Terri Wilder: Richard, în secțiunea dedicată terapiei antiretrovirale din Pipeline Report, scrii despre faptul că anul trecut a fost o perioadă de inactivitate în ceea ce privește apariția pe piață a unor noi antiretrovirale și că cea mai importantă știre în ceea ce privește revizuirea de către FDA a noilor ARV-uri a fost, de fapt, o aprobare care nu a avut loc. Vă refereați, bineînțeles, la cererea de aprobare a primei combinații ARV injectabile cu durată lungă de acțiune, cu administrare o dată pe lună, care poartă numele comercial Cabenuva, compusă din inhibitorul de integrază cabotegravir și NNRTI rilpivirină.
Puteți să-mi spuneți ce s-a întâmplat și dacă vom avea o combinație injectabilă în Statele Unite în viitorul apropiat?
Richard Jefferys: Știți, calendarul este un pic neclar. Nu este nimic în neregulă cu datele despre medicamente. Se pare că FDA a avut unele îngrijorări cu privire la procesul de extindere a producției, deoarece compania încearcă să se extindă, evident, pentru momentul în care poate comercializa medicamentul. Și a existat un fel de problemă tehnică, care este în curs de rezolvare, și nimeni nu a făcut predicții cu privire la momentul în care ar putea avea loc aprobarea. Dar pare puțin probabil că va dura mult timp, mai ales că aprobarea a fost acordată în Canada. Așadar, nu cred că este o problemă insurmontabilă; este doar un fel de aspect tehnic legat de producție care trebuie rezolvat pentru ca FDA să se simtă confortabil cu acordarea aprobării.
TW: Credeți că faptul că ne aflăm în mijlocul pandemiei COVID-19 ar putea avea un impact asupra oricărui tip de dezvoltare a medicamentelor?
RJ: Cred că există o mulțime de moduri. Un aspect este că ar putea contribui la această încetinire specială și că ar putea fi nevoie de inspecții ale FDA în ceea ce privește producția, care au fost amânate pentru Cabenuva. Așadar, acest lucru s-ar putea întâmpla acolo.
Dar în ceea ce privește dezvoltarea mai largă a medicamentelor, cred că principalii factori au fost în ceea ce privește studiile clinice în curs de desfășurare; iar acest lucru a implicat în mare parte suspendarea studiilor clinice, iar FDA a emis unele îndrumări cu privire la gestionarea colectării datelor și așa mai departe. Așadar, nu cred că va fi – să sperăm că nu va fi devastator pentru o mulțime de cercetări; va fi doar o pauză, cu unele urmăriri care vor avea loc în mod virtual, acolo unde este posibil, și așa mai departe.
Cealaltă problemă este, cred, de asemenea, că poate unii oameni sunt smulși de la activitatea lor de dezvoltare a medicamentelor pentru HIV pentru a lucra la COVID pentru moment. Și astfel ar putea exista un fel de probleme de personal, în special în industrie, unde oamenii își schimbă rolurile, cel puțin temporar. Dar aș spera că, în funcție de cum decurg lucrurile la scară mai largă în ceea ce privește pandemia COVID, acest lucru nu va fi un factor important în acest an. Dar va trebui să fim cu ochii pe lucruri și să vedem.
TW: În document, scrieți, de asemenea, despre islatravir atât ca tratament pentru HIV, cât și ca potențial pentru PrEP. Puteți vorbi puțin despre acest medicament? Explicați ce este, cum ar putea fi folosit atât pentru tratament, cât și pentru PrEP?
RJ: Sigur. Se încadrează într-o gamă mai largă de medicamente anti-HIV. Ceea ce pare a fi puțin special la el și ceea ce îl face o nouă clasă de medicamente este modul în care lovește o parte a virusului pe care o mulțime de alte medicamente o vizează, enzima transcriptază inversă. AZT, primul inhibitor de transcriptază inversă, primul medicament împotriva HIV; și acum avem o mulțime de alți inhibitori de transcriptază inversă, dar islatravir acționează într-un mod ușor diferit. Și nu sunt suficient de inteligent pentru a înțelege toată biologia și știința care este implicată. Dar, cumva, acesta inhibă transcriptaza inversă în mai multe moduri diferite. Și se pare că acesta este motivul pentru care este foarte puternic. Și când spun „puternic”, se referă la faptul că inhibă foarte puternic replicarea HIV, chiar și la doze mici.
Deci, în studiile de tratament, se folosește o doză zilnică de 0,75 mg, care este mică; și are legătură cu puterea pe care o are medicamentul în tratarea HIV. Și înseamnă, de asemenea, că pot, potențial, să administreze doze mai mari, mai puțin frecvent. Astfel, într-un studiu care va începe în curând cu privire la profilaxia pre-expunere pentru persoanele HIV-negative, ar putea fi administrat într-o doză lunară.
Au analizat, de asemenea, dacă ar fi posibil să fie administrat printr-un implant subcutanat, care ar putea dura până la un an, ceea ce ar fi, în mod evident, o abordare foarte diferită și potențial utilă dacă ar putea fi realizată în siguranță. Dar acest lucru se află într-un stadiu mai timpuriu de dezvoltare. Cred că principala speranță este că va fi ceva care va inhiba foarte puternic HIV în doze mici și fără efecte secundare dăunătoare majore.
TW: Celălalt medicament despre care am vrut să vă întreb ar putea fi util pentru persoanele care au experimentat foarte mult tratamentul, persoanele cu HIV care au un virus rezistent la mai multe medicamente. Mă întrebam dacă puteți vorbi despre acest medicament despre care ați scris, fostemsavir, și ce ar putea face acest medicament pentru persoanele care au un virus multirezistent la mai multe medicamente.
RJ: Sigur. Aceștia sunt indivizi care au fost adesea sub tratament de la începutul anilor ’90, sau uneori chiar mai devreme, care au dezvoltat – virusul a dezvoltat rezistență la toate tipurile de medicamente HIV aprobate. Și poate fi o populație pentru care există foarte puține opțiuni. Așadar, este bine să avem ceva nou care pare să aibă un grad rezonabil de activitate. Este un exemplu al modului în care raportul TAG Pipeline Report poate fi depășit aproape instantaneu. În ziua în care am publicat Pipeline Report, a apărut un comunicat de presă care anunța că fostemsavir a fost aprobat de FDA. Așadar, acesta va fi de fapt disponibil pe bază de prescripție medicală pentru persoanele care au nevoie de o nouă opțiune, ceea ce este o veste bună.
Funcționează puțin diferit față de majoritatea medicamentelor aprobate. Majoritatea medicamentelor aprobate blochează etapele din ciclul de viață al HIV în timp ce acesta se află în interiorul unei celule. Iar acest medicament blochează atașarea la celulă atunci când virusul încearcă să se lipească de celulă pentru a începe procesul de infectare; aici are loc acțiunea acestui medicament special. Se pare că poate 50% până la 60% dintre persoanele care au primit acest medicament au avut creșteri ale numărului de celule T CD4 și au obținut o bună suprimare pe termen lung a încărcăturii virale. A fost realizat un studiu de până la 96 de săptămâni. Efectele secundare par a fi relativ rare; poate că aproximativ una din cinci persoane are un eveniment advers. Dar, în cadrul studiilor, doar 7% au trebuit să se oprească pentru a le rezolva, ceea ce nu este atât de rău. Principalele probleme au fost greața, diareea și durerile de cap.
Așa că eu cred că, având în vedere că tind să existe foarte puține opțiuni în această situație, este bine să existe ceva nou.
TW: Aveți aceste diagrame foarte frumoase care prezintă o mulțime de alte medicamente potențiale care urmează să fie luate în considerare. Și mă întrebam dacă există și altele pe care le considerați deosebit de interesante sau despre care să vorbiți acum.
RJ: A apărut un alt medicament nou cu acțiune îndelungată care ar putea fi util, atât în aceeași populație cu multă rezistență, dar care ar putea funcționa și pentru persoanele care nu au fost încă sub tratament. Se numește un inhibitor de capsidă. Capsida HIV este această incintă din interiorul virusului care conține materialul genetic al virusului. Și are un rol în mai multe etape ale infecției cu HIV. Și acesta este primul medicament care inhibă capsida să facă ceea ce face.
Se numește lenacapavir. Există câteva studii care sunt începute acum; unul pentru persoanele cu rezistență și unul pentru persoanele fără rezistență. Dozajul este de aproximativ o dată la șase luni, deci este un interval de dozare foarte lung. Va fi interesant de văzut cum funcționează acest medicament.
O altă noutate în ceea ce privește ceea ce se întâmplă cu cercetarea antiretrovirală este primul studiu care combină medicamentul antiretroviral cu acțiune îndelungată cabotegravir, un inhibitor de integrază, cu ceea ce se numește un anticorp de neutralizare generală. Deci acesta este de fapt un anticorp generat de sistemul imunitar, care poate fi izolat și produs ca potențial terapeutic. Și există un anumit anticorp de neutralizare generală numit VRC07 care este combinat cu cabotegravir într-un studiu. Este vorba de combinarea unei intervenții mediate imunitar cu un medicament. Și ambele au o acțiune de lungă durată. Deci, acesta ar putea fi, probabil, un val al viitorului, de a combina aceste abordări.
Un alt lucru bun în legătură cu terapiile bazate pe anticorpi este că acestea tind să fie sigure, deoarece sunt derivate din propriile celule B ale cuiva; au fost produse de sistemul imunitar uman, inițial. Așadar, acesta este un lucru pe care am putea începe să îl vedem din ce în ce mai des.
TW: Să trecem la secțiunea pe care ați scris-o despre vaccinurile împotriva HIV, imunizarea pasivă și transferul de gene de anticorpi. Care sunt unele dintre domeniile cheie de interes aici?
RJ: Există două mari studii de eficacitate a vaccinurilor care testează dacă un anumit candidat de vaccin HIV funcționează. Unul se desfășoară în mai multe – cred că în cinci țări africane diferite, implicând femei care prezintă un risc ridicat de infectare cu HIV. Este vorba de un vaccin dezvoltat de Johnson & Johnson. Studiul se numește Imbokodo; și a fost anunțat la AIDS 2020 că acest studiu este acum complet înscris și că au fost administrate toate dozele de vaccin. Așa că acum este în monitorizare pentru a vedea dacă vaccinul a avut efecte în ceea ce privește protecția împotriva HIV. S-ar putea să obținem rezultate înainte de sfârșitul anului sau la începutul anului viitor.
Acesta ar fi un lucru important, pentru că acesta este cu adevărat principalul candidat la vaccin în acest moment. Se bazează pe o platformă de vectori virali, care livrează fragmente de HIV în organism pentru a genera un răspuns imunitar.
Există un alt studiu care analizează același vaccin, cam același regim de vaccinare, la bărbații homosexuali și la persoanele transsexuale. Studiul se numește Mosaico, dar acesta este abia în curs de desfășurare. Acesta va fi următorul rezultat important al vaccinului împotriva HIV pe care trebuie să îl urmărim.
Și celelalte studii mari de eficacitate de la care oamenii așteaptă rezultatele se numesc studii de prevenire mediată de anticorpi, sau studii AMP. Acesta se încadrează în categoria imunizării pasive. Și este centrat în jurul anticorpului larg neutralizant VRC01, pentru a vedea dacă acesta are vreun efect în prevenirea împotriva infecției. Acesta ar putea fi un punct de referință important, deoarece este pentru prima dată când cercetătorii au testat dacă un anticorp larg neutralizant poate preveni infecția. Este posibil ca acesta să nu fie cel mai bun anticorp larg neutralizant, deoarece este unul dintre primele care au fost descoperite. Dar dacă funcționează, atunci ar fi un impuls puternic pentru a dezvolta mai mulți și mai buni anticorpi de neutralizare generală. Și există o serie de anticorpi de neutralizare în sens larg mai puternici și cu acțiune mai lungă care sunt în curs de dezvoltare.
Și se lucrează în colaborare. O parte dintre acestea au fost anunțate în timpul conferinței AIDS 2020, în cadrul căreia National Institutes of Health, IAVI și Scripps se asociază pentru a încerca să aducă împreună toate resursele lor pentru a face această cercetare. Iar IAVI colaborează, de asemenea, cu Institutul Serum din India, deoarece producerea anticorpilor de neutralizare în sens larg poate fi costisitoare – sunt proteine care trebuie cultivate în aceste bioreactoare mari. Și astfel, acest parteneriat încearcă să afle cum poți să-i produci în mod eficient și ieftin, astfel încât, dacă sunt eficienți, ar putea fi ceva la care oamenii ar putea avea acces la nivel global.
TW: De asemenea, vreau să vorbesc despre vindecare și terapiile bazate pe imunitate. În special, la Conferința Internațională SIDA, au fost prezentate informații despre pacientul din Brazilia care ar putea fi vindecat. Așadar, îl avem acum pe Timothy Brown, pacientul din Londra, pacientul german și, sperăm, pacientul din Brazilia. Și sper să îi iau un interviu doctorului Diaz despre cazul din Brazilia. Dar sunt curios ce părere aveți despre el.
RJ: De fiecare dată când avem un caz în care cineva pare să controleze sau să împiedice virusul să revină fără un tratament continuu, aceasta va fi cu adevărat o veste încurajatoare.
Dar pentru că este un număr mic și sunt foarte individuale, este foarte greu să fim siguri care sunt implicațiile pentru majoritatea persoanelor care trăiesc cu HIV. Și astfel, în acest caz în special, individul a primit unele tratamente suplimentare adăugate la un regim standard de tratament antiretroviral în timpul unui studiu și apoi, destul de mult timp mai târziu, aproximativ doi ani și jumătate mai târziu, a fost supus la ceea ce numim întrerupere analitică a tratamentului pentru a vedea dacă încărcătura virală a revenit. Și nu au detectat o revenire. Persoana în cauză a întrerupt tratamentul HIV de peste un an de zile, fără o revenire a virusului detectabilă. Așadar, aceasta este o veste bună.
Dar nu este sigur dacă – se pare că aceasta a fost o persoană care a fost tratată relativ devreme după ce a devenit HIV pozitiv. S-ar putea să fi fost în termen de șase luni. Și apoi a rămas pe terapie antiretrovirală pentru o perioadă lungă de timp.
Și au mai fost și alte cazuri ca acesta, în care oamenii devin ceea ce numim controlori post-tratament atunci când întrerup tratamentul; deci este puțin neclar dacă s-ar fi putut întâmpla chiar dacă persoana nu ar fi participat la acest studiu particular. Iar studiul a presupus administrarea a trei intervenții suplimentare: un inhibitor de integrază, dolutegravir; maraviroc, care împiedică HIV să interacționeze cu receptorul CCR5 de pe celulele T; și nicotinamidă, care este o formă de vitamina B3, care ar putea avea o anumită activitate în trezirea virusului latent care persistă în organism atunci când oamenii sunt sub tratament.
Dar pentru că au fost 30 de persoane în cadrul studiului care au primit diverse combinații ale acestor intervenții și doar această persoană nu și-a revenit, nu vrem cu adevărat să inducem oamenii în eroare crezând că aceste intervenții ar putea fi curative, deoarece dovezile nu există cu adevărat. Acesta este un aspect care trebuie investigat în continuare. Cred că investigatorul, Ricardo Diaz, va obține finanțare pentru a face un studiu de amploare, care va ajuta să se facă lumină dacă acest individ ar fi putut doar să se controleze în mod natural sau dacă a fost ceva legat de intervențiile din studiu.
Și, de asemenea, există o mică diferență cu persoanele pe care le-ați menționat și care au primit transplanturi de celule stem. Oamenii de știință au o idee destul de bună despre ce se întâmplă în aceste cazuri, sau cel puțin dovezi despre ce se întâmplă în ceea ce privește momentul în care cineva primește un transplant de celule stem: Există o mulțime de ceea ce se numește condiționare, deoarece primești un nou sistem imunitar de la un donator. Așadar, propriul sistem imunitar trebuie să fie eliminat înainte de a primi celulele donate. Deoarece celulele sistemului imunitar conțin HIV, procesul diminuează foarte drastic numărul de celule infectate cu HIV din organism, iar acest lucru este cunoscut dintr-o mulțime de studii la persoane care primesc doar transplanturi de celule stem.
Și apoi, în fiecare caz, donatorul acestor celule stem a avut o mutație genetică care blochează CCR5 și face ca celulele imune să fie rezistente la HIV. Aceasta pare să fie o parte din modul în care a fost obținută vindecarea în cazul lui Timothy Brown și, sperăm, în celelalte două cazuri din Londra și Germania. Astfel, există o anumită claritate cu privire la ceea ce s-a întâmplat. Dar nu avem încă această claritate în ceea ce privește acest caz din Brazilia.
Este posibil să fi existat, de fapt, o scurtă revenire a încărcăturii virale care a fost ratată, deoarece timpul dintre momentul în care au întrerupt terapia antiretrovirală și prima măsurare a încărcăturii virale a fost de trei săptămâni. Și unul dintre graficele de date care a fost prezentat a sugerat că numărul de CD4 a scăzut într-o oarecare măsură după întreruperea tratamentului, ceea ce poate sugerează că a existat o anumită activitate HIV acolo.
Și astfel acest individ s-ar putea dovedi a fi mai degrabă un controlor post-tratament, în care virusul este apoi conținut de sistemul imunitar, decât neapărat un caz de vindecare. Și va fi nevoie de ceva timp pentru a ne da seama de asta.
Îmi pare rău; a fost un răspuns foarte lung!
TW: Este în regulă. Adică, de fapt ai adus în discuție două puncte despre care voiam să vorbesc. În Pipeline, ați menționat că oamenii de știință Jennifer Zerbato și Sharon Lewin au oferit niște comentarii la ceva ce a fost publicat în Lancet. Se referă la ceva despre care cred că mulți dintre noi discutăm, ne gândim, în ceea ce privește modul în care se definește un leac? Ceea ce au afirmat ei a fost că o vindecare pentru HIV ar putea fi mai bine definită ca lipsa virusului intact, mai degrabă decât lipsa unui virus detectabil.
Ce vor să spună prin asta?
RJ: Când se caută virusul în organism folosind teste pentru materialul genetic al HIV – deci, teste pentru ADN HIV sau ARN HIV – se pot detecta o mulțime de fragmente de virus, deoarece acesta este destul de neglijent în timp ce se replică; este alcătuit doar dintr-o bucățică mică de ARN. Nu are niciun fel de mecanism pentru a se asigura că toate copiile pe care le face, atunci când încearcă să se reproducă, sunt intacte. Astfel, mulți oameni au în organism un rezervor de copii ale HIV care sunt foarte fragmentare și care nu pot genera un virus intact și capabil să se reproducă. Și, uneori, aceste teste au detectat fragmente de virus de nivel scăzut la Timothy Brown și la pacientul din Londra.
Nu înseamnă că acești oameni nu sunt vindecați. Înseamnă doar că ar putea exista încă fragmente de virus în unele dintre celulele lor. Ceea ce pare a fi important este dacă există vreun virus intact și capabil să se reproducă.
Există un test în curs de dezvoltare care începe să fie folosit acum, care încearcă într-adevăr să evalueze dacă virusul care a fost prelevat este intact și capabil să se reproducă. Și există unele dovezi că persoanele care controlează în mod natural încărcătura virală fără tratament, pe care le numim controlori de elită; se pare că acestea au mult mai puțin HIV intact măsurabil în corpul lor. Este ca și cum răspunsurile lor imune par să epuizeze în mod preferențial virusurile funcționale și celulele care conțin acel virus din corpul lor. Iar acest lucru ar putea contribui la capacitatea lor de a controla HIV. S-ar putea chiar să fie posibil ca asta să fie o parte din ceea ce s-a întâmplat în cazul Braziliei – că a avut un răspuns imunitar deosebit de bun împotriva celulelor care conțineau cel mai periculos tip de HIV intact, și nu doar gunoiul, un fel de fragmente de virus fără ieșire.
TW: Am mai auzit de controlori de elită. Dar în Pipeline, vorbiți, de asemenea, despre ceea ce se numește controlori de elită excepționali. Sunt curios: Care este diferența dintre un controlor de elită și un controlor de elită excepțional?
RJ: Știința își iubește terminologia. Deseori apare o nouă terminologie pentru anumite lucruri, dar aceasta pare a fi o distincție importantă. Controlorii de elită sunt persoane care au dobândit HIV și au un răspuns imunitar foarte puternic care suprimă încărcătura virală până la niveluri nedetectabile, fără a urma o terapie antiretrovirală – sau cel puțin fără a fi nevoie să o urmeze timp de mai mulți ani. Există anumite gene ale răspunsului imunitar care par a fi predictive în acest sens. Se pare că este mai frecvent la femei decât la bărbați.
Dar pentru majoritatea acestor controlori de elită, dacă folosiți testele de cercetare care sunt foarte sensibile, acestea vor găsi virusul și poate dovezi ale replicării virusului încă în curs, dar la un nivel foarte scăzut, controlat. Și au făcut studii detaliate și au descoperit că, chiar și în rândul controlorilor de elită, pot exista diferențe. Pentru că se pare că unii controlori de elită chiar nu prezintă niciun virus intact detectabil prin niciunul dintre testele pe care le pot face. Și astfel au obținut denumirea de controlori de elită excepționali.
Un caz care a fost studiat în mod deosebit în detaliu, care s-a identificat public, este Loreen Willenberg. Loreen a participat la multe studii de-a lungul anilor, de când a fost diagnosticată cu HIV la începutul anilor ’90. Iar ea pare a fi un caz de controlor de elită excepțional, în care este posibil ca sistemul ei imunitar, în timp, să fi epuizat toate celulele care conțin HIV intact. Așadar, este posibil să fie un fel de vindecare naturală, rezultată din răspunsul imunitar împotriva HIV.
Un obiectiv uriaș al cercetării este acum studierea unor astfel de indivizi pentru a afla dacă se poate învăța cum s-a întâmplat acest lucru și dacă se poate transpune acest lucru în terapii pentru majoritatea persoanelor cu HIV, care nu sunt în mod natural capabile să controleze virusul.
TW: Este grozav că ea este atât de implicată de atât de mult timp, în ceea ce privește cercetarea, ceea ce mă face să mă gândesc la un alt lucru care a fost menționat în Pipeline, faptul că femeile rămân în continuare subreprezentate în cercetarea privind vindecarea HIV și analizând problemele legate de acest subiect, precum și cine este un controlor de elită, cum sunt ele un controlor de elită. De ce credeți că femeile tind să rămână în continuare atât de subreprezentate în cercetare și, în special, în cercetarea pentru vindecarea HIV?
RJ: Sigur. Cred că s-ar putea să nu fiu cel mai bun expert în acest sens; ar trebui să încep prin a spune asta. Nu este un lucru unic în ceea ce privește cercetarea privind vindecarea. Există, de asemenea, analize ale studiilor privind bolile cardiovasculare, de exemplu, care au arătat o subreprezentare a femeilor. Există o analiză realizată de AIDS Clinical Trials Group care a arătat că motivul cel mai des invocat a fost lipsa de informații. Centrele de studii clinice se pot baza pe cohorte de persoane cu care sunt familiarizate pe o perioadă lungă de timp, care, în cazul HIV, au avut tendința de a fi bărbați albi homosexuali. De asemenea, au fost identificate probleme legate de faptul că femeile au mai multe priorități concurente. Îngrijirea copiilor poate fi o problemă la locurile de cercetare; și lipsa de stimulente pentru a compensa costurile de participare. De asemenea, sentimentul că recrutarea care se face pentru cercetare se adresează cu adevărat altor persoane și nu se adresează cu adevărat femeilor. Pot exista unele restricții pe care cred că oamenii încearcă să le abordeze atunci când există preocupări cu privire la potențiala toxicitate pentru un făt în curs de dezvoltare, cum ar fi cerințele oneroase privind utilizarea a două forme de contracepție, de exemplu.
Și astfel cred că majoritatea lucrărilor care au analizat cu adevărat acest lucru în detaliu au citat nevoia de informare și educație mai specifică pentru a face oamenii să fie conștienți de cercetările care au loc.
Dar este, de asemenea, important să înțelegem că oamenii iau decizii raționale cu privire la motivele pentru care ar putea să nu participe la un studiu. Și o mulțime de cercetări de vindecare chiar acum, sunt în stadii foarte incipiente. De multe ori implică riscuri fără a oferi niciun beneficiu direct participanților. Așadar, este posibil ca oamenii să ia decizii perfect raționale de a aștepta puțin și de a vedea cum progresează cercetarea, înainte de a participa la un studiu.
Una dintre pre-conferințele dinaintea AIDS 2020 s-a numit Pathways to a Cure. Și a avut loc o prezentare excelentă a lui Eileen Scully pe această temă. Eileen Scully a efectuat o mulțime de cercetări în acest domeniu, inclusiv un studiu al AIDS Clinical Trial Group care a fost doar pentru femei. Acesta a implicat studierea efectelor tamoxifenului asupra rezervorului HIV. Și s-a înscris foarte repede – deci se poate face.
De asemenea, ultimul lucru, locațiile în care se fac cercetări pentru vindecare în acest moment sunt încă în principal în SUA, Europa de Vest, Australia. Țările în care femeile reprezintă o proporție mult mai mare din populația seropozitivă, cum ar fi Africa de Sud, nu au fost bine reprezentate. Dar acest lucru începe să se schimbe. În Africa de Sud există o cohortă de femei nou diagnosticate cu HIV, numită cohorta FRESH. Și sunt planificate acolo teste de intervenție care ar putea, sperăm, să ducă la un control post-tratament.
TW: Am vrut să vă întreb despre dezvoltarea terapiei bazate pe imunitate ca adjuvant la ART. Se pare că a existat relativ puțină activitate în acest domeniu. De ce se întâmplă acest lucru?
RJ: Cred că cea mai mare provocare este de a dovedi că o terapie adjuvantă funcționează. Pentru că, pentru majoritatea oamenilor, suprimarea încărcăturii virale HIV prin terapie antiretrovirală are un efect cu adevărat benefic. Aceasta reduce foarte mult riscul de progresie a bolii sau de evenimente clinice. Dar există o populație care nu se confruntă cu o reconstituire imunitară bună, deși are încărcătura virală suprimată. Aceasta tinde să fie poate în jur de 5% până la 10% din oameni și este un risc mai mare pentru persoanele care încep terapia antiretrovirală târziu, la mult timp după diagnosticare. Există dovezi că aceștia prezintă un risc ușor mai mare de comorbidități și poate de mortalitate. Dar a dovedi că o terapie poate reduce acest risc este o adevărată provocare. Ar trebui să faceți un studiu foarte mare care să implice mii de persoane, deoarece incidența rezultatelor negative este, din fericire, destul de scăzută, chiar și la persoanele care nu au o reconstituire imunitară foarte bună.
Și astfel, dovedirea faptului că o terapie a fost eficientă în prevenirea acestor rezultate este foarte dificilă.
TW: Deci, haideți să vorbim despre studiul REPRIEVE, care a înrolat 7.557 de participanți pentru a evalua dacă pitavastatina-calciu poate reduce incidența bolilor de inimă la persoanele cu HIV, cu morbiditatea și mortalitatea generală incluse ca punct final secundar.
În Raportul Pipeline, ați spus că rezultatele sunt încă în așteptare. Mă întrebam dacă puteți să vorbiți despre acest lucru și ce sperăm să se întâmple cu acest lucru.
RJ: Sigur. Este înrolat în totalitate și, prin urmare, va genera un răspuns, va trebui să așteptăm și să vedem care este acesta. Principalul lucru pe care îl analizează este dacă un medicament cu statină – pitavastatin calciu – poate reduce bolile de inimă la persoanele cu HIV. Se crede că mecanismul principal este scăderea colesterolului rău și a trigliceridelor, în timp ce crește colesterolul bun.
Dar se știe că aceste medicamente pot, de asemenea, să scadă inflamația, iar nivelurile ridicate de inflamație sunt asociate cu un risc mai mare de comorbidități la persoanele care urmează un tratament antiretroviral. Și astfel, studiul ar trebui să ajute să demonstreze dacă un medicament care reduce inflamația aduce, de fapt, și beneficii pentru sănătate prin reducerea incidenței comorbidităților. În studiile mai mici în care ceva arată o anumită capacitate de a reduce inflamația, incidența rezultatelor de sănătate este prea mică pentru a ști dacă efectul antiinflamator a avut un beneficiu pentru sănătate. Când aveți atât de mulți oameni, când sunt mii de persoane în studiu, veți putea vedea dacă modularea și reducerea inflamației a avut de fapt efectul care vă interesează – împiedicând oamenii să se îmbolnăvească și să moară.
TW: Există o mulțime de conversații în jurul procesului inflamator pe care îl creează HIV. Și mă gândeam la asta în timp ce citeam Pipeline. Mă întrebam dacă cineva s-a gândit vreodată să analizeze naltrexona în doze mici pentru inflamație. Este ceva care este prescris off-label. Nu ar fi acoperit de asigurare în Statele Unite, pentru că trebuie să fie – trebuie să-l obțineți printr-o farmacie de compoziție.
Și știu că este prescris pentru persoanele care au encefalomielită mialgică (ME), care are un element inflamator în această boală. Și mă întrebam ce părere aveți. Ați auzit dacă cineva se uită la naltrexona în doze mici ca ceva pentru inflamație pentru HIV?
RJ: Nu există studii în acest moment. Este ceva care a intrat și a ieșit de pe ecranul radarului. A fost propus pentru prima dată de – cel puțin din câte îmi amintesc eu, a fost propus pentru prima dată de un medic din New York, Dr. Bihari, la mijlocul anilor ’90, pe baza unor efecte aparent benefice în menținerea numărului de CD4, în epoca de dinaintea terapiei antiretrovirale combinate.
Au existat câteva studii de atunci, dar există o lipsă de detalii reale cu privire la orice efect antiinflamator și unele sugestii privind posibila menținere a numărului de CD4 un pic mai bine, dar nu sunt chiar atât de convingătoare. Și în momentul de față, nu este analizat.
Cred că a fost studiat și pentru indicația sa aprobată, în privința căreia nu sunt deloc expert, care este potențial folosită pentru dependența de opioide sau de alcool.
TW: Am cam împletit în conversația noastră câteva subiecte abordate în timpul Conferinței Internaționale privind SIDA. Dar sunt doar curios, în încheiere, care au fost unele dintre impresiile dumneavoastră? Și care au fost cele mai importante evoluții de la AIDS 2020?
RJ: Întorcându-ne aproape de unde am început, poate că cea mai mare noutate a fost despre cabotegravirul injectabil cu durată lungă de acțiune, dar nu în domeniul tratamentului; în domeniul profilaxiei pre-expunere. A existat un studiu numit HPTN 083, care a analizat cabotegravirul cu durată lungă de acțiune, administrat nu o dată pe lună, ci o dată la opt săptămâni, pentru prevenirea HIV, care a constatat că acesta este de fapt superior la Truvada PrEP aprobat în prezent. Acesta a redus rata de infectare cu HIV cu aproximativ 66% în comparație cu Truvada. Au fost 13 infecții, cred, în brațul cu cabotegravir, față de 39 în brațul cu Truvada.
Nu înseamnă că este mai bun, neapărat, decât Truvada pentru cineva care poate lua în continuare pastile zilnice de Truvada și se descurcă bine cu acesta ca PrEP. Dar este o opțiune pentru persoanele care ar putea dori ceva care să fie mai puțin frecvent. Se pare că ar putea fi important.
Dar va fi necesar să așteptăm rezultatele unui studiu separat numit HPTN 084, în care este analizat la femei. Și au existat unele infecții în brațul CAB LA care au apărut în timp ce oamenii luau medicamentul. Așa că ei încearcă să afle exact ce s-a întâmplat acolo, dacă s-a datorat rezistenței la medicament sau altceva.
Și există probleme de implementare care trebuie abordate în ceea ce privește, din punct de vedere logistic, este puțin complicat să începi și să oprești cabotegravirul cu acțiune prelungită, deoarece acesta persistă în organism atât de mult timp. Dar se pare că ar putea fi o nouă opțiune importantă pentru profilaxia pre-expunere.
Cred că va fi esențial să urmărim ce fel de prețuri vor fi propuse. Cercetătorul, Rochelle Walensky, a subliniat că Truvada generic va fi disponibil foarte curând. Așadar, compania care produce cabotegravir, ViiV Healthcare, ar trebui să aibă un preț mai mic. Pentru că va concura cu Truvada generic. Nu ar trebui să perceapă un preț mai mare, pentru că acest lucru va face ca accesul oamenilor să devină problematic.
Cred că o altă știre la care merită să ne uităm este marea analiză a cohortei Veterans Administration Cohort, care analizează persoanele cu HIV care au fost infectate cu COVID-19. Și nu au găsit nicio diferență semnificativă în ceea ce privește rezultatele în funcție de statutul HIV, ceea ce este un pic mai liniștitor. Existau unele diferențe în studiile anterioare. Iar acesta a fost cel mai mare studiu de până acum.
.