Tak więc, kory przedczołowe, szczególnie oczodołowa kora przedczołowa i brzuszno-przyśrodkowa kora przedczołowa, odgrywają kluczową rolę w hamowaniu regionów limbicznych zaangażowanych w generowanie agresji. Przednia kora zakrętu obręczy może być zaangażowana w ocenę afektywnie naładowanych bodźców, podobnie jak migdałki reagują na zagrożenie i bodźce prowokujące. Te podkorowe regiony mogą następnie służyć do sygnalizowania innych krytycznych węzłów, takich jak podwzgórze, które moduluje wewnętrzne środowisko hormonalne organizmu i regiony korowe inicjujące działania motoryczne.
Zaburzenia osobowości
Agresja impulsywna jest cechą charakterystyczną kilku dramatycznych klastrów osi II lub diagnoz z grupy B. Prototypem zaburzeń osobowości charakteryzujących się impulsywną agresją jest zaburzenie osobowości typu borderline (BPD), w którym impulsywna agresja jest połączona z wysoce reaktywną i niestabilną modulacją afektu. Dlatego pacjenci z BPD reagują na rozczarowanie i frustrację intensywnymi emocjami, takimi jak wściekłość, lęk przed porzuceniem i dysforia. Afekty te służą następnie do wywołania impulsywnej, często agresywnej, odpowiedzi na prowokację.
Na przykład, kobieta z BPD dowiaduje się przez telefon wspólnego znajomego, że jej chłopak przespał się z jej najlepszą przyjaciółką. Wyrywa przewód telefoniczny ze ściany, rzuca telefonem o ścianę, a następnie rozbija butelkę i zaczyna się nią ciąć, pociągając za sobą krew. Te działania są przykładem agresji – zarówno skierowanej na innych, jak i na siebie – w odpowiedzi na prowokacyjne wydarzenie, które dotknęło głęboko doświadczanych słabości związanych z poczuciem niskiej samooceny, zazdrością i obawą przed porzuceniem.
Pacjenci z narcystycznym zaburzeniem osobowości mogą również działać agresywnie w sposób impulsywny, gdy czują się upokorzeni lub „narcystycznie zranieni”. Wreszcie, pacjenci z antyspołecznym zaburzeniem osobowości mogą zachowywać się agresywnie z niewielkimi widocznymi wyrzutami sumienia dotyczącymi ich agresywnych i antyspołecznych zachowań, co może skutkować działalnością przestępczą.
Podczas gdy skłonność do impulsywnej agresji współdziała z wyjątkową wrażliwością afektywną i labilnością w BPD, może być związana z płytkim afektem w histrionicznym zaburzeniu osobowości i cechami psychopatycznymi w antyspołecznym zaburzeniu osobowości. Tak więc, bardziej labilne afektywnie osoby z BPD mogą być bardziej skłonne do poszukiwania leczenia, podczas gdy osoby z antysocjalnym zaburzeniem osobowości mogą być bardziej skłonne do bycia widzianymi w środowisku sądowym ze względu na ich nielegalne zachowania.
Układ serotoninowy
Układ serotoninowy jest najszerzej badanym układem neuromodulacyjnym w odniesieniu do impulsywnej agresji. Badania metabolitu serotoniny – kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) sugerowały, że osoby z dużymi zaburzeniami depresyjnymi mogą wykazywać zmniejszone stężenie 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Dokładniejsze badania tego zjawiska sugerowały dwumodalny rozkład u pacjentów z depresją, z gwałtownymi aktami samobójczymi związanymi z niskim CSF 5-HIAA i próbami bez użycia przemocy, takimi jak przedawkowanie, związanymi z bardziej „normalnym” poziomem CSF 5-HIAA (Asberg i in., 1976). Późniejsze badania wykazały, że niski poziom CSF 5-HIAA występuje również u przestępców kryminalnych i pracowników sił zbrojnych z historią przemocy (Cocarro i Siever, 2002). Badania z użyciem agonistów serotoninergicznych, takich jak d,l-fenfluramina, która powoduje uwalnianie serotoniny, blokadę wychwytu zwrotnego i bezpośredni agonizm receptorów 5-HT2, wykazały stępienie odpowiedzi hormonalnej u pacjentów z zaburzeniami osobowości i impulsywną agresją. W badaniu z udziałem mężczyzn z jasno zdefiniowanym dużym zaburzeniem afektywnym i/lub zaburzeniem osobowości, pacjenci z BPD wykazywali stępioną odpowiedź prolaktynową na fenfluraminę, w porównaniu z odpowiedzią w grupie kontrolnej i innej grupie porównawczej zaburzeń osobowości. Stopień agresji impulsywnej był odwrotnie skorelowany z odpowiedzią prolaktynową na fenfluraminę (Coccaro i in., 1989). Miara ta stanowi przypuszczalny wskaźnik reaktywności serotoninergicznej w podwzgórzu, który może nie odzwierciedlać bardziej uogólnionego deficytu serotoninergicznego. Wynik ten został powtórzony w badaniu pacjentów z impulsywno-agresywnymi zaburzeniami osobowości z użyciem środka d-fenfluraminy (Coccaro i in., 1996a; Coccaro i in., 1996b), jak również w badaniach z użyciem bezpośredniego agonisty 5HT2C metachlorofenylopiperazyny (m-CPP) (Coccaro i in., 1997).
Układ serotoninowy moduluje aktywność obszarów hamujących w korze przedczołowej i obszarach pokrewnych, takich jak przednia kora zakrętu obręczy. Niektóre z tych obszarów zostały udokumentowane, aby być ważne w modulacji agresji. Na przykład, znana historia Fineasza Gage’a – niezawodnego i pracowitego pracownika budowy kolei, który stał się niepokorny i agresywny po urazie – jest zgodna z rolą oczodołowej kory czołowej i brzuszno-przyśrodkowej kory czołowej w hamowaniu powstawania agresji i modulowaniu oceny społecznej.
Różne studia przypadków pacjentów z uszkodzoną korą czołową oczodołową lub wymiarami czołowo-skroniowymi z hipoperfuzją czołowo-skroniową sugerują, że uszkodzona kora czołowa oczodołowa może powodować drażliwość i wybuchy złości (New et al., 1998b). Co więcej, postnatalne uszkodzenia kory przedczołowej, szczególnie w okolicach oczodołowych, we wczesnym okresie rozwoju mogą skutkować zachowaniami antyspołecznymi i agresywnymi w wieku dorosłym (Bechara i in., 2001). Skłonność do zachowań agresywnych stwierdzono również u pacjentów z guzami lub uszkodzeniami płatów skroniowych. Elektryczna stymulacja amygdali była związana z napadami szału, a zmniejszona zdolność do rozpoznawania zagrożenia może być związana z obustronnymi uszkodzeniami amygdali. Te rozważania sugerują, że upośledzenie lub zmniejszenie hamowania przez korę przedczołową zdolności podkorowych lub przesadna reaktywność w obwodach pobudzających obszarów podkorowych, takich jak migdałek, mogą być związane z agresją. Zmniejszona istota szara kory przedczołowej była związana z deficytami autonomicznymi i agresją u pacjentów z antyspołecznym zaburzeniem osobowości (Raine i in., 2000). Zmniejszony przepływ krwi lub metabolizm glukozy odnotowano w korze skroniowej i czołowej u agresywnych przestępców i pacjentów psychiatrycznych.
Zważywszy, że serotonina może modulować aktywność kory przedczołowej, można oczekiwać, że zmniejszona aktywność serotoninergiczna spowoduje zmniejszenie aktywności mózgu w krytycznych korowych regionach hamujących, takich jak kora czołowa oczodołowa, brzuszno-przyśrodkowa i przednia kora zakrętu obręczy. Impulsywno-agresywni pacjenci z zaburzeniami osobowości wykazują stępione odpowiedzi kory oczodołowo-czołowej, brzuszno-przyśrodkowej i kory zakrętu obręczy na wzrost metabolizmu glukozy wywołany ostrym farmakologicznym podaniem fenfluraminy (Siever et al., 1999). Jest to bardziej bezpośredni test serotoninergicznej modulacji hamujących regionów zainteresowania w korze niż odpowiedzi neuroendokrynne. Zmniejszony metabolizm glukozy został założony w przyśrodkowej i oczodołowej korze czołowej, lewym środkowym i górnym zakręcie skroniowym, lewym płacie ciemieniowym i lewym ogoniastym w późniejszym badaniu BPD charakteryzującym się impulsywną agresją (Soloff i in., 2000). Agonista 5-HT2, m-CPP, indukuje wzrost metabolizmu w oczodołowych obszarach czołowych i innych przedczołowych obszarach korowych, jak również w innych obszarach korowych i limbicznych. U pacjentów z zaburzeniami osobowości charakteryzującymi się impulsywną agresją, odpowiedzi metaboliczne na m-CPP były zmniejszone w oczodołowej korze czołowej i przedniej części kory zakrętu obręczy (New et al., 2002). Zarówno badania z fenfluraminą, jak i z m-CPP sugerowały również, że korelacje pomiędzy aktywnością przedczołową a aktywnością jąder migdałowatych, stwierdzone w normalnych grupach kontrolnych, były nieobecne u pacjentów z agresją impulsywną, co nasuwa przypuszczenie, że rozłączenie pomiędzy ośrodkami hamującymi a ośrodkami limbicznymi zaangażowanymi w generowanie agresji może być odpowiedzialne za hamowanie agresji. Dysfunkcja ta może być związana z niedostateczną aktywacją aktywności serotoniny modulującej korę przedczołową i/lub nadmierną aktywacją kory limbicznej.
Wpływ serotoniny na korę przedczołową może być pośredniczony w dużej mierze przez receptory 5-HT2A, które zwiększają aktywność przedczołową poprzez unerwienie interneuronów hamujących. Tak więc, podczas gdy reaktywność na m-CPP jest zmniejszona, co sugeruje zmniejszoną reaktywność 5-HT2, możliwe jest również bezpośrednie zbadanie liczby miejsc wiążących 5-HT2. Badania płytkowe i pośmiertne sugerują, że liczba receptorów 5-HT2A, które są dominującymi neuronalnymi receptorami 5-HT2 w korze mózgowej, jest w rzeczywistości zwiększona w płytkach krwi i mózgach pośmiertnych osób, które próbowały popełnić samobójstwo (Mann i in., 1992; Pandey i in., 1990).
Ostatnie wstępne badania wiązania receptorów 5-HT2 u impulsywnych-agresywnych pacjentów z zaburzeniami osobowości w naszym laboratorium sugerowały rzeczywisty wzrost wiązania receptorów 5-HT2, nawet u pacjentów, którzy wcześniej wykazywali zmniejszone odpowiedzi na m-CPP (Siever et al., 2002). Wyniki te podnoszą możliwość defektu w transdukcji dystalnej do receptora i prawdopodobnie kompensacyjnej regulacji receptora 5-HT2. Chociaż patofizjologia tego układu receptorowego wymaga dokładniejszego scharakteryzowania, jest on wyraźnie związany z zewnętrzną i ukierunkowaną agresją obserwowaną u pacjentów z zaburzeniami osobowości, jak również z przemocą ukierunkowaną na samego siebie obserwowaną u osób podejmujących próby samobójcze.
Katecholaminy
Pomimo, że dowody nie są tak przekonujące co do roli katecholamin w agresji jak w przypadku serotoniny, szereg badań na zwierzętach i badań klinicznych sugeruje, że zwiększona reaktywność układu noradrenergicznego i dopaminergicznego może ułatwiać zachowania agresywne u ludzi. Zmniejszone presynaptyczne stężenie katecholamin, takich jak noradrenalina, w połączeniu z nadwrażliwością receptorów postsynaptycznych, może być odpowiedzialne za przesadną drażliwość w odpowiedzi na stres. Raport sugeruje, że istnieje pozytywna korelacja między odpowiedzią hormonu wzrostu na klonidynę (Catapres) a drażliwością u osób z zaburzeniami osobowości i zdrowych ochotników (Coccaro i Siever, 2002).
Peptydy
Wazopresyna odgrywa ważną rolę w modulowaniu pamięci i zachowania. U osób z zaburzeniami osobowości stwierdzono dodatnią korelację między stężeniem wazopresyny w płynie mózgowo-rdzeniowym a historią agresji w życiu, co jest zgodne z wynikami badań na zwierzętach, w których wykazano, że antagonista wazopresyny zmniejsza agresję (Coccaro i in., 1998). Opiate-binding protein has been associated with aggression in healthy male volunteers and metenkephalin levels have been associated with self-injurious behavior (Coccaro and Siever, 2002).
Steroidy takie jak testosteron zostały skorelowane z agresją u normalnych ludzi, jak również w populacjach psychiatrycznych i kryminalnych. Obniżony poziom cholesterolu był związany z agresywnym zachowaniem i próbami samobójczymi. Naczelne randomizowane do diety niskocholesterolowej również wykazały wzrost agresywnych zachowań. Dlatego wydaje się prawdopodobne, że agresja jest moderowana przez różne neuromodulatory, w tym monoaminy, neuropeptydy i neurosteroidy.
Genetyka
Badania bliźniąt i adopcji w rodzinie potwierdzają dziedziczność agresji. Szacunki dziedziczności wahają się od 44% do 72% u dorosłych (Bergeman i Seroczynski, 1998). Chociaż jasne jest, że nie ma genu lub genów kodujących agresję, możliwe jest, że polimorfizmy w genach, które regulują aktywność neuromodulatorów takich jak serotonina lub geny dla składników strukturalnych krytycznych regionów mózgu regulujących agresję mogą przyczyniać się do indywidualnych różnic w podatności na zachowania agresywne.
Na przykład, mutacja genu monoaminooksydazy-A została powiązana z impulsywną przemocą w rozszerzonym rodowodzie rodzinnym, a jej zmiana genetyczna była związana ze zmienionym metabolizmem katecholamin. Chociaż jest to nietypowy wariant genetyczny, stosunkowo często występują polimorfizmy w odniesieniu do genów związanych z serotoniną, takich jak hydroksylaza tryptofanu (TPH), receptor 5-HT1B, receptor 5-HT2A i receptor 5-HT1A. Allele polimorfizmu TPH były związane z próbami samobójczymi u agresywnych przestępców oraz z impulsywną agresją u pacjentów z zaburzeniami osobowości w niektórych, ale nie wszystkich badaniach (New i in., 1998a; Nielsen i in., 1998). Nowsze badania pilotażowe sugerują związek między allelami receptora 5-HT1B, który moduluje presynaptyczne uwalnianie serotoniny, jak również receptora 5-HT2A, w odniesieniu do impulsywnej agresji i pacjentów z zaburzeniami osobowości (New i in., 2002).
Wskazania dotyczące leczenia
Większe zrozumienie neurobiologii agresji umożliwiło opracowanie środków, które mogą być ostatecznie skuteczne w zmniejszaniu tendencji do reagowania na frustrację drażliwą agresją. W wielu niekontrolowanych badaniach, a ostatnio w podwójnie ślepych próbach kontrolowanych placebo, sugerowano, że selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny mogą zmniejszać drażliwość i agresję, zgodnie z hipotezą o zmniejszonej aktywności serotoninergicznej w agresji (Coccaro i Kavoussi, 1997). Stabilizatory nastroju, które tłumią drażliwość limbiczną, mogą być również istotne w zmniejszaniu podatności na reagowanie na prowokacje lub bodźce zagrażające poprzez nadmierną aktywację struktur układu limbicznego, takich jak jądro migdałowate. Karbamazepina (Tegretol), difenylohydantoina (Dilantin) i sól sodowa diwalproeksu (Depakote) przyniosły obiecujące wyniki, nie tylko w badaniach otwartych, ale także w nowszych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z zaburzeniami osobowości lub innymi zaburzeniami psychicznymi z agresywnym zachowaniem (Coccaro i Siever, 2002).
Nadmierna aktywność dopaminergiczna może sugerować, że leki neuroleptyczne mogą być pomocne, i rzeczywiście, atypowe neuroleptyki okazały się skuteczne w zmniejszaniu agresji i innych objawów BPD, w tym w niedawnym podwójnie ślepym badaniu olanzapiny (Zyprexa) (Zanarini i Frankenburg, 2001). Wykazano również, że leki antyadrenergiczne, takie jak b-blokery, zmniejszają agresję w populacji osób z urazami mózgu i demencją, prawdopodobnie poprzez tłumienie nadmiernej aktywności noradrenergicznej (Ratey i in., 1992). Wreszcie, pojawiły się doniesienia o stosowaniu antyandrogenów w celu zmniejszenia agresji związanej z płcią (Coccaro i Siever, 2002).
Większe zrozumienie neurobiologii agresji impulsywnej może ostatecznie pomóc nam w zrozumieniu terapii psychospołecznych opartych na teoretycznych ramach, które uwzględniają tę diatezę jako część ich sformułowań. Tak więc, dysregulacja emocjonalna często skutkująca impulsywnymi, autodestrukcyjnymi zachowaniami staje się celem techniki poznawczo-behawioralnej, dialektycznej terapii behawioralnej, a diateza do zachowań agresywnych jest częścią psychoanalitycznych sformułowań BPD (Kernberg, 1992). Terapie poznawczo-behawioralne dążą do potwierdzenia i zrozumienia intensywnych afektów doświadczanych przez osoby z tymi zaburzeniami osobowości, ale zapewniają alternatywne sposoby kierowania impulsów generowanych przez te intensywne uczucia z dala od samookaleczeń lub zachowań agresywnych w kierunku bardziej interpersonalnie skutecznych strategii radzenia sobie. Terapie psychoanalityczne wykorzystują eksplorację nieświadomego konfliktu w tu i teraz zniekształceń przeniesienia, aby pomóc zmienić głęboko zakorzenione założenia i strategie.
Często, leki stosowane w celu zmniejszenia diathesis do impulsywnej agresji może pomóc ułatwić intrapsychiczne zmiany, które są cele tych terapii. Są one bardziej przydatne w zaburzeniach takich jak BPD, gdzie afekty są intensywnie przeżywane, a tęsknota za przywiązaniem jest ogromna. Impulsywna agresja występuje w antyspołecznym zaburzeniu osobowości i często towarzyszy jej psychopatia lub „agnozja” emocjonalna, co sprawia, że jest mniej podatna na leczenie psychiatryczne, ale zaobserwowano reakcje w społecznościach terapeutycznych lub w grupach samopomocowych o wysokiej spójności. Tak więc obietnica, że zwiększone zrozumienie neurobiologii agresji ma znaczenie dla leczenia terapeutycznego i być może przyszłego leczenia zapobiegawczego, wciąż nie została zrealizowana, ale obecne badania dostarczają obiecujących podstaw.
Asberg M, Traksman L, Thoren P (1976), 5-HIAA in the cerebrospinal fluid. Biochemiczny predyktor samobójstwa? Arch Gen Psychiatry 33(10):1193-1197.
Bechara A, Dolan S, Denburg N et al. (2001), Decision-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers. Neuropsychologia 39(4):376-389.
Bergeman CS, Seroczynski AD (1998), Genetic and environmental influences on aggression and impulsivity. In: Maes M, Coccaro EF, eds. Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity. New York: John Wiley & Sons, pp63-80.
Coccaro EF, Berman ME, Kavoussi RJ, Hauger RL (1996a), Relationship of prolactin response to d-fenfluramine to behavioral and questionnaire assessments of aggression in personality-disordered men. Biol Psychiatry 40(3):157-164 .
Coccaro EF, Kavoussi RJ (1997), Fluoxetine and impulsive aggressive behavior in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 54(12):1081-1088.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Hauger RL et al. (1998), Cerebrospinal fluid vasopressin levels: correlates with aggression and serotonin function in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 55(8):708-714.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Oakes M et al. (1996b), 5-HT
2a/2c
blokada receptora przez amesergid w pełni tłumi odpowiedź prolaktyny na wyzwanie d-fenfluraminy w fizycznie zdrowych osób. Psychopharmacology 126(1):24-30.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Trestman RL et al. (1997), Serotonin function in human subjects: intercorrelations among central 5-HT indices and aggressiveness. Psychiatry Res 73(1-2):1-14.
Coccaro EF, Siever LJ (2002), Pathophysiology and treatment of aggression. In: Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, Davis K, Charney D, Coyle J et al., eds. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp1709-1723.
Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM et al. (1989), Serotonergic studies in patients with affective and personality disorders. Korelaty z samobójczych i impulsywnych zachowań agresywnych. Arch Gen Psychiatry 46(7):587-599.
Kernberg OF (1992), Aggression in Personality Disorders and Perversions. New Haven: Yale University Press.
Mann JJ, McBride PA, Anderson GM, Mieczkowski TA (1992), Platelet and whole blood serotonin content in depressed inpatients: correlations with acute and life-time psychopathology. Biol Psychiatry 32(3):243-257.
New AS, Gelernter J, Yovell Y (1998a), Tryptophan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: a preliminary study. Am J Med Genet 81(1):13-17.
New AS, Hazlett EA, Buchsbaum MS et al. (2002), Blunted prefrontal cortical 18-fluorodeoxyglucose positron emission response to metachloro-phenylpiperazine in impulsive aggression. Arch Gen Psychiatry 59(7):621-629.
New AS, Novotny SL, Buchsbaum MS, Siever LJ (1998b), Neuroimaging in impulsive-aggressive personality disorder patients. In: Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity, Maes M, Coccaro EF, eds. New York: John Wiley & Sons, pp81-93.
Nielsen DA, Virkkunen M, Lappalainen J et al. (1998), A tryptophan hydroxylase gene marker for suicidality and alcoholism. Arch Gen Psychiatry 55(7):593-602.
Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG et al. (1990), Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry 28(3): 215-222.
Raine A, Lencz T, Bihrle S et al. (2000), Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic activity in antisocial personality disorder. Arch Gen Psychiatry 57(2):119-127 .
Ratey JJ, Sorgi P, O’Driscoll GA et al. (1992), Nadolol to treat aggression and psychiatric symptomatology in chronic psychiatric inpatients: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 53(2):41-46 .
Siever LJ, Buchsbaum MS, New AS et al. (1999), d,1-fenfluramine response in impulsive personality disorder assessed with fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Neuropsychopharmacology 20(5):413-423.
Siever LJ, Koenigsberg HW, Harvey P et al. (2002), Cognitive and brain function in schizotypal personality disorder. Schizophr Res 54(1-2):157-167.
.