűnek, hogy sokáig fog tartani, különösen mivel Kanadában már megadták az engedélyt. Tehát nem hiszem, hogy ez egy megoldhatatlan probléma; ez csak valamiféle technikai dolog a gyártással kapcsolatban, amit rendezni kell ahhoz, hogy az FDA nyugodtan megadja a jóváhagyást.
TW: Ön szerint az a tény, hogy a COVID-19 világjárvány közepén vagyunk, hatással lehet bármilyen gyógyszerfejlesztésre?
RJ: Szerintem többféleképpen is. Az egyik kérdés az, hogy ez hozzájárulhat ehhez a bizonyos lassuláshoz, és hogy szükség lehet az FDA gyártási ellenőrzésére, ami a Cabenuva esetében késik.
A tágabb értelemben vett gyógyszerfejlesztés tekintetében azonban azt hiszem, hogy a fő tényezők a folyamatban lévő klinikai vizsgálatokra vonatkoznak; és ez leginkább a klinikai vizsgálatok felfüggesztésével járt, és az FDA kiadott néhány iránymutatást az adatgyűjtés kezelésével kapcsolatban, és így tovább. Tehát nem hiszem, hogy ez – remélhetőleg – nem lesz pusztító hatással egy csomó kutatásra; ez csak egy szünet lesz, ahol lehetséges, virtuális nyomon követéssel, és így tovább.
A másik kérdés szerintem az is, hogy talán néhány embert elszakítanak a HIV gyógyszerfejlesztési munkájuktól, hogy egyelőre a COVID-del foglalkozzanak. És így lehet, hogy valamiféle személyzeti problémák merülnek fel, különösen az iparban, ahol az emberek szerepet cserélnek, legalábbis átmenetileg. De bízom benne, hogy attól függően, hogy a COVID világjárvánnyal kapcsolatban hogyan alakulnak a dolgok szélesebb körben, ez idén nem lesz nagy tényező. De figyelnünk kell a dolgokat, és meglátjuk.
TW: A dokumentumban az islatravirről is ír, mint a HIV kezeléséről és mint a PrEP potenciális lehetőségéről. Beszélne egy kicsit erről a gyógyszerről? Csak magyarázza el, hogy mi ez, hogyan lehetne használni mind a kezelésre, mind a PrEP-re?
RJ: Persze. A HIV-ellenes gyógyszerek szélesebb körébe illeszkedik. Ami egy kicsit különlegesnek tűnik benne, és ami új gyógyszercsoporttá teszi, az az, hogy a vírus egy olyan részét támadja meg, amelyet sok más gyógyszer megcéloz, a reverz transzkriptáz enzimet. Az AZT, az első reverz transzkriptáz-gátló, az első HIV-gyógyszer; és ma már rengeteg más reverz transzkriptáz-gátló van, de az izlatravir kissé másképp működik. És nem igazán vagyok elég okos ahhoz, hogy megértsem az egész biológiát és a tudományt, ami ezzel kapcsolatos. De valahogy többféle módon gátolja a reverz transzkriptázt. És úgy tűnik, ezért nagyon hatásos. És amikor azt mondják, hogy hatásos, azt jelentik, hogy nagyon erősen gátolja a HIV-replikációt, még alacsony dózisban is.
A kezelési kísérletekben tehát 0,75 mg-os napi adagot használnak, ami alacsony; és ez a gyógyszer HIV-kezelésben mutatott hatásosságával függ össze. És ez azt is jelenti, hogy potenciálisan nagyobb adagokat adhatnak, ritkábban. Így egy hamarosan induló, a HIV-negatív emberek expozíció előtti profilaxisára irányuló vizsgálatban havi adagban adhatnák a gyógyszert.
Azt is vizsgálták, hogy lehetséges-e a hatóanyagot bőr alá történő beültetéssel beadni, ami akár egy évig is eltarthat, ami nyilvánvalóan nagyon eltérő és potenciálisan hasznos megközelítés lenne, ha ez biztonságosan megvalósítható lenne. De ez még a fejlesztés korábbi szakaszában van. Azt hiszem, a fő remény az, hogy ez valami olyasmi lesz, ami nagyon erősen gátolja a HIV-et, alacsony dózisban és jelentős káros mellékhatások nélkül.
TW: A másik gyógyszer, amiről kérdezni akartam, hasznos lehet a kezelésben sokat tapasztalt emberek számára, olyan HIV-fertőzöttek számára, akiknek multidrog-rezisztens vírusuk van. Arra lennék kíváncsi, hogy tudna-e beszélni erről a gyógyszerről, amiről írt, a fostemsavirról, és arról, hogy ez a gyógyszer potenciálisan mit tehet azoknál az embereknél, akiknek multidrog-rezisztens vírusuk van.
RJ: Persze. Ezek azok a személyek, akik gyakran a 90-es évek eleje óta, vagy néha még korábban is kezelés alatt állnak, akiknél kialakult – a vírus mindenféle engedélyezett HIV-gyógyszerrel szemben rezisztenciát fejlesztett ki. És ez egy olyan populáció lehet, amely számára nagyon kevés lehetőség van. Ezért jó, hogy érkezik valami újdonság, amely ésszerű mértékű aktivitást mutat. Ez egy példa arra, hogy a TAG Pipeline Report szinte azonnal elavulhat. Azon a napon, amikor a Pipeline Reportot közzétettük, megjelent egy sajtóközlemény, amelyben bejelentették, hogy az FDA engedélyezte a fosztemszavirt. Tehát ez valóban elérhető lesz receptre azok számára, akiknek új lehetőségre van szükségük, ami jó hír.
Ez egy kicsit másképp működik, mint a legtöbb jóváhagyott gyógyszer. A legtöbb engedélyezett gyógyszer blokkolja a HIV életciklusának lépéseit, amíg az a sejtben van. Ez a gyógyszer pedig blokkolja a sejthez való kapcsolódást, amikor a vírus megpróbál rátapadni a sejtre, hogy elindítsa a fertőzési folyamatot; ez az a pont, ahol ennek a bizonyos gyógyszernek a hatása bekövetkezik. Úgy tűnik, hogy a gyógyszert kapó emberek 50-60%-ánál emelkedett a CD4 T-sejtek száma, és hosszú távon jól csökkent a vírusszám. Volt egy 96 hétig tartó vizsgálat. A mellékhatások viszonylag ritkának tűnnek; talán minden ötödik embernél fordul elő mellékhatás. A vizsgálatok során azonban csak 7%-uknak kellett abbahagynia a kezelést, ami nem is olyan rossz. A fő problémák az émelygés, a hasmenés és a fejfájás voltak.
Szóval azt hiszem, mivel ebben a helyzetben általában nagyon kevés lehetőség van, jó, hogy van valami új.
TW: Vannak ezek a nagyon szép táblázatok, amelyeken sok más potenciális gyógyszer is szerepel. És arra lennék kíváncsi, hogy van-e olyan, amit most különösen izgalmasnak vagy érdekesnek talál, amiről beszélhetnénk.
RJ: Van egy másik új, hosszú hatású gyógyszer, ami hasznos lehet, mind ugyanabban a populációban, ahol sok a rezisztencia, de olyanoknál is működhet, akik még nem kaptak kezelést. Ezt kapszidgátlónak hívják. A HIV-kapszid a víruson belüli burkolat, amely a vírus genetikai anyagát tartalmazza. A HIV-fertőzés több lépésében is szerepet játszik. Ez az első olyan gyógyszer, amely gátolja a kapszid működését.
A lenakapavir a neve. Most indul egy pár vizsgálat; egy rezisztenciával rendelkező és egy rezisztencia nélküli embereken. Az adagolás körülbelül hathavonta egyszer történik, tehát ez egy nagyon hosszú adagolási intervallum. Érdekes lesz látni, hogyan működik ez a gyógyszer.
A másik újdonság az antiretrovirális kutatások terén az első olyan kísérlet, amely a cabotegravir nevű hosszú hatású antiretrovirális gyógyszert, egy integrázgátlót kombinálja egy úgynevezett széles körben semlegesítő antitesttel. Ez tehát valójában egy, az immunrendszer által termelt antitest, amely izolálható és potenciális terápiaként előállítható. És van egy bizonyos VRC07 nevű, széles körben semlegesítő antitest, amelyet egy vizsgálatban cabotegravirrel kombinálnak. Ez egy immunmediált beavatkozás és egy gyógyszer kombinációja. És mindkettő hosszú hatású. Tehát ez lehet talán a jövő hulláma, hogy ezeket a megközelítéseket kombináljuk.
A másik jó dolog az antitest-alapú terápiákban, hogy általában biztonságosak, mert valakinek a saját B-sejtjeiből származnak; eredetileg az emberi immunrendszer állította elő őket. Tehát ez olyasvalami, amiből talán egyre többet fogunk látni.
TW: Térjünk át arra a részre, amit a HIV-vakcinákról, a passzív immunizációról és az antitest-géntranszferről írt. Melyek itt a legfontosabb területek?
RJ: Két nagy oltóanyag hatékonysági vizsgálat van, amelyekben azt tesztelik, hogy egy adott HIV-vakcinajelölt működik-e. Az egyik több – azt hiszem, öt különböző afrikai országban zajlik olyan nők bevonásával, akiknél magas a HIV-fertőzés kockázata. Ez egy Johnson & Johnson által kifejlesztett vakcina. A kísérlet neve Imbokodo; és az AIDS 2020 konferencián bejelentették, hogy ez a kísérlet már teljesen be van jegyezve, és az összes vakcinaadagot beadták. Tehát most folyik a nyomon követés, hogy kiderüljön, hogy az oltóanyagnak volt-e bármilyen hatása a HIV elleni védelem szempontjából. Talán még az év vége előtt vagy a jövő év elején megkapjuk az eredményeket.
Ez azért lenne fontos, mert jelenleg valóban ez a vezető vakcinajelölt. Ez egy vírusvektor platformon alapul, amely a HIV töredékeit juttatja a szervezetbe, hogy immunválaszt hozzon létre.
Egy másik vizsgálatban ugyanezt a vakcinát, nagyjából ugyanazt az oltási sémát vizsgálják meleg férfiak és transzneműek körében. A vizsgálat neve Mosaico, de ez még csak most kezdődik. Ez lesz a következő nagy HIV-vakcina eredmény, amelyre érdemes lesz odafigyelni.
A másik nagy hatékonysági vizsgálat, amelynek eredményeit várják, az úgynevezett antitest-mediált megelőzési vizsgálatok, vagy AMP-vizsgálatok. Ez a passzív immunizáció kategóriájába tartozik. És a VRC01 széleskörűen semlegesítő antitest köré összpontosul, hogy kiderüljön, van-e hatása a fertőzés megelőzésében. Ez fontos mérce lehet, mert ez az első alkalom, hogy a kutatók tesztelik, hogy egy széles körben semlegesítő antitest képes-e megelőzni a fertőzést. Lehet, hogy nem ez a legjobb széleskörűen semlegesítő antitest, mert ez az egyik legkorábban felfedezett. De ha működik, akkor ez erős ösztönzést jelentene további és jobb széleskörűen semlegesítő antitestek kifejlesztésére. És egy sor erősebb és hosszabb hatású, széleskörűen semlegesítő antitest van fejlesztés alatt.
És folyamatban van a közös munka. Ennek egy részét az AIDS 2020 konferencián jelentették be, ahol a National Institutes of Health, az IAVI és a Scripps együttműködik, hogy megpróbálják összefogni az összes erőforrásukat a kutatáshoz. Az IAVI az indiai Serum Institute of Indiával is együttműködik, mivel a széles körben semlegesítő antitestek előállítása költséges lehet – ezeket a fehérjéket nagy bioreaktorokban kell termeszteni. Ez a partnerség tehát azon dolgozik, hogyan lehet ezeket hatékonyan és olcsón előállítani, hogy ha hatásosak, akkor az emberek világszerte hozzáférhessenek hozzájuk.
TW: A gyógyításról és az immunalapú terápiákról is szeretnék beszélni. Különösen a Nemzetközi AIDS Konferencián mutattak be információkat arról a brazil betegről, aki meggyógyulhat. Tehát most már van Timothy Brown, a londoni beteg, a német beteg, és remélhetőleg a brazil beteg is. És remélem, hogy interjút készíthetek Dr. Diazzal a brazil esetről. De kíváncsi vagyok, mit gondol erről.
RJ: Minden olyan eset, amikor úgy tűnik, hogy valakinél sikerül kontrollálni vagy megfékezni a vírus kiújulását folyamatos kezelés nélkül, valóban bíztató hír.
De mivel ez egy kis szám és nagyon egyéni eset, nagyon nehéz biztosat mondani arról, hogy a HIV-vel élők többségére milyen következményekkel jár. Ebben az esetben tehát az egyén egy vizsgálat során a szokásos antiretrovirális kezelési séma mellett néhány kiegészítő kezelést kapott, majd elég sok idővel később, körülbelül két és fél évvel később átesett az úgynevezett analitikus kezelésmegszakításon, hogy lássuk, visszaesik-e a vírusterhelés. És nem észleltek visszaesést. Az illető már több mint egy éve abbahagyta a HIV-kezelést, anélkül, hogy a vírus visszaesése kimutatható lett volna. Ez tehát jó hír.
De bizonytalan, hogy – úgy tűnik, hogy ez egy olyan személy volt, akit viszonylag korán kezeltek, miután HIV-pozitív lett. Talán hat hónapon belül lehetett. És aztán hosszú ideig antiretrovirális terápián maradt.
És voltak más hasonló esetek is, amikor az emberek a kezelés megszakításával a kezelés utáni kontrollerekké váltak, amit mi úgy hívunk, hogy kontrollerekké; így egy kicsit nem világos, hogy ez akkor is megtörténhetett volna, ha az illető nem vett volna részt ebben a konkrét vizsgálatban. A vizsgálat során három további beavatkozást kaptak: egy integrázgátlót, a dolutegravirt; a maravirocot, amely megakadályozza, hogy a HIV kölcsönhatásba lépjen a T-sejtek CCR5 receptorával; és a nikotinamidot, amely a B3-vitamin egy formája, és amelynek lehet némi hatása a szunnyadó vírus felébresztésében, amely akkor is megmarad a szervezetben, amikor az emberek kezelés alatt állnak.
De mivel a vizsgálatban 30 ember vett részt, akik e beavatkozások különböző kombinációit kapták, és csak ez az egy ember nem gyógyult meg, nem igazán akarjuk félrevezetni az embereket, hogy azt higgyék, hogy ezek a beavatkozások gyógyító hatásúak lehetnek, mert a bizonyítékok nem igazán állnak rendelkezésre. Ezt tovább kell vizsgálni. Azt hiszem, a kutató, Ricardo Diaz, finanszírozást fog kapni egy nagyszabású vizsgálat elvégzéséhez, ami segít megvilágítani, hogy ez az egyén esetleg csak természetes úton tudta-e kontrollálni a betegséget, vagy volt-e köze a vizsgálatban alkalmazott beavatkozásokhoz.
És van egy kis különbség az Ön által említett, őssejt-transzplantációban részesült emberekkel kapcsolatban is. A tudósoknak elég jó elképzelésük van arról, hogy mi történik ezekben az esetekben, vagy legalábbis bizonyítékuk van arra vonatkozóan, hogy mi történik akkor, amikor valaki őssejt-transzplantációt kap: Rengeteg úgynevezett kondicionálás történik, mivel a donortól új immunrendszert kapunk. Tehát a saját immunrendszerét először ki kell ütni, mielőtt megkapja a donorsejteket. Mivel az immunrendszer sejtjei HIV-et tartalmaznak, a folyamat nagyon drasztikusan leépíti a HIV-fertőzött sejtek számát a szervezetben, és ezt számos, csak őssejtátültetésben részesülő embereken végzett vizsgálatból tudjuk.
És aztán minden esetben az őssejtek donorjának volt egy genetikai mutációja, amely blokkolja a CCR5-öt, és ellenállóvá teszi az immunsejteket a HIV-vel szemben. Úgy tűnik, hogy a Timothy Brown és – remélhetőleg – a másik két londoni és németországi eset esetében is ez volt a gyógyulás egyik része. Tehát bizonyos fokú tisztánlátás van arról, hogy mi történt. De ezzel a brazíliai esettel kapcsolatban még nincs ilyen egyértelműségünk.
Lehetséges, hogy valóban volt egy rövid vírusterhelés-visszaesés, amit nem vettünk észre, mert az antiretrovirális kezelés abbahagyása és a vírusterhelés első mérése között három hét telt el. És a bemutatott adatok egyik grafikonja azt sugallta, hogy a CD4-szám némileg csökkent a kezelés megszakítása után, ami talán arra utal, hogy volt némi HIV-aktivitás.
Az egyénről tehát kiderülhet, hogy inkább a kezelés utáni kontroller, ahol a vírust az immunrendszer fékezi, és nem feltétlenül a gyógyulás esete. És mindez időbe telik, amíg ezt kiderítjük.
Bocsánat, ez egy nagyon hosszú válasz volt!
TW: Semmi gond. Úgy értem, tulajdonképpen két olyan pontot hoztál fel, amiről beszélni akartam. A Pipeline-ban említette, hogy Jennifer Zerbato és Sharon Lewin tudósok kommentáltak valamit, ami a Lancetben jelent meg. Ez egy olyan dologról szól, amiről szerintem sokan beszélünk, gondolkodunk, hogy hogyan definiáljuk a gyógymódot? Azt állították, hogy a HIV gyógyulását talán jobban meg lehetne határozni úgy, hogy nincs ép vírus, mint úgy, hogy nincs kimutatható vírus.
Mit értettek ez alatt?
RJ: Amikor a HIV genetikai anyagát – tehát a HIV DNS-t vagy a HIV RNS-t – vizsgáló tesztekkel keresik a vírust a szervezetben, akkor sok vírustöredéket találnak, mert a vírus elég hanyagul szaporodik; csak egy kis RNS-ből áll. Nem rendelkezik semmiféle mechanizmussal, amely biztosítaná, hogy a replikáció során készített másolatai sértetlenek legyenek. Így sok ember szervezetében olyan HIV-kópiák vannak, amelyek valóban töredékesek, és valójában nem képesek ép és replikációra képes vírust létrehozni. És néha ezek a tesztek alacsony szintű vírustöredékeket mutattak ki Timothy Brown és a londoni beteg esetében.
Ez nem jelenti azt, hogy ezek az emberek nem gyógyultak meg. Ez csak azt jelenti, hogy néhány sejtjükben még mindig létezhetnek vírustöredékek. Ami fontosnak tűnik, az az, hogy van-e olyan vírus, amely ép és képes a szaporodásra.
Van egy fejlesztés alatt álló teszt, amelyet most kezdenek használni, és amely valóban megpróbálja felmérni, hogy a felszedett vírus ép és képes-e a szaporodásra. És van némi bizonyíték arra, hogy azok az emberek, akik természetes módon, kezelés nélkül kontrollálják a vírusterhelést, akiket elit kontrollereknek nevezünk; úgy tűnik, hogy náluk sokkal kevesebb intakt HIV mérhető a szervezetben. Úgy tűnik, mintha az immunválaszuk előnyben részesítené a funkcionális vírusok és a vírust tartalmazó sejtek kiürítését a szervezetükből. És ez hozzájárulhat ahhoz, hogy képesek kontrollálni a HIV-et. Még az is lehetséges, hogy részben ez történt Brazília esetében – hogy különösen jó immunválasza volt azokkal a sejtekkel szemben, amelyek a legveszélyesebb intakt HIV-et tartalmazzák, és nem csak a szemetet, a zsákutcába jutott vírustöredékeket.
TW: Hallottam már korábban is elit kontrollerekről. De a Pipeline-ban arról is beszélsz, amit kivételes elit kontrollereknek neveznek. Kíváncsi vagyok: Mi a különbség az elit irányító és a kivételes elit irányító között?
RJ: A tudomány szereti a terminológiáját. Gyakran bukkan fel új terminológia a dolgokra, de ez tényleg fontos különbségtételnek tűnik. Az elit kontrollerek olyan emberek, akik HIV-fertőzöttek, és nagyon erős immunválaszuk van, amely a vírusterhelést kimutathatatlan szintre nyomja el, anélkül, hogy antiretrovirális terápiára szorulnának – vagy legalábbis több éven keresztül nem kell erre rászokniuk. Vannak bizonyos immunválasz-gének, amelyek előre jelzik, hogy ez megtörténhet. Úgy tűnik, hogy ez gyakoribb a nőknél, mint a férfiaknál.
De a legtöbb ilyen elit kontroller esetében, ha a nagyon érzékeny kutatási teszteket használjuk, akkor vírust találnak, és talán bizonyítékot arra, hogy a vírus replikációja még folyamatban van, de nagyon alacsony, kontrollált szinten. És részletes vizsgálatokat végeztek, és megállapították, hogy még az elit kontrollerek között is lehetnek különbségek. Mert kiderült, hogy egyes elit kontrollereknél valóban nem mutatható ki ép vírus az általuk elvégezhető tesztek egyikével sem. És így kapták a kivételes elit irányítók elnevezést.
Az egyik eset, amit különösen részletesen tanulmányoztak, és aki nyilvánosan azonosította magát, az Loreen Willenberg. Loreen az évek során számos tanulmányban vett részt, mióta a 90-es évek elején HIV-vel diagnosztizálták. És úgy tűnik, hogy ő egy kivételes elit kontroller esete, ahol lehetséges, hogy az immunrendszere idővel kiürítette az összes intakt HIV-et tartalmazó sejtet. Tehát lehetséges, hogy ez egyfajta természetes gyógymód, amely a HIV elleni immunválaszból ered.
A kutatás egyik nagy célja most az ilyen egyének tanulmányozása, hogy kiderítsék, meg lehet-e tanulni, hogyan történt ez, és ezt átültetni a HIV-fertőzöttek többségének terápiájába, akik természetes úton nem képesek kontrollálni a vírust.
TW: Nagyszerű, hogy ilyen régóta részt vesz a kutatásban, ami egy kicsit elgondolkodtat valami másról, amit a Pipeline-ban említettek, hogy a nők még mindig alulreprezentáltak a HIV gyógyításával kapcsolatos kutatásokban, és az ezzel a témával kapcsolatos kérdések vizsgálata, valamint az, hogy ki az elit kontroller, hogyan az elit kontroller. Ön szerint miért gondolja, hogy a nők még mindig annyira alulreprezentáltak a kutatásban, és különösen a HIV gyógymód kutatásában?
RJ: Persze. Azt hiszem, talán nem én vagyok a legjobb szakértő ebben a kérdésben; ezt azzal kell kezdenem, hogy elmondom. Ez nem egyedülálló dolog a gyógymódkutatásban. Vannak például szív- és érrendszeri betegségekkel kapcsolatos vizsgálatok elemzései is, amelyek a nők alulreprezentáltságát mutatták ki. Az AIDS Clinical Trials Group által készített elemzés szerint a leggyakrabban említett ok az információhiány volt. A klinikai kísérleti helyszínek olyan kohorszokra támaszkodhatnak, amelyeket hosszú idő óta ismernek, ami a HIV esetében általában a meleg fehér férfiakra jellemző. Azzal kapcsolatos problémákat is azonosítottak, hogy a nőknek több egymással versengő prioritásuk van. A gyermekgondozás problémát jelenthet a kutatóhelyeken; valamint a részvétel költségeit kompenzáló ösztönzők hiánya. Az az érzés is felmerült, hogy a kutatási célú toborzás valójában más embereket céloz meg, és nem igazán a nőket. Lehetnek olyan korlátozások, amelyeket szerintem az emberek megpróbálnak kezelni, amikor a fejlődő magzatra gyakorolt potenciális toxicitással kapcsolatos aggályok merülnek fel, mint például a fogamzásgátlás két formájának használatára vonatkozó terhes követelmények.
És ezért azt hiszem, hogy a legtöbb munka, amely ezt valóban részletesen vizsgálta, arra hivatkozott, hogy specifikusabb felvilágosításra és oktatásra van szükség, hogy az emberek tudatosítsák a folyamatban lévő kutatásokat.
De azt is fontos megérteni, hogy az emberek racionális döntéseket hoznak arról, hogy miért nem vesznek részt egy vizsgálatban. És a gyógyítással kapcsolatos kutatások nagy része jelenleg még nagyon korai stádiumban van. Gyakran jár kockázattal anélkül, hogy közvetlen előnyöket kínálna a résztvevőknek. Így az emberek teljesen racionális döntéseket hozhatnak, ha várnak egy kicsit, és megnézik, hogyan halad a kutatás, mielőtt részt vennének egy vizsgálatban.
Az AIDS 2020 előtti egyik előkonferencia címe Pathways to a Cure volt. És volt egy kiváló előadás Eileen Scully részéről ebben a témában. Eileen Scully rengeteg kutatást végzett ezen a területen, többek között egy AIDS Clinical Trial Group kísérletet, amely csak nőknek szólt. Ebben a tamoxifen HIV-rezervoárra gyakorolt hatását vizsgálták. És nagyon gyorsan jelentkeztek rá – tehát meg lehet csinálni.
Az utolsó dolog még, hogy azok a helyek, ahol jelenleg a gyógyítással kapcsolatos kutatások folynak, még mindig elsősorban az Egyesült Államokban, Nyugat-Európában és Ausztráliában vannak. Azok az országok, ahol a HIV-pozitív lakosság jóval nagyobb hányadát teszik ki a nők, mint például Dél-Afrika, nem képviseltetik magukat megfelelően. De ez kezd megváltozni. Dél-Afrikában létezik egy újonnan diagnosztizált HIV-fertőzött nőkből álló kohorsz, a FRESH kohorsz. És ott olyan beavatkozásokkal kapcsolatos vizsgálatokat terveznek, amelyek remélhetőleg a kezelés utáni kontrollhoz vezethetnek.
TW: Az ART kiegészítőjeként alkalmazott immunalapú terápia fejlesztéséről szerettem volna kérdezni. Úgy tűnik, hogy viszonylag kevés aktivitás történt ezen a területen. Miért van ez?
RJ: Azt hiszem, a legnagyobb kihívás annak bizonyítása, hogy egy kiegészítő terápia működik. Mert a legtöbb ember számára a HIV-vírusterhelés antiretrovirális terápiával történő szuppressziója valóban jótékony hatású. Nagyon nagymértékben csökkenti a betegség progressziójának vagy a klinikai eseményeknek a kockázatát. Van azonban egy olyan populáció, amelynél a szupprimált vírustömeg ellenére sem alakul ki jó immunrekonstitúció. Ez általában az emberek 5-10%-át teszi ki, és ez nagyobb kockázatot jelent azok számára, akik későn kezdik az antiretrovirális terápiát, hosszú idővel a diagnózis felállítása után. Bizonyított, hogy náluk valamivel nagyobb a társbetegségek és talán a halálozás kockázata. De bizonyítani, hogy egy terápia képes csökkenteni ezt a kockázatot, nagy kihívás. Nagyon nagy, több ezer ember bevonásával végzett vizsgálatot kell végezni, mert a rossz kimenetelű kórképek előfordulása szerencsére elég alacsony, még azoknál az embereknél is, akik nem kapnak nagyszerű immunrekonstitúciót.
És így nagyon nehéz bizonyítani, hogy egy terápia hatékonyan megelőzi ezeket a kimeneteleket.
TW: Beszéljünk tehát a REPRIEVE vizsgálatról, amelybe 7557 résztvevőt vontak be annak értékelésére, hogy a pitavastatin-kalcium képes-e csökkenteni a szívbetegségek előfordulását a HIV-fertőzötteknél, másodlagos végpontként a teljes megbetegedést és halálozást is figyelembe véve.
A Pipeline Reportban azt mondta, hogy az eredmények még váratnak magukra. Csak arra lennék kíváncsi, hogy tudna-e erről beszélni, és hogy mit remélünk, mi fog történni ezzel kapcsolatban.
RJ: Persze. Teljesen beiratkozott, és így választ fog generálni, meg kell várnunk, hogy mi lesz az. A legfontosabb dolog, amit vizsgál, hogy egy sztatin gyógyszer – a pitavastatin kalcium – képes-e csökkenteni a szívbetegségeket a HIV-fertőzötteknél. A fő mechanizmus feltételezhetően a rossz koleszterin és a trigliceridek csökkentése, miközben a jó koleszterinszintet növeli.
De ismert, hogy ezek a gyógyszerek a gyulladást is csökkenthetik, és a magas gyulladásszint az antiretrovirális terápiában részesülő embereknél a társbetegségek nagyobb kockázatával jár együtt. Így a vizsgálatnak segítenie kell megmutatni, hogy egy olyan gyógyszer, amely csökkenti a gyulladást, valóban előnyös-e az egészségre is azáltal, hogy csökkenti a társbetegségek előfordulását. Azokban a kisebb vizsgálatokban, amelyekben valamilyen gyulladáscsökkentő képességet mutattak ki, az egészségügyi kimenetek előfordulási gyakorisága túl alacsony ahhoz, hogy tudni lehessen, hogy a gyulladáscsökkentő hatásnak volt-e egészségügyi előnye. Ha ennyi ember vesz részt a vizsgálatban, ha több ezren vannak, akkor látni lehet, hogy a gyulladás modulálása és csökkentése valóban azt a hatást váltotta-e ki, ami érdekel bennünket – megállította-e az emberek megbetegedését és halálát.
TW: Sok beszélgetés folyik a HIV által létrehozott gyulladásos folyamat körül. És ezen gondolkodtam, miközben a Pipeline-t olvastam. Azon gondolkodtam, hogy gondolt-e már valaki arra, hogy alacsony dózisú naltrexont vizsgáljon a gyulladás ellen. Ez olyasvalami, amit a címkén kívül írnak fel. Az Egyesült Államokban a biztosítás nem fedezné, mert csak egy gyógyszertárban lehet beszerezni.
És tudom, hogy olyan embereknek írják fel, akiknek myalgikus encephalomyelitisük (ME) van, ami a betegség gyulladásos eleme. És csak arra lennék kíváncsi, hogy mi a véleményetek. Hallottál arról, hogy valaki vizsgálja-e az alacsony dózisú naltrexont, mint gyulladáscsökkentőt a HIV esetében?
RJ: Jelenleg nincsenek kísérletek. Ez egy olyan dolog, ami fel- és lekerült a radarképernyőről. Először egy New York-i orvos, Dr. Bihari javasolta – legalábbis az én emlékeim szerint – a 90-es évek közepén, a CD4-szám fenntartására gyakorolt látszólag kedvező hatásai alapján, a kombinált antiretrovirális terápia előtti korszakban.
Azóta volt néhány vizsgálat, de ezek nem igazán részletezik a gyulladáscsökkentő hatásokat, és van néhány utalás arra, hogy a CD4-számot esetleg egy kicsit jobban fenntartják, de nem igazán meggyőzőek. És jelenleg nem is vizsgálják.
Azt hiszem, hogy az engedélyezett javallatra is vizsgálták, aminek egyáltalán nem vagyok szakértője, ami az opioid- vagy alkoholfüggőségben való potenciális felhasználás.
TW: Beszélgetésünkbe beleszőttünk néhány, a Nemzetközi AIDS-konferencián tárgyalt témát. De zárásként kíváncsi lennék, hogy milyen benyomásaid voltak? És melyek voltak a legfontosabb fejlemények az AIDS 2020-on?
RJ: Visszatérve majdnem oda, ahol kezdtük, talán a legnagyobb hír a hosszú hatású kabotegravir injekciós készítmény volt, de nem a kezelés területén, hanem a preexpozíciós profilaxis területén. Volt egy HPTN 083 nevű vizsgálat, amely a hosszú hatású kabotegravirt vizsgálta, amelyet nem havonta, hanem nyolc hetente adtak HIV-megelőzés céljából, és amely azt találta, hogy ez valóban jobb, mint a jelenleg engedélyezett Truvada PrEP. A Truvadához képest mintegy 66%-kal csökkentette a HIV-fertőzés arányát. Azt hiszem, 13 fertőzés volt a kabotegravir-karban, szemben a Truvada-karban történt 39 fertőzéssel.
Az nem jelenti azt, hogy szükségszerűen jobb, mint a Truvada, ha valaki még mindig képes naponta Truvada tablettát szedni, és jól boldogul vele, mint PrEP. De ez egy lehetőség azok számára, akik esetleg szeretnének valamit, ami kevésbé gyakori. Úgy tűnik, fontos lehet.
De meg kell várni a HPTN 084 nevű külön vizsgálat eredményeit, ahol nőknél vizsgálják. És volt néhány fertőzés a CAB LA karban, amelyek akkor jelentkeztek, amikor az emberek a gyógyszert kapták. Tehát megpróbálják kideríteni, hogy pontosan mi történt ott, hogy ez a gyógyszerrezisztencia vagy valami más miatt történt-e.
És vannak olyan végrehajtási kérdések, amelyekkel foglalkozni kell, logisztikailag kissé bonyolult a hosszú hatású kabotegravir elkezdése és leállítása, mert olyan sokáig megmarad a szervezetben. De úgy tűnik, hogy ez egy fontos új lehetőség lehet a preexpozíciós profilaxisban.
Azt hiszem, hogy kritikus fontosságú lesz, hogy milyen árképzést javasolnak. A kutató, Rochelle Walensky rámutatott, hogy a generikus Truvada nagyon hamarosan elérhető lesz. Tehát a kabotegravirt gyártó vállalatnak, a ViiV Healthcare-nek olcsón kellene áraznia. Mert versenyezni fog a generikus Truvadával. Nem szabadna felárat kérniük, mert ez problémássá tenné az emberek számára a hozzáférést.
A másik hír, amit érdemes megnézni, az a Veterans Administration Cohort nagy elemzése, amely a COVID-19 vírussal fertőzött HIV-fertőzötteket vizsgálja. És nem találtak szignifikáns különbséget az eredményekben a HIV státusz alapján, ami egy kicsit megnyugtató. A korábbi vizsgálatokban volt némi különbség. És ez volt az eddigi legnagyobb vizsgálat.