By Mike Bassett
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 6 No. 6 P. 16
Nowe leki na migotanie przedsionków posiadają znaczące zalety w porównaniu z warfaryną w zakresie zmniejszania ryzyka zdarzeń zatorowych, takich jak udar mózgu lub zatorowość obwodowa.
Migotanie przedsionków (AFib) jest głównym czynnikiem ryzyka udaru mózgu i stanowi istotny problem zdrowotny, który jest powszechny wśród starszych dorosłych ze względu na ich wiek. Według raportu American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee z 2012 roku, migotanie przedsionków pięciokrotnie zwiększa ryzyko udaru i odpowiada za 15% do 20% udarów niedokrwiennych. Według National Center for Biotechnology Information najpoważniejszym powikłaniem migotania przedsionków jest udar zakrzepowo-zatorowy.
Podczas migotania przedsionków przedsionki serca drżą, a nie biją, co pozwala krwi pozostać w komorze i potencjalnie spowodować powstanie skrzepu. Jeśli skrzep przemieszcza się z serca i dociera do mózgu, nieuchronnie może dojść do udaru. „Pacjenci z migotaniem przedsionków są bardziej narażeni na ryzyko udaru niż ogół populacji,” mówi Rod Passman, dyrektor medyczny Programu Migotania Przedsionków w Bluhm Cardiovascular Institute w Northwestern Memorial Hospital i profesor kardiologii w Northwestern University’s Feinberg School of Medicine w Chicago.
Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, który praktykuje w Health First Cardiovascular Specialists w Brevard County na Florydzie i jest dyrektorem ogólnych usług kardiologicznych oraz dyrektorem medycznym echa sercowo-naczyniowego i usług naczyniowych w szpitalu Cape Canaveral w Merritt Island, szacuje, że 3 do 5 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych ma migotanie przedsionków i sugeruje, że liczba ta wzrośnie do 15 do 2050 roku.
Ponieważ Sheikh praktykuje w stanie o dużej populacji osób starszych, codziennie widzi pacjentów z migotaniem przedsionków. „W dowolnym dniu widzimy około 30 do 40 pacjentów z migotaniem przedsionków w gabinecie i około 20 do 30 w szpitalu,” mówi. „Więc widzimy je zarówno w ostrym ustawieniu, jak i stabilnym ustawieniu przewlekłym.”
Pacjenci z migotaniem przedsionków mają szczególnie wysokie ryzyko zakrzepów krwi, które mogą prowadzić do udaru. Warfaryna (Coumadin) była złotym standardem w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków przez ostatnie 50 lat. Aby jednak warfaryna była skuteczna, wymaga dokładnego monitorowania. Pacjenci muszą przyjmować dawki zgodnie z zaleceniami, muszą mieć pobieraną krew lub przeprowadzać badania krwi w regularnych odstępach czasu w celu oceny ich międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i muszą zmieniać dawki pod nadzorem lekarza w odpowiedzi na ich poziomy INR.
W ciągu ostatnich kilku lat FDA zatwierdziła kilka nowych leków przeciwzakrzepowych jako alternatywy dla warfaryny: dabigatran (Pradaxa), bezpośredni inhibitor trombiny; rywaroksaban (Xarelto), inhibitor czynnika Xa; i apiksaban (Eliquis), również inhibitor czynnika Xa.
„Dostępność tych nowych leków naprawdę zmienia krajobraz”, mówi Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, profesor medycyny (neurologia) i dyrektor Duke Stroke Center w Duke University Medical Center w Durham, Karolina Północna. „Posiadanie opcji jest zawsze dobrą rzeczą dla pacjentów, ale również dodaje wiele złożoności, ponieważ to, co kiedyś było bardzo prostą decyzją, teraz ma wiele więcej warstw dodanych do niej.”
Każdy z tych nowych leków ma korzyści, Goldstein mówi, ale również ma aspekty, które sprawią, że leczenie AFib będzie bardziej wymagające. „Jednym z problemów jest to, że leki te nie zostały bezpośrednio porównane ze sobą w tych samych populacjach pacjentów” – wyjaśnia. „Oznacza to, że wybór między nimi opiera się na ekstrapolacji, a nie na twardych danych, a wielokrotnie przekonaliśmy się, że podejmowanie decyzji na podstawie pośrednich porównań jest zawsze niebezpieczne i może prowadzić do obrania złej drogi.”
Bezpieczne i skuteczne
W testach skuteczności tych leków w porównaniu z warfaryną nowsze leki wykazały pewne znaczące zalety. Wszystkie były badane w dużych próbach klinicznych, obejmujących od 14 000 do 19 000 osób – jedne z największych prób klinicznych, jakie kiedykolwiek przeprowadzono w kardiologii, mówi Sheikh – i wszystkie wykazały, że te leki były równe warfarynie lub lepsze w zmniejszaniu ryzyka zdarzeń zatorowych, takich jak udar mózgu lub zatorowość obwodowa.
„O znaczny procent – od 30% do 40% – nastąpiła redukcja udaru mózgu lub zatorowości systemowej”, mówi Sheikh. „I wszystkie te leki zrobiły to z co najmniej równoważnym bezpieczeństwem lub, w niektórych przypadkach, nawet większym bezpieczeństwem”. Zauważa on, że krwawienie stanowi największe ryzyko w przypadku każdego z tych leków, w tym warfaryny, a w przypadku każdego z nowych antykoagulantów ryzyko krwawienia wydaje się być równe warfarynie lub niższe.
Najbardziej katastrofalną formą krwawienia, która może wystąpić, jest krwotok wewnątrzczaszkowy, „który jest śmiertelny w prawie wszystkich przypadkach”, mówi Sheikh. „Ale jedną z wielkich zalet prawie wszystkich tych leków jest to, że znacznie zmniejszają ryzyko krwotoku wewnątrzczaszkowego, tak że jeden przerażający scenariusz, który często widzimy u pacjentów z warfaryną, jest znacznie zmniejszony.”
Jedną z największych zalet nowych antykoagulantów jest to, że nie wymagają one tego samego intensywnego monitorowania INR (miara czasu krwawienia). „Mają tak przewidywalną farmakokinetykę, że można je przyjmować jak każdy inny lek, który nie wymaga monitorowania poziomu leku” – mówi Sheikh.
Zalety i wady
Według Marka D. Cogginsa, PharmD, CGP, FASCP, dyrektora ds. usług farmaceutycznych w Golden Living Centers, lekarze, którzy przepisują warfarynę, używają wskaźnika INR, aby zmierzyć, jak dobrze warfaryna rozrzedza krew i zapobiega powstawaniu zakrzepów.
Potrzeba rutynowego monitorowania laboratoryjnego jest uciążliwa dla pacjentów i wymaga od pracowników służby zdrowia inwestowania czasu i wysiłku w pobieranie krwi, przesyłanie jej do laboratorium, interpretowanie wartości, a następnie wprowadzanie zmian w dawkowaniu, które mogą skutkować napisaniem przez lekarza nowej recepty i wymagać od pacjenta udania się do apteki w celu wypełnienia nowej recepty. „Nowe leki przeciwzakrzepowe, takie jak Pradaxa i Xarelto, nie wymagają monitorowania laboratoryjnego, co stanowi istotną zaletę” – mówi Coggins.
Jeśli chodzi o kwestię interakcji leków, warfaryna „ma cały szereg potencjalnych interakcji, które mogą zwiększyć jej działanie przeciwzakrzepowe”, mówi Goldstein. „Ale ważne jest, aby wiedzieć, że te nowe leki mają potencjalne interakcje lekowe”. Na przykład, wskazuje, że dabigatran może wchodzić w interakcje z inhibitorami glikoproteiny P, takimi jak amiodaron, ketokonazol, chinidyna i werapamil.
Dodatkowo, istnieją ograniczenia dietetyczne związane z warfaryną, które nie są konieczne w przypadku nowych antykoagulantów. Warfaryna działa przeciwko witaminie K, którą wątroba wykorzystuje do wytwarzania białek krzepnięcia krwi, zmniejszając zdolność wątroby do wykorzystywania witaminy K do produkcji tych białek. Więc jeśli pacjent na warfarynie je zbyt wiele pokarmów o wysokiej zawartości witaminy K, takich jak zielenina liściasta lub wątroba, może to wpłynąć na metabolizm warfaryny. „To może być albo bardzo wysoki lub bardzo niski i zwiększyć ryzyko krwawienia lub udaru mózgu,” Sheikh mówi. „Ale z tych nowych leków nie trzeba się martwić o tego typu interakcje z żywnością. Ludzie mogą jeść to, co chcą.”
Choć te nowe antykoagulanty oferują kilka zalet w porównaniu z warfaryną, ten lek ma coś, co idzie za nim, że nowe nie: antidotum. „Kiedy ktoś przychodzi do nas z krwawieniem lub toksycznością, możemy to odwrócić za pomocą witaminy K” – mówi Sheikh. „Ale nie ma obecnie antidotum dla każdego z tych leków. Więc jeśli ktoś przychodzi z epizodem i musi mieć odwrócenie, jedynym sposobem, aby to zrobić jest w zasadzie po prostu pozwolić lek zużywa.”
Brak konkretnych sprawdzonych antidotum dla tych nowych środków „sprawia, że epizody krwawienia potencjalnie dużo bardziej niebezpieczne, ponieważ kroki w celu odwrócenia antykoagulacji są znacznie trudniejsze,” Coggins mówi.
Vigilance Required
Sheikh mówi, że nawet jeśli badania kliniczne wykazują, że nowe antykoagulanty są ogólnie bezpieczniejsze, lekarze powinni pamiętać, że pacjenci nadal przyjmują leki rozrzedzające krew. Jak wcześniej zauważono, lekarze powinni pamiętać, że ryzyko krwawienia jest znaczne zarówno w przypadku warfaryny, jak i nowych antykoagulantów. „Pojawiają się pytania, czy nowsze leki – a konkretnie Pradaxa – powodują zwiększone krwawienie” – mówi Coggins. „Ale nie jest jasne, czy liczba krwawień zgłoszonych dla nowszych środków jest wyższa, ponieważ są to nowsze leki, i czy liczba krwawień zgłoszonych dla warfaryny jest niższa, ponieważ poważne krwawienie jest dobrze znanym i uznanym efektem ubocznym, który może wystąpić podczas stosowania warfaryny”.
Po zatwierdzeniu Pradaxa w 2010 roku, FDA ponownie zbadała lek po otrzymaniu dużej liczby raportów o krwawieniach wśród użytkowników Pradaxa. W rezultacie FDA porównała rzeczywiste wskaźniki krwawień z przewodu pokarmowego i krwotoków wewnątrzczaszkowych u nowych użytkowników produktu Pradaxa z tymi u nowych użytkowników warfaryny. FDA stwierdziła, że wskaźniki krwawienia związane z nowym zastosowaniem leku Pradaxa nie wydają się być wyższe niż te związane z nowym zastosowaniem warfaryny, co było zgodne z wynikami badania klinicznego, na którym FDA oparła swoje zatwierdzenie leku.
Ale istnieją również zwiększone obawy dotyczące warfaryny. Pięcioletnie badanie 125 195 starszych dorosłych z migotaniem przedsionków, opublikowane w lutym 2013 r. w Canadian Medical Association Journal, wykazało, że wskaźniki poważnych krwawień wśród pacjentów przyjmujących warfarynę są znacznie wyższe niż te stwierdzone w badaniach klinicznych leku.
Podczas gdy badania kliniczne warfaryny wykazały, że jej stosowanie skutkowało poważnymi krwotokami na poziomie 1% do 3% rocznie, badanie wykazało, że ogólny wskaźnik krwotoków wynosił 3,8% na osobę rocznie. A według Tary Gomes, naukowca z torontońskiego Institute for Clinical Evaluative Sciences, około 11 000 osób w badaniu miało poważny krwotok.
Obawy związane z czynnością nerek
Oprócz obaw związanych z krwawieniem, lekarze powinni być również świadomi problemów związanych z czynnością nerek. „Bardzo ważne jest, aby pacjenci mieli sprawdzoną czynność nerek i aby u każdego pacjenta ze zmniejszoną czynnością nerek, zwłaszcza u słabych pacjentów w podeszłym wieku, przepisywane były mniejsze dawki” – mówi Coggins. Na przykład, mówi on, że pacjenci z klirensem kreatyniny (który porównuje poziom kreatyniny w moczu z poziomem kreatyniny we krwi) większym niż 30 otrzymaliby lek Pradaxa w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Osoby z klirensem kreatyniny pomiędzy 15 a 30 otrzymałyby Pradaxa w dawce 75 mg dwa razy dziennie, natomiast pacjenci z poziomem poniżej 15 prawdopodobnie nie byliby odpowiednimi kandydatami do tych nowych leków.
„Ważne jest również, aby rozpoznać, że efekty tych leków mogą trwać przez kilka dni, a to zwiększa się wraz ze zmniejszonym funkcjonowaniem nerek” – mówi Coggins. „Jest to ważne, aby pamiętać, jeśli efekt przeciwzakrzepowy nie jest pożądany podczas operacji. Wiele więcej kroków jest niezbędnych do odwrócenia skutków tych nowych leków, a operacja może wymagać opóźnienia.”
Gdy pacjenci przestają przyjmować leki przeciwzakrzepowe, aby poddać się drobnym zabiegom chirurgicznym lub stomatologicznym, ich ryzyko doświadczenia udaru mózgu lub zatoru systemowego jest wyższe, co oznacza, że muszą być uważnie monitorowani w tym czasie, według Sheikh.
Lekarze powinni również wziąć pod uwagę, czy pacjenci mają problemy ze zgodnością, zanim lekarze rozważą zaprzestanie reżimu warfaryny i przepisanie nowszego antykoagulantu. Warfaryna ma stosunkowo długi okres półtrwania, Goldstein wskazuje, więc jeśli pacjent pominie dawkę, zwykle nie ma większych konsekwencji.
Z drugiej strony, nowe antykoagulanty mają stosunkowo krótkie okresy półtrwania, „więc jeśli pominiesz dawkę, nie jesteś chroniony,” Goldstein mówi. „Mieliśmy kilku pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy przyjmowali te leki, pominęli jedną lub dwie dawki i przyszli z udarem związanym z brakiem wykrywalnego poziomu leku – przynajmniej w przypadku dabigatranu. Tak więc w przypadku pacjentów, którzy nie stosują się do zaleceń warfaryny, mogą istnieć realne obawy związane z podawaniem im jednego z tych leków.”
Porada dla pacjentów
Goldstein wyjaśnia, że wyeliminowanie konieczności monitorowania INR pacjenta może być mieczem obosiecznym. Chociaż może to być niewygodne, częste monitorowanie pacjentów oznacza, że utrzymują oni pewien rodzaj regularnego kontaktu z systemem opieki zdrowotnej, co może przynieść korzyści związane ze zdrowiem, nawet jeśli jest to tylko pomiar ciśnienia krwi pacjenta. „Ale jeśli nie ma kontroli krwi, to nic się nie dzieje” – mówi. „A wzmocnienie zgodności również nie ma miejsca.”
Z powodu zwiększonego ryzyka udaru, lekarze powinni doradzać pacjentom przed podjęciem decyzji o zaprzestaniu przyjmowania jednego z nowych leków przeciwzakrzepowych. Dodatkowo, mówi Coggins, niezależnie od tego, czy pacjenci przyjmują warfarynę, czy któryś z nowych środków, lekarze powinni wyjaśnić, że pacjenci mogą łatwiej nabierać siniaki i że zatrzymanie krwawienia może potrwać dłużej.
Coggins mówi, że pacjentom należy doradzić, aby skontaktowali się z lekarzem i szukali natychmiastowej pomocy, jeśli zauważą nietypowe krwawienie z dziąseł lub nosa, zakaszlą lub zwymiotują krwią, doświadczą silniejszego niż zwykle krwawienia miesiączkowego lub krwawienia z pochwy pomiędzy miesiączkami, zauważą różowy lub brązowy mocz, oddadzą czerwone lub czarne stolce, które mogą mieć smolisty wygląd, lub doświadczą siniaków, które pojawiają się lub zwiększają rozmiar bez znanej przyczyny.
Choć stosowanie tych nowych antykoagulantów staje się coraz bardziej powszechne, warfaryna „pozostaje znacznie szerzej stosowana”, mówi Coggins. „Powinno się to zmienić z biegiem czasu, ponieważ nadal rozumiemy ryzyko krwawienia związane z nowszymi środkami.”
Sheikh zauważa, że nowsze leki są drogie, co może okazać się barierą dla szerszego stosowania, chociaż spodziewa się, że w końcu będą stosowane na szerszą skalę, szczególnie w obliczu rosnącej w Stanach Zjednoczonych starzejącej się populacji.
„Myślę, że te nowe leki są przyjmowane”, mówi Goldstein. „Lekarze czują, że są one znacznie łatwiejsze do podawania, nie muszą ich przestrzegać, nie martwią się o interakcje z żywnością. Pacjentom się to podoba i podoba im się fakt, że nie muszą sprawdzać krwi.”
Jednakże Goldstein zwraca uwagę, że nie ma danych porównawczych pomiędzy lekami, więc „wybór, który środek zastosować u którego pacjenta wymaga wielu dyskusji i przemyśleń. Istnieją role dla wszystkich tych leków. Ale myślę, że decyzje nie będą łatwe lub proste, i że nadal musimy zdobyć więcej doświadczenia z nimi w miarę upływu czasu.”
– Mike Bassett jest niezależnym pisarzem z siedzibą w Holliston, Massachusetts.
.