Warfarin-Ersatz?

By Mike Bassett
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 6 No. 6 S. 16

Neue Medikamente gegen Vorhofflimmern haben gegenüber Warfarin deutliche Vorteile bei der Verringerung des Risikos embolischer Ereignisse wie eines Schlaganfalls oder einer peripheren Embolie.

Vorhofflimmern (AFib) ist ein wichtiger Risikofaktor für Schlaganfälle und stellt ein erhebliches Gesundheitsproblem dar, das bei älteren Erwachsenen aufgrund ihres Alters weit verbreitet ist. Laut einem Bericht des Statistikausschusses und des Unterausschusses für Schlaganfallstatistik der American Heart Association aus dem Jahr 2012 erhöht Vorhofflimmern das Schlaganfallrisiko um das Fünffache und ist für 15 % bis 20 % der ischämischen Schlaganfälle verantwortlich. Die schwerwiegendste Komplikation von Vorhofflimmern ist laut dem National Center for Biotechnology Information der thromboembolische Schlaganfall.

Bei Vorhofflimmern zittern die Vorhöfe des Herzens eher, als dass sie schlagen, so dass Blut in der Kammer verbleibt und möglicherweise ein Gerinnsel verursacht. Wenn das Gerinnsel vom Herzen zum Gehirn wandert, droht ein Schlaganfall. „Patienten mit Vorhofflimmern haben ein höheres Risiko für einen Schlaganfall als die Allgemeinbevölkerung“, sagt Dr. Rod Passman, medizinischer Leiter des Programms für Vorhofflimmern am Bluhm Cardiovascular Institute des Northwestern Memorial Hospital und außerordentlicher Professor für Kardiologie an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University in Chicago.

Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, der bei Health First Cardiovascular Specialists in Brevard County, Florida, praktiziert und Direktor der allgemeinen Kardiologie und medizinischer Direktor der kardiovaskulären Echo- und Gefäßdienste am Cape Canaveral Hospital in Merritt Island ist, schätzt, dass 3 bis 5 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten Vorhofflimmern haben und dass diese Zahl bis 2050 auf 15 bis 20 Millionen Menschen ansteigen wird.

Da er in einem Bundesstaat mit einer großen älteren Bevölkerung praktiziert, hat Sheikh täglich mit Vorhofflimmern zu tun. „An einem beliebigen Tag sehen wir etwa 30 bis 40 Patienten mit Vorhofflimmern in der Praxis und etwa 20 bis 30 im Krankenhaus“, sagt er. „Wir sehen sie also sowohl in einer akuten als auch in einer stabilen chronischen Situation.“

Patienten mit Vorhofflimmern haben ein besonders hohes Risiko für Blutgerinnsel, die zu einem Schlaganfall führen können. Warfarin (Coumadin) ist seit 50 Jahren der Goldstandard für die Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern. Um wirksam zu sein, muss Warfarin jedoch sorgfältig überwacht werden. Die Patienten müssen die verordnete Dosis einnehmen, sich in regelmäßigen Abständen Blut abnehmen lassen oder Bluttests durchführen, um ihr internationales normalisiertes Verhältnis (INR) zu ermitteln, und ihre Dosis unter ärztlicher Aufsicht entsprechend den INR-Werten anpassen.

In den letzten Jahren hat die FDA mehrere neue Antikoagulanzien als Alternativen zu Warfarin zugelassen: Dabigatran (Pradaxa), ein direkter Thrombinhemmer, Rivaroxaban (Xarelto), ein Faktor-Xa-Hemmer, und Apixaban (Eliquis), ebenfalls ein Faktor-Xa-Hemmer.

„Die Verfügbarkeit dieser neuen Medikamente verändert die Landschaft wirklich“, sagt Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, Professor für Medizin (Neurologie) und Direktor des Duke Stroke Center am Duke University Medical Center in Durham, North Carolina. „Optionen zu haben, ist für die Patienten immer eine gute Sache, aber es erhöht auch die Komplexität, denn was früher eine sehr einfache Entscheidung war, ist jetzt vielschichtiger geworden.“

Jedes dieser neuen Medikamente hat Vorteile, so Goldstein, aber auch Aspekte, die die Behandlung von Vorhofflimmern erschweren. „Eines der Probleme besteht darin, dass diese Medikamente nicht direkt miteinander in denselben Patientengruppen verglichen wurden“, erklärt er. „Das bedeutet, dass die Wahl zwischen ihnen auf Extrapolation und nicht auf harten Daten beruht, und wir haben schon oft gelernt, dass Entscheidungen, die auf indirekten Vergleichen beruhen, immer gefährlich sind und auf die falsche Fährte führen können.“

Sicher und wirksam
Bei der Prüfung der Wirksamkeit dieser Medikamente gegenüber Warfarin zeigten die neueren Medikamente einige deutliche Vorteile. Alle wurden in großen klinischen Studien mit 14.000 bis 19.000 Probanden untersucht – einige der größten klinischen Studien, die jemals in der Kardiologie durchgeführt wurden, sagt Sheikh – und alle zeigten, dass diese Medikamente Warfarin ebenbürtig oder überlegen waren, wenn es um die Verringerung des Risikos embolischer Ereignisse wie Schlaganfall oder periphere Embolie ging.

„Um einen signifikanten Prozentsatz – 30 % bis 40 % – gab es eine Verringerung von Schlaganfällen oder systemischen Embolien“, sagt Sheikh. „Und alle diese Medikamente waren dabei mindestens genauso sicher oder in einigen Fällen sogar noch sicherer.“ Er weist darauf hin, dass Blutungen das größte Risiko bei all diesen Medikamenten darstellen, auch bei Warfarin, und bei jedem der neuen Antikoagulanzien scheint das Blutungsrisiko dem von Warfarin zu entsprechen oder geringer zu sein.

Die katastrophalste Form der Blutung, die auftreten kann, ist die intrakranielle Blutung, „die in fast allen Fällen tödlich ist“, sagt Sheikh. „Aber einer der großen Vorteile fast aller dieser Medikamente ist, dass sie das Risiko einer intrakraniellen Blutung erheblich verringern, so dass dieses Horrorszenario, das wir bei Warfarin-Patienten oft sehen, deutlich reduziert wird.“

Einer der größten Vorteile der neuen Antikoagulanzien ist, dass sie nicht die gleiche intensive INR-Überwachung (ein Maß für die Blutungszeit) erfordern. „Sie haben eine so vorhersehbare Pharmakokinetik, dass man sie wie jedes andere Medikament einnehmen kann, das keine Überwachung des Wirkstoffspiegels erfordert“, sagt Sheikh.

Pro und Contra
Nach Mark D. Coggins, PharmD, CGP, FASCP, Direktor der Apothekenabteilung von Golden Living Centers, verwenden Ärzte, die Warfarin verschreiben, den INR-Wert, um zu messen, wie gut Warfarin das Blut verdünnt und die Möglichkeit von Blutgerinnseln verhindert.

Die Notwendigkeit einer routinemäßigen Laborüberwachung ist für die Patienten störend und erfordert von den Angehörigen der Gesundheitsberufe einen hohen Zeit- und Arbeitsaufwand für die Blutentnahme, die Übermittlung des Blutes an ein Labor, die Auswertung der Werte und die anschließende Änderung der Dosierung, was dazu führen kann, dass der Arzt ein neues Rezept ausstellt und der Patient in die Apotheke gehen muss, um das neue Rezept ausfüllen zu lassen. „Bei den neuen Antikoagulantien wie Pradaxa und Xarelto ist diese Laborüberwachung nicht mehr erforderlich, was ein großer Vorteil ist“, sagt Coggins.

Was die Frage der Arzneimittelwechselwirkungen angeht, so hat Warfarin „eine ganze Reihe potenzieller Wechselwirkungen, die seine gerinnungshemmende Wirkung verstärken können“, sagt Goldstein. „Aber es ist wichtig zu wissen, dass diese neuen Medikamente potenzielle Wechselwirkungen haben“. So weist er darauf hin, dass Dabigatran mit P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Amiodaron, Ketoconazol, Chinidin und Verapamil in Wechselwirkung treten kann.

Darüber hinaus gibt es im Zusammenhang mit Warfarin diätetische Einschränkungen, die bei den neuen Antikoagulantien nicht erforderlich sind. Warfarin wirkt gegen Vitamin K, das die Leber zur Herstellung blutgerinnungsfördernder Proteine verwendet, und verringert die Fähigkeit der Leber, Vitamin K zur Herstellung dieser Proteine zu verwenden. Wenn ein Warfarin-Patient also zu viele Lebensmittel mit hohem Vitamin-K-Gehalt isst, wie z. B. Blattgemüse oder Leber, kann dies den Stoffwechsel von Warfarin beeinträchtigen. „Er kann entweder sehr hoch oder sehr niedrig werden und das Risiko von Blutungen oder Schlaganfällen erhöhen“, sagt Sheikh. „Bei den neuen Medikamenten muss man sich über diese Art von Wechselwirkungen mit Lebensmitteln keine Sorgen mehr machen. Die Menschen können essen, was sie wollen.“

Die neuen Gerinnungshemmer bieten zwar mehrere Vorteile gegenüber Warfarin, aber dieses Medikament hat einen Vorteil, den die neuen nicht haben: ein Gegenmittel. „Wenn jemand mit Blutungen oder Vergiftungen kommt, können wir sie mit Vitamin K rückgängig machen“, sagt Sheikh. „Aber es gibt derzeit kein Gegenmittel für eines dieser Medikamente. Wenn also jemand mit einer Blutung kommt und eine Umkehrung benötigt, besteht die einzige Möglichkeit darin, das Medikament einfach abklingen zu lassen.“

Das Fehlen spezifischer, bewährter Gegenmittel für diese neuen Wirkstoffe „macht Blutungsepisoden potenziell viel gefährlicher, weil die Schritte zur Umkehrung der Antikoagulation viel schwieriger sind“, sagt Coggins.

Aufmerksamkeit erforderlich
Sheikh sagt, dass, obwohl die klinischen Studien zeigen, dass die neuen Antikoagulantien im Allgemeinen sicherer sind, die Ärzte daran denken sollten, dass die Patienten immer noch Blutverdünner einnehmen. Wie bereits erwähnt, sollten die Ärzte bedenken, dass sowohl bei Warfarin als auch bei den neuen Gerinnungshemmern ein erhebliches Blutungsrisiko besteht. „Es wird die Frage aufgeworfen, ob die neueren Wirkstoffe – insbesondere Pradaxa – zu vermehrten Blutungen führen“, sagt Coggins. „Aber es ist nicht klar, ob die Zahl der gemeldeten Blutungen bei den neueren Wirkstoffen höher ist, weil es sich um neuere Medikamente handelt, und ob die Zahl der gemeldeten Blutungen bei Warfarin niedriger ist, weil schwere Blutungen eine bekannte und anerkannte Nebenwirkung sind, die bei der Verwendung von Warfarin auftreten kann.“

Nach der Zulassung von Pradaxa im Jahr 2010 überprüfte die FDA das Medikament erneut, nachdem eine große Anzahl von Berichten über Blutungen bei Pradaxa-Anwendern eingegangen war. Daraufhin verglich die FDA die tatsächlichen Raten von gastrointestinalen Blutungen und intrakraniellen Blutungen bei neuen Anwendern von Pradaxa mit denen von neuen Anwendern von Warfarin. Die FDA kam zu dem Ergebnis, dass die Blutungsraten bei der neuen Anwendung von Pradaxa nicht höher sind als bei der neuen Anwendung von Warfarin, was mit den Ergebnissen der klinischen Studie übereinstimmt, auf die sich die FDA bei der Zulassung des Medikaments stützte.

Aber auch bei Warfarin gibt es zunehmende Bedenken. Eine Fünf-Jahres-Studie mit 125 195 älteren Erwachsenen mit Vorhofflimmern, die im Februar 2013 im Canadian Medical Association Journal veröffentlicht wurde, ergab, dass die Raten schwerer Blutungen bei Patienten, die Warfarin einnehmen, viel höher sind als in den klinischen Studien des Medikaments.

Während in den klinischen Studien für Warfarin festgestellt wurde, dass die Verwendung des Medikaments zu schweren Blutungen von 1 bis 3 % pro Jahr führte, ergab die Studie, dass die Gesamtblutungsrate 3,8 % pro Person und Jahr betrug. Nach Angaben von Tara Gomes, Wissenschaftlerin am Institute for Clinical Evaluative Sciences in Toronto, erlitten etwa 11.000 Studienteilnehmer eine schwere Blutung.

Probleme mit der Nierenfunktion
Neben den Bedenken wegen Blutungen sollten Ärzte auch auf Probleme mit der Nierenfunktion achten. „Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die Nierenfunktion der Patienten überprüft wird und dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere bei gebrechlichen älteren Patienten, niedrigere Dosen verschrieben werden“, sagt Coggins. So würden beispielsweise Patienten mit einer Kreatinin-Clearance-Rate (bei der die Kreatininmenge im Urin mit der Kreatininmenge im Blut verglichen wird) von mehr als 30 Pradaxa in einer Dosierung von 150 mg zweimal täglich erhalten. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 30 würden Pradaxa in einer Dosierung von zweimal täglich 75 mg erhalten, während Patienten mit Werten unter 15 wahrscheinlich nicht für diese neuen Medikamente in Frage kämen.

„Es ist auch wichtig zu wissen, dass die Wirkung dieser Medikamente mehrere Tage andauern kann, und dies nimmt mit einer eingeschränkten Nierenfunktion zu“, sagt Coggins. „Dies ist wichtig zu bedenken, wenn die gerinnungshemmende Wirkung während der Operation nicht erwünscht ist. Um die Wirkung dieser neuen Medikamente rückgängig zu machen, sind viele weitere Schritte erforderlich, und die Operation muss möglicherweise verschoben werden.“

Wenn Patienten die Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten unterbrechen, um sich kleineren Operationen oder zahnärztlichen Eingriffen zu unterziehen, ist ihr Risiko, einen Schlaganfall oder eine systemische Embolie zu erleiden, höher, was bedeutet, dass sie während dieser Zeit sorgfältig überwacht werden müssen, so Sheikh.

Ärzte sollten auch berücksichtigen, ob Patienten Probleme mit der Compliance haben, bevor sie in Erwägung ziehen, eine Warfarin-Behandlung abzubrechen und ein neueres gerinnungshemmendes Medikament zu verschreiben. Warfarin hat eine relativ lange Halbwertszeit, so Goldstein, so dass es in der Regel keine größeren Folgen hat, wenn ein Patient eine Dosis auslässt.

Die neuen Gerinnungshemmer hingegen haben eine relativ kurze Halbwertszeit, „so dass man nicht geschützt ist, wenn man eine Dosis auslässt“, sagt Goldstein. „Wir hatten mehrere Patienten mit Vorhofflimmern, die diese Medikamente einnahmen, eine oder zwei Dosen ausließen und dann einen Schlaganfall erlitten, der – zumindest bei Dabigatran – mit einem nicht nachweisbaren Wirkstoffspiegel einherging. Bei Patienten, die Warfarin nicht einhalten, kann es also echte Bedenken geben, sie mit einem dieser Medikamente zu behandeln.“

Patienten beraten
Goldstein erklärt, dass der Wegfall der INR-Überwachung eines Patienten ein zweischneidiges Schwert sein kann. Es mag zwar unbequem sein, aber wenn die Patienten regelmäßig überwacht werden, bedeutet dies, dass sie in irgendeiner Form regelmäßig mit dem Gesundheitssystem in Kontakt stehen, was sich positiv auf die Gesundheit auswirken kann, selbst wenn es nur um die Messung des Blutdrucks geht. „Aber wenn es keine Blutuntersuchung gibt, findet sie nicht statt“, sagt er. „

Aufgrund des erhöhten Schlaganfallrisikos sollten Ärzte ihre Patienten beraten, bevor sie beschließen, eines der neuen Antikoagulanzien abzusetzen. Außerdem, so Coggins, sollten die Ärzte ihre Patienten unabhängig davon, ob sie Warfarin oder einen der neuen Wirkstoffe einnehmen, darüber aufklären, dass sie leichter blaue Flecken bekommen können und dass es länger dauern kann, bis eine Blutung aufhört.

Coggins sagt, dass Patienten darauf hingewiesen werden sollten, ihren Arzt zu kontaktieren und sofortige Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie ungewöhnliches Zahnfleisch- oder Nasenbluten bemerken, Blut aushusten oder erbrechen, stärkere als normale Menstruationsblutungen oder vaginale Blutungen zwischen den Perioden haben, rosafarbenen oder braunen Urin bemerken, roten oder schwarzen Stuhlgang haben, der ein teerartiges Aussehen haben kann, oder blaue Flecken haben, die ohne bekannte Ursache auftreten oder an Größe zunehmen.

Während die Verwendung dieser neuen Antikoagulanzien immer weiter verbreitet ist, wird Warfarin „immer noch viel häufiger verwendet“, sagt Coggins. „

Sheikh merkt an, dass die neueren Medikamente teuer sind, was sich als Hindernis für eine breitere Anwendung erweisen könnte, obwohl er erwartet, dass sie schließlich in größerem Umfang eingesetzt werden, insbesondere angesichts der zunehmenden Überalterung der Bevölkerung in den Vereinigten Staaten.

„Ich glaube, diese neuen Medikamente werden angenommen“, sagt Goldstein. „Die Ärzte sind der Meinung, dass sie viel einfacher zu verabreichen sind; sie brauchen sie nicht zu verfolgen; sie machen sich keine Sorgen über Wechselwirkungen mit Lebensmitteln. Den Patienten gefällt das, und sie finden es gut, dass sie ihr Blut nicht kontrollieren lassen müssen.“

Goldstein weist jedoch darauf hin, dass es keine Vergleichsdaten zwischen den Medikamenten gibt, so dass „die Entscheidung, welcher Wirkstoff bei welchem Patienten eingesetzt werden soll, viel Diskussion und Überlegung erfordert. Für alle diese Medikamente gibt es bestimmte Aufgaben. Aber ich denke, dass die Entscheidungen nicht leicht oder einfach sein werden und dass wir im Laufe der Zeit noch mehr Erfahrung mit ihnen sammeln müssen.“

– Mike Bassett ist freiberuflicher Schriftsteller in Holliston, Massachusetts.