このように、前頭前野、特に眼窩前頭前野と腹内側前頭前野は、攻撃性の生成に関わる辺縁系領域の抑制に重要な役割を担っているのです。 前帯状皮質は、扁桃体が脅威や挑発的な刺激に反応するように、情動的に帯電した刺激の評価に関与している可能性がある。
パーソナリティ障害
衝動的な攻撃性はAxis II dramatic clustersまたはCluster Bの診断のいくつかの特徴である。 衝動的な攻撃性を特徴とする人格障害の原型は境界性人格障害（BPD）であり、衝動的な攻撃性は非常に反応的で不安定な感情調節と結合している。 したがって、BPDの患者は失望やフラストレーションに対して、怒り、見捨てられることへの恐れ、不快感などの激しい感情で反応することになる。 そして、これらの情動は、衝動的な、しばしば攻撃的な、挑発的な反応の生成の引き金となるのである。
例えば、BPDの女性は、共通の知人からの電話で、自分のボーイフレンドが彼女の親友と寝たことを知ります。 彼女は電話のコードを壁から引き剥がし、電話を壁に投げつけ、さらに瓶を叩き割ってそれで自分の体を切り、血を流す。 これらの行動は、自尊心の低さ、嫉妬、見捨てられることへの恐れなど、深く経験した弱さに触れた刺激的な出来事に対する攻撃性（他者主導型、自己主導型の両方）を例示している。
自己愛性パーソナリティ障害の患者も、屈辱を受けたり「自己愛的に傷つけられた」と感じたりすると、衝動的に攻撃的に行動することがある。 最後に、反社会性パーソナリティ障害の患者は、攻撃的な行動や反社会的な行動についてほとんど反省しているように見えないまま攻撃的に行動し、その結果、犯罪行為に走ることがある。
衝動的な攻撃性の傾向は，BPDでは絶妙な感情感受性や不安定性と相互作用するが，組織性人格障害の浅い感情や反社会性人格障害の精神病質的特徴と関連することがある。 このように、BPDではより情緒不安定な人が治療を受ける可能性が高く、反社会性パーソナリティ障害では違法行為により法医学的な場で見られる可能性が高くなります。
セロトニン系
セロトニン系は衝動的攻撃性に関連する神経調節系として最も広範囲に研究されてきた。 セロトニン代謝物である5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）の研究では、大うつ病性障害の患者は脳脊髄液（CSF）5-HIAA濃度の減少を示す可能性が示唆された。 この現象のより慎重な研究は、うつ病患者における二峰性の分布を示唆し、暴力的な自殺行為は低いCSF 5-HIAAと関連し、過剰摂取などの非暴力的な試みはCSF 5-HIAAのより「正常」なモードと関連している（Asbergら、1976年）。 その後の研究で、低CSF 5-HIAAは、暴力歴のある犯罪者や武装勢力にも生じることが示された（Cocarro and Siever, 2002）。 セロトニンの放出、再取り込みの阻害、5-HT2受容体の直接作動を引き起こすd,l-fenfluramineなどのセロトニン作動薬による研究では、衝動的攻撃性を有する人格障害者においてホルモン反応の鈍化がみられた。 明確に定義された主要感情障害および/または人格障害を持つ男性患者の研究では、BPD患者は、対照群および別の人格障害比較群の反応と比較して、フェンフルラミンに対するプロラクチン反応の鈍化を証明した。 衝動的攻撃性の程度は、フェンフルラミンに対するプロラクチン反応と逆相関していた(Coccaro et al., 1989)。 この指標は視床下部におけるセロトニン作動性反応性の推定指標となるが、より一般的なセロトニン作動性欠損を反映していない可能性がある。 この結果は、d-fenfluramineを用いた衝動的-攻撃的人格障害患者の研究でも再現された（Coccaroら、1996a；Coccaroら、1996,
セロトニン系は、前頭前野の抑制性領域や前帯状皮質などの関連領域の活動を調節している。 これらの領域のいくつかは、攻撃性の調節に重要であることが記録されている。 例えば、よく知られているフィニアス・ゲイジは、頼りになる勤勉な鉄道建設作業員だったが、怪我をした後、怒りっぽく、攻撃的になったという話は、眼窩前頭皮質と腹内側前頭皮質が攻撃性の出現を抑制し、社会的判断を調節する役割を持つことと一致している。
前頭葉および側頭部の低灌流を伴う眼窩前頭皮質または前頭葉側頭次元を損傷した患者のさまざまな事例研究は、眼窩前頭皮質が損傷すると、過敏性および怒りの爆発を引き起こす可能性があることを示唆している（Newら、1998年b）。 さらに、前頭前野、特に眼窩領域の生後早期の損傷は、成人期に反社会的、攻撃的な行動を引き起こす可能性がある（Becharaら、2001年）。 また、側頭葉の腫瘍や病変を持つ患者にも暴力的な行動への傾向が認められている。 扁桃体の電気刺激は怒り発作と関連しており、脅威を認識する能力の低下は両側の扁桃体病変と関連している可能性がある。 これらの考察から、皮質下の能力に対する前頭前野の抑制の障害または減少、あるいは扁桃体などの皮質下の領域の興奮性回路における反応の誇張が、攻撃性と関連している可能性があることが示唆される。 前頭前野の灰白質の減少は、反社会性パーソナリティ障害の患者における自律神経障害および攻撃性と関連している(Raine et al., 2000)。
セロトニンが前頭前野の活動を調節することを考えると、セロトニン作動性の活動が低下すると、眼窩前頭、腹内側、前帯状皮質などの重要な皮質抑制領域で脳活動が低下することが予想できるかもしれない。 衝動的で攻撃的なパーソナリティ障害患者は、フェンフルラミンの急性薬理学的投与によって誘発されるグルコース代謝の増加に対して、眼窩前頭葉、腹内側、帯状皮質の反応が鈍いことを示している（Sieverら、1999）。 これは、神経内分泌反応よりも、大脳皮質の抑制性領域のセロトニン作動性調節をより直接的に調べることができる。 衝動的攻撃性を特徴とするBPDの後期の研究では、内側および眼窩前頭皮質、左中および上側頭回、左頭頂葉、左尾状部にグルコース代謝の低下が認められた（Soloffら、2000）。 5-HT2アゴニストであるm-CPPは、眼窩前頭皮質およびその他の前頭前野領域、ならびにその他の皮質および辺縁系領域において代謝の増加を誘発する。 衝動的な攻撃性を特徴とするパーソナリティ障害患者では、m-CPPに対する代謝反応が眼窩前頭皮質と前帯状皮質で減少した(New et al., 2002)。 また、fenfluramineとm-CPPの両研究では、正常対照者に見られる前頭前野と扁桃体の活動の相関が衝動性攻撃性患者では見られないことが示唆され、攻撃性の生成に関与する抑制中枢と辺縁系中枢との断絶が攻撃性の抑制解除に関与している可能性が提起された。 この機能障害は、前頭前野を調節するセロトニン活性の不活性化および／または辺縁系皮質の過活性化に関連していると考えられる。
前頭前野に対するセロトニンの作用は、主に5-HT2A受容体が媒介すると考えられ、抑制性介在ニューロンへの神経支配を通じて前頭前野活性を高めると考えられている。 したがって、m-CPPに対する反応性が低下することは、5-HT2反応性の低下を示唆するが、5-HT2結合部位の数を直接調べることも可能である。 血小板や死後の研究により、大脳皮質の神経性5-HT2受容体のうち優勢な5-HT2A受容体の数が、自殺未遂者の血小板や死後の脳で実際に増加していることが示唆されている（Mannら、1992；Pandeyら、1990）。
我々の研究室における衝動的・攻撃的な人格障害患者の5-HT2受容体結合に関する最近の予備的研究では、以前m-CPPに対する反応が減少した患者においてさえ、5-HT2受容体結合が実際に増加することが示唆された (Siever et al., 2002). これらの結果は、受容体の遠位での伝達の欠陥と、おそらく5-HT2受容体の代償的なアップレギュレーションの可能性を提起するものである。 この受容体システムの病態生理はより完全に解明される必要があるが、人格障害患者に見られる外的・指向的攻撃性や自殺企図者に見られる自己指向的暴力に関与していることは明らかである。
カテコールアミン
攻撃性におけるカテコールアミンの役割については、セロトニンほど説得力はないが、多くの動物および臨床研究が、ノルアドレナリンおよびドーパミン作動性システムの反応性の増大が、ヒトにおける攻撃的行動を促進しうることを示唆している。 ノルエピネフリンなどのカテコールアミンのシナプス前濃度の低下と、過敏なシナプス後受容体が、ストレスに反応して過敏になる原因である可能性がある。 クロニジン(カタプレス)に対する成長ホルモン反応と、人格障害者と健康なボランティア被験者の過敏性との間に正の相関があることを示唆する報告がある(Coccaro and Siever, 2002)。 これは、バソプレシン拮抗薬が攻撃性を低下させることを示した動物実験と一致している(Coccaro et al., 1998)。 Opiate-binding proteinは健康な男性ボランティアにおける攻撃性と関連しており、metenkephalinレベルは自傷行為と関連している(Coccaro and Siever, 2002)
テストステロンなどのステロイドは、健常者、および精神科や犯罪集団における攻撃性と相関していた。 コレステロールの減少は攻撃的な行動や自殺未遂と関連している。 低コレステロール食に無作為に割り付けられた霊長類も攻撃的行動の増加を示している。 したがって、攻撃性はモノアミン、神経ペプチド、神経ステロイドなど様々な神経調節物質によって調節されている可能性が高い。 遺伝率の推定値は成人では44%から72%まで様々である(Bergeman and Seroczynski, 1998)。 攻撃性をコードする遺伝子や遺伝子がないことは明らかであるが，セロトニンなどの神経調節物質の活性を調節する遺伝子や攻撃性を調節する重要な脳領域の構造成分の遺伝子の多型が攻撃的行動への感受性の個人差に寄与している可能性がある。
例えば、モノアミン酸化酵素A遺伝子の変異は、拡大家族の血統において衝動的暴力と関連し、その遺伝子変化はカテコラミン代謝の変化と関連していた。 これは珍しい遺伝子変異であるが、トリプトファン水酸化酵素（TPH）、5-HT1B受容体、5-HT2A受容体、5-HT1A受容体などのセロトニン関連遺伝子に関しては、比較的よく見られる多型が存在する。 TPH多型の対立遺伝子は、暴力的犯罪者の自殺企図や人格障害者の衝動的攻撃性と関連する研究（Newら、1998a；Nielsenら、1998）がある。 より最近のパイロット研究では、5-HT2A受容体と同様にシナプス前セロトニン放出を調節する5-HT1B受容体の対立遺伝子が、衝動的攻撃性と人格障害患者に関連することが示唆されている（New et al, 2002）。
Treatment Implications
攻撃性の神経生物学に対する理解が深まったことにより、イライラした攻撃性でフラストレーションに反応する傾向を減らすことに最終的に成功する可能性がある薬剤の開発が可能になった。 多くの非対照研究および最近では、二重盲検プラセボ対照試験により、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、攻撃性におけるセロトニン作動性活動の低下という仮説に一致した過敏性および攻撃性を低下させる可能性が示唆されている(Coccaro and Kavoussi, 1997)。 辺縁系の過敏性を抑制する気分安定薬は、扁桃体などの辺縁系構造の過活性化による挑発や脅迫刺激に対する反応しやすさを軽減する上でも重要であると思われる。 カルバマゼピン（テグレトール）、ジフェニルヒダントイン（ダイランチン）、ジバルプロエックスナトリウム（デパコート）はすべて、公開試験だけでなく、攻撃的行動を伴う人格障害やその他の精神障害患者を対象とした最近のプラセボ対照試験でも有望な結果をもたらしている（Coccaro and Siever、2002年）。
過剰なドーパミン活性は、神経遮断薬が助けになるかもしれないことを示唆しており、実際、非定型神経遮断薬は、オランザピン（ジプレキサ）の最近の二重盲検試験を含め、攻撃性やBPDの他の症状の軽減に成功している（Zanarini and Frankenburg、2001年）。 b-ブロッカーのような抗アドレナリン剤もまた、脳損傷や痴呆の患者において攻撃性を減少させることが示されており、これはおそらく過剰なノルアドレナリン活性を減衰させることによるものと考えられる(Raty et al., 1992)。 最後に、抗アンドロゲンを使用して、より具体的に性関連の攻撃性を減少させるという報告もある (Coccaro and Siever, 2002)。
衝動的攻撃性の神経生物学に対する理解が深まれば、最終的には、この体質を定式化の一部として含む理論的枠組みに基づく心理社会的治療の理解につながるかもしれない。 このように、衝動的で自己破壊的な行動をしばしば引き起こす感情の調節障害は、認知行動的手法である弁証法的行動療法の対象となり、攻撃的行動への障害はBPDの精神分析的定式化の一部となっています（Kernberg、1992）。 認知行動療法は、これらのパーソナリティ障害を持つ人々が経験する激しい情動を検証し理解しようと努めるが、これらの激しい情動によって生じる衝動を自傷的または攻撃的な行動から、より対人的に有効な対処戦略へと導く代替方法を提供するものである。 精神分析療法では、深く根付いた思い込みや戦略を転換させるために、今ここにある転移の歪みにおける無意識の葛藤を探求することを用いる。
しばしば、衝動的な攻撃性の素因を軽減するために用いられる薬物は、これらの治療法の目標である精神内シフトを促進するのに役立つことがある。 BPDのように、影響が強く経験され、愛着への憧れが強い疾患では、より有用である。 衝動的な攻撃性は反社会性パーソナリティ障害に見られ、しばしばサイコパスや感情の「無神経さ」を伴うため、精神科治療には適していないが、治療共同体や結束力の強い自助グループにおいて反応が観察されている。 このように、攻撃性の神経生物学的理解が深まることで、治療や将来の予防的治療が実現する可能性はまだ残されているが、現在の研究は有望な基盤を提供しつつある」
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