Así, las cortezas prefrontales, en particular la corteza prefrontal orbital y la corteza prefrontal ventral medial, desempeñan un papel clave en la inhibición de las regiones límbicas implicadas en la generación de la agresión. El córtex cingulado anterior puede estar implicado en la evaluación de los estímulos con carga afectiva, al igual que la amígdala responde a la amenaza y a los estímulos provocativos. Estas regiones subcorticales pueden servir entonces para señalar otros nodos críticos, como el hipotálamo, que modulan el medio interno hormonal del cuerpo y las regiones corticales que inician la acción motora.
Trastornos de la personalidad
La agresividad impulsiva es un rasgo distintivo de varios de los clusters dramáticos del Eje II o diagnósticos del Cluster B. El prototipo de un trastorno de la personalidad marcado por la agresividad impulsiva es el trastorno límite de la personalidad (TLP), en el que la agresividad impulsiva va unida a una modulación afectiva muy reactiva e inestable. Así, los pacientes con TLP responderán a las decepciones y frustraciones con emociones intensas como la rabia, el miedo al abandono y la disforia. Estos afectos sirven entonces para desencadenar la generación de una respuesta impulsiva, a menudo agresiva, a la provocación.
Por ejemplo, una mujer con TLP se entera a través de una llamada telefónica de una conocida común de que su novio se ha acostado con su mejor amiga. Ella arranca el cable del teléfono de la pared, lanza el teléfono contra la pared, y luego rompe una botella y procede a cortarse con ella, sacando sangre. Estas acciones ejemplifican la agresión -tanto los actos dirigidos por otros como los autodirigidos- en respuesta a un evento provocador que tocó vulnerabilidades profundamente experimentadas en torno a sentimientos de baja autoestima, envidia y temores de abandono.
Los pacientes con trastorno narcisista de la personalidad también pueden actuar agresivamente de forma impulsiva cuando se sienten humillados o «narcisistamente heridos». Por último, los pacientes con trastorno antisocial de la personalidad pueden actuar de forma agresiva con poco remordimiento aparente sobre sus comportamientos agresivos y antisociales, lo que puede dar lugar a actividades delictivas.
Mientras que la propensión a la agresión impulsiva interactúa con una exquisita sensibilidad y labilidad afectiva en el TLP, puede asociarse con el afecto superficial del trastorno histriónico de la personalidad y los rasgos psicopáticos del trastorno antisocial de la personalidad. Así, el individuo más lábil afectivamente con TLP puede ser más propenso a buscar tratamiento, mientras que los individuos con trastorno antisocial de la personalidad pueden ser más propensos a ser vistos en entornos forenses debido a sus comportamientos ilegales.
El sistema de la serotonina
El sistema de la serotonina ha sido el sistema neuromodulador más ampliamente estudiado en relación con la agresión impulsiva. Los estudios del metabolito de la serotonina ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) sugirieron que las personas con trastorno depresivo mayor pueden mostrar concentraciones reducidas de 5-HIAA en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Un estudio más minucioso de este fenómeno sugirió una distribución bimodal en los pacientes deprimidos, con actos suicidas violentos asociados a un bajo nivel de 5-HIAA en el LCR y con intentos no violentos, como las sobredosis, asociados a un modo más «normal» de 5-HIAA en el LCR (Asberg et al., 1976). Estudios posteriores demostraron que un nivel bajo de 5-HIAA en el LCR también se daba en delincuentes y personal de las fuerzas armadas con antecedentes de violencia (Cocarro y Siever, 2002). Los estudios con agonistas serotoninérgicos como la d,l-fenfluramina, que provoca la liberación de serotonina, el bloqueo de la recaptación y el agonismo directo de los receptores 5-HT2, dieron como resultado respuestas hormonales atenuadas en pacientes con trastornos de la personalidad y agresividad impulsiva. En un estudio de pacientes masculinos con un trastorno afectivo mayor y/o un trastorno de la personalidad claramente definidos, los pacientes con TLP mostraron respuestas de prolactina atenuadas a la fenfluramina, en comparación con las respuestas de los controles y de otro grupo de comparación con trastornos de la personalidad. El grado de agresión impulsiva estaba inversamente correlacionado con la respuesta de prolactina a la fenfluramina (Coccaro et al., 1989). Esta medida proporciona un índice putativo de respuesta serotoninérgica en el hipotálamo que podría no reflejar un déficit serotoninérgico más generalizado. Este resultado se repitió en un estudio de pacientes con trastornos de la personalidad impulsivo-agresiva en el que se utilizó el agente d-fenfluramina (Coccaro et al., 1996a; Coccaro et al, 1996b), así como en estudios en los que se utilizó el agonista directo de la 5HT2C metaclorofenilpiperazina (m-CPP) (Coccaro et al., 1997).
El sistema de la serotonina modula la actividad de áreas inhibitorias en el córtex prefrontal y áreas relacionadas, como el córtex cingulado anterior. Se ha documentado que algunas de estas áreas son importantes en la modulación de la agresión. Por ejemplo, la conocida historia de Phineas Gage -trabajador de la construcción del ferrocarril fiable y trabajador que se volvió irascible y agresivo después de una lesión- es consistente con el papel de la corteza frontal orbital y la corteza frontal medial ventral en la inhibición de la aparición de la agresión y la modulación del juicio social.
Una variedad de estudios de casos de pacientes con corteza frontal orbital dañada o dimensiones temporales frontales con hipoperfusión frontal y temporal sugiere que una corteza frontal orbital dañada puede dar lugar a irritabilidad y arrebatos de ira (New et al., 1998b). Además, las lesiones postnatales de la corteza prefrontal, especialmente en las regiones orbitales, en las primeras etapas del desarrollo pueden dar lugar a un comportamiento antisocial y agresivo en la edad adulta (Bechara et al., 2001). También se ha encontrado una propensión al comportamiento violento en pacientes con tumores o lesiones del lóbulo temporal. La estimulación eléctrica de la amígdala se ha asociado a ataques de ira, y una capacidad reducida para reconocer una amenaza puede estar asociada a las lesiones bilaterales de la amígdala. Estas consideraciones sugieren que el deterioro o la reducción de la capacidad de inhibición cortical prefrontal de la subcorteza o la respuesta exagerada en los circuitos excitatorios de las áreas subcorticales como la amígdala pueden estar asociados con la agresión. La reducción de la materia gris prefrontal se ha asociado con déficits autonómicos y agresividad en pacientes con trastorno de personalidad antisocial (Raine et al., 2000). Se ha informado de una disminución del flujo sanguíneo o del metabolismo de la glucosa en la corteza temporal y frontal de delincuentes violentos y pacientes psiquiátricos.
Dado que la serotonina puede modular la actividad cortical prefrontal, cabría esperar que una menor actividad serotoninérgica diera lugar a una menor actividad cerebral en regiones inhibitorias corticales críticas como la corteza frontal orbital, medial ventral y cingulada anterior. Los pacientes impulsivos-agresivos con trastornos de la personalidad demuestran respuestas embotadas de la corteza orbital frontal, ventral medial y cingulada de los aumentos metabólicos de la glucosa inducidos por la administración farmacológica aguda de fenfluramina (Siever y otros, 1999). Esta es una prueba más directa de la modulación serotoninérgica de las regiones inhibitorias de interés en la corteza que las respuestas neuroendocrinas. En un estudio posterior sobre el TLP marcado por la agresividad impulsiva, se halló una reducción del metabolismo de la glucosa en la corteza frontal medial y orbital, la circunvolución temporal izquierda-media y superior, el lóbulo parietal izquierdo y el caudado izquierdo (Soloff y colab., 2000). El agonista 5-HT2 m-CPP induce aumentos metabólicos en la región frontal orbital y otras regiones corticales prefrontales, así como en otras regiones corticales y límbicas. En pacientes con trastornos de la personalidad marcados por la agresividad impulsiva, las respuestas metabólicas a la m-CPP se redujeron en las cortezas orbital frontal y cingulada anterior (New et al., 2002). Tanto los estudios con fenfluramina como con m-CPP también sugirieron que las correlaciones entre la actividad prefrontal y de la amígdala encontradas en los controles normales estaban ausentes en los pacientes impulsivos-agresivos, planteando la posibilidad de que una desconexión entre los centros inhibitorios y los centros límbicos implicados en la generación de la agresión pueda ser responsable de la desinhibición de la agresión. Esta disfunción puede estar relacionada con la hipoactivación de la actividad de la serotonina que modula el córtex prefrontal y/o la sobreactivación del córtex límbico.
Los efectos de la serotonina en el córtex prefrontal pueden estar mediados en gran medida por los receptores 5-HT2A, que potencian la actividad prefrontal a través de la inervación de las interneuronas inhibitorias. Así, mientras que la capacidad de respuesta a la m-CPP está reducida, lo que sugiere una reducción de la capacidad de respuesta 5-HT2, también es posible examinar directamente el número de sitios de unión 5-HT2. Los estudios de plaquetas y postmortem sugieren que el número de receptores 5-HT2A, que son los receptores 5-HT2 neuronales predominantes en la corteza, están realmente aumentados en las plaquetas y en los cerebros postmortem de las personas que han intentado suicidarse (Mann y otros, 1992; Pandey y otros, 1990).
Un reciente estudio preliminar de la unión de los receptores 5-HT2 en pacientes con trastornos de la personalidad impulsivos-agresivos en nuestro laboratorio sugirió aumentos reales en la unión de los receptores 5-HT2, incluso en pacientes que previamente demostraron respuestas reducidas a la m-CPP (Siever et al., 2002). Estos resultados plantean la posibilidad de un defecto en la transducción distal al receptor y, posiblemente, una regulación superior compensatoria del receptor 5-HT2. Aunque la fisiopatología de este sistema de receptores debe ser caracterizada más completamente, está claramente implicada en la agresión externa y dirigida observada en pacientes con trastornos de la personalidad, así como en la violencia autodirigida observada en los intentos de suicidio.
Catecolaminas
Aunque las pruebas no son tan convincentes sobre el papel de las catecolaminas en la agresividad como en el caso de la serotonina, una serie de estudios animales y clínicos sugieren que el aumento de la reactividad del sistema noradrenérgico y dopaminérgico puede facilitar el comportamiento agresivo en los seres humanos. Las concentraciones presinápticas reducidas de catecolaminas, como la norepinefrina, junto con los receptores postsinápticos supersensibles, pueden ser responsables de la irritabilidad exagerada en respuesta al estrés. Un informe ha sugerido que existe una correlación positiva entre la respuesta de la hormona del crecimiento a la clonidina (Catapres) y la irritabilidad en sujetos con trastornos de la personalidad y voluntarios sanos (Coccaro y Siever, 2002).
Péptidos
La vasopresina desempeña un papel importante en la modulación de la memoria y el comportamiento. Se ha informado de una correlación positiva entre la vasopresina del LCR y los antecedentes de agresión en sujetos con trastornos de la personalidad, lo que concuerda con los estudios en animales que muestran que un antagonista de la vasopresina redujo la agresión (Coccaro et al., 1998). La proteína de unión a opiáceos se ha asociado con la agresión en voluntarios masculinos sanos y los niveles de metenkefalina se han asociado con el comportamiento autolesivo (Coccaro y Siever, 2002).
Los esteroides como la testosterona se han correlacionado con la agresión en sujetos humanos normales, así como en poblaciones psiquiátricas y criminales. La reducción del colesterol se ha asociado con el comportamiento agresivo y los intentos de suicidio. Los primates sometidos a dietas bajas en colesterol también han mostrado un aumento del comportamiento agresivo. Por lo tanto, parece probable que la agresión esté moderada por una variedad de neuromoduladores, incluyendo las monoaminas, los neuropéptidos y los neuroesteriodes.
Genética
Los estudios de gemelos y de adopción en familia apoyan la heredabilidad de la agresión. Las estimaciones de heredabilidad varían del 44% al 72% en adultos (Bergeman y Seroczynski, 1998). Aunque está claro que no existe un gen o gen que codifique la agresión, es posible que los polimorfismos en los genes que regulan la actividad de los neuromoduladores, como la serotonina, o los genes de los componentes estructurales de las regiones cerebrales críticas que regulan la agresión, puedan contribuir a las diferencias individuales en la susceptibilidad al comportamiento agresivo.
Por ejemplo, una mutación del gen de la monoamino oxidasa-A se relacionó con la violencia impulsiva en un pedigrí familiar extendido, y su alteración genética se asoció con un metabolismo alterado de las catecolaminas. Aunque se trata de una variante genética poco habitual, existen polimorfismos relativamente comunes en relación con los genes relacionados con la serotonina, como la triptófano hidroxilasa (TPH), el receptor 5-HT1B, el receptor 5-HT2A y el receptor 5-HT1A. Un alelo del polimorfismo TPH se ha asociado con intentos de suicidio en delincuentes violentos y con agresividad impulsiva en pacientes con trastornos de la personalidad en algunos estudios, pero no en todos (New et al., 1998a; Nielsen et al., 1998). Estudios piloto más recientes sugieren una relación entre los alelos del receptor 5-HT1B, que modula la liberación presináptica de serotonina, así como el receptor 5-HT2A, en relación con la agresión impulsiva y los pacientes con trastornos de la personalidad (New et al., 2002).
Implicaciones del tratamiento
Una mayor comprensión de la neurobiología de la agresividad ha permitido el desarrollo de agentes que pueden ser finalmente exitosos en la reducción de la tendencia a responder a la frustración con agresividad irritable. Varios estudios no controlados y, más recientemente, ensayos a doble ciego y controlados con placebo han sugerido que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden reducir la irritabilidad y la agresividad, en consonancia con la hipótesis de una actividad serotoninérgica reducida en la agresividad (Coccaro y Kavoussi, 1997). Los estabilizadores del estado de ánimo que amortiguan la irritabilidad límbica también pueden ser importantes para reducir la susceptibilidad a reaccionar ante la provocación o los estímulos amenazantes mediante la sobreactivación de estructuras del sistema límbico como la amígdala. La carbamazepina (Tegretol), la difenilhidantoína (Dilantin) y el divalproex sódico (Depakote) han dado resultados prometedores, no sólo en ensayos abiertos sino en ensayos más recientes controlados con placebo en pacientes con trastornos de la personalidad u otros trastornos psiquiátricos con comportamiento agresivo (Coccaro y Siever, 2002).
La actividad dopaminérgica excesiva podría sugerir que los medicamentos neurolépticos podrían ser de ayuda y, de hecho, los neurolépticos atípicos han tenido éxito en la reducción de la agresividad y otros síntomas del TLP, incluyendo un reciente estudio doble ciego de olanzapina (Zyprexa) (Zanarini y Frankenburg, 2001). También se ha demostrado que los agentes antiadrenérgicos, como los b-bloqueantes, reducen la agresividad en poblaciones con lesiones cerebrales y demencia, presumiblemente al amortiguar la excesiva actividad noradrenérgica (Ratey et al., 1992). Por último, ha habido algunos informes sobre el uso de los antiandrógenos para reducir más específicamente la agresión relacionada con el sexo (Coccaro y Siever, 2002).
Una mayor comprensión de la neurobiología de la agresión impulsiva puede, en última instancia, ayudarnos a entender los tratamientos psicosociales que se basan en marcos teóricos que incluyen esta diátesis como parte de su formulación. Así, la desregulación emocional que a menudo da lugar a conductas impulsivas y autodestructivas se convierte en un objetivo de la técnica cognitivo-conductual, la terapia dialéctico-conductual, y la diátesis a la conducta agresiva forma parte de las formulaciones psicoanalíticas del TLP (Kernberg, 1992). Las terapias cognitivo-conductuales se esfuerzan por validar y comprender los afectos intensos que experimentan las personas con estos trastornos de la personalidad, pero proporcionan formas alternativas de canalizar los impulsos generados por estos sentimientos intensos, alejándolos de las conductas autolesivas o agresivas y dirigiéndolos hacia estrategias de afrontamiento más eficaces desde el punto de vista interpersonal. Las terapias psicoanalíticas utilizan la exploración del conflicto inconsciente en las distorsiones del aquí y ahora de la transferencia para ayudar a cambiar supuestos y estrategias profundamente arraigados.
A menudo, los medicamentos utilizados para reducir la diátesis de la agresión impulsiva pueden ayudar a facilitar los cambios intrapsíquicos que son los objetivos de estas terapias. Son más útiles en trastornos como el TLP, donde los afectos son intensamente experimentados y el anhelo de apego es grande. La agresividad impulsiva se encuentra en el trastorno antisocial de la personalidad y suele ir acompañada de una psicopatía o «agnosia» emocional que la hace menos susceptible de tratamiento psiquiátrico, pero se han observado respuestas en comunidades terapéuticas o grupos de autoayuda muy cohesionados. Por lo tanto, la promesa que supone una mayor comprensión de la neurobiología de la agresividad para el tratamiento terapéutico y posiblemente preventivo en el futuro aún está por realizarse, pero la investigación actual está proporcionando una base prometedora.
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