By Mike Bassett
Today’s Geriatric Medicine
Vol.6 No.6 P.16
新しい心房細動治療薬は脳卒中や末梢塞栓などの塞栓事象リスクを低減するのに、ワルファリンに対して大きな優位性を持っていることがわかりました。
心房細動（AFib）は脳卒中の主要な危険因子であり、高齢者の間でその年齢のために蔓延している重要な健康問題を表しています。 米国心臓協会統計委員会および脳卒中統計小委員会による2012年の報告によると、AFibは脳卒中のリスクを5倍に高め、虚血性脳卒中の15%から20%を占めるとされています。
心房細動の間、心臓の心房は拍動せずに震え、血液が部屋に留まり、血栓を引き起こす可能性があります。 血栓が心臓から脳に達すると、脳卒中が引き起こされる可能性があります。 「心房細動の患者は一般人よりも脳卒中のリスクが高い」とロッド・パスマン医学博士、ノースウェスタン記念病院のブルーム心臓血管研究所における心房細動プログラムの医療ディレクター、シカゴのノースウェスタン大学ファインバーグ医学部の心臓病学の准教授は述べている。
フロリダ州ブレバード郡のヘルスファースト心臓血管専門医で診療し、メリットアイランドのケープカナベラル病院の一般心臓病サービス部長および心臓血管エコー・血管サービス担当医長を務めるKhalid H. Sheikh, MD, MBA, FACCは、米国では300万〜500万人がAFibを抱えていると推定し、その数は2050年までに1500〜2000万人に増加すると示唆する。
高齢者の多い州で診療しているため、Sheikh氏は日常的に心房細動患者を診ています。 「一日に診察室で30〜40人、病院で20〜30人の心房細動患者を診ています」と彼は言う。 「心房細動の患者は、脳卒中につながる血栓のリスクが特に高いのです。 ワルファリン（クマジン）は過去50年間、心房細動患者における脳卒中予防のゴールドスタンダードとなっています。 しかし、 効果を発揮するためには、 ワーファリンには注意深い監視が必要である。 患者は処方通りに服用し、定期的に採血や血液検査を行って国際標準比 (INR) を評価しなければならず、INR 値に応じて医師の監督のもとで服用量を見直さなければならない。
ここ数年、FDAはワルファリンに代わる新しい抗凝固薬として、トロンビン直接阻害薬のダビガトラン（プラザキサ）、第Xa因子阻害薬のリバロキサバン（ザレルト）、同じく第Xa因子阻害薬のアピキサバン（エリアキス）を承認しています。
「これらの新薬が利用可能になったことで、本当に状況が変わりました」と、ノースカロライナ州ダーラムのデューク大学医療センターで医学（神経学）教授およびデューク卒中センター長のラリー B. ゴールドスタイン、MD、FAAN、FANA、FAHAは述べています。 「選択肢を持つことは患者にとって常に良いことですが、以前は非常に単純な決定であったものが、今では多くの層が追加され、非常に複雑になっています」
これらの新薬はそれぞれ利点がありますが、心房細動の治療をより困難にする側面もあると、ゴールドスタインは述べています。 「問題の1つは、これらの薬剤が同じ患者集団で互いに直接比較されていないことです」と彼は説明します。 「つまり、これらの薬剤のどちらを選ぶかは、あまり確かなデータではなく、外挿に基づいているということです。間接的な比較に基づいて決定を下すことは、常に危険であり、間違った道へと導く可能性があることを、我々は何度も学んできました」
Safe and Effective
これらの薬剤の効力をワルファリンの性能に対して検証すると、新薬はいくつかの大きな利点を示しました。 Sheikh氏によれば、これらの薬剤はすべて、14,000人から19,000人を対象とした大規模な臨床試験で研究され、心臓病学においてこれまでに行われた最大の臨床試験のいくつかで、脳卒中や末梢塞栓症などの塞栓イベントのリスクを減らす上でワルファリンと同等か優れていることが示されました。 「そして、これらの薬剤はすべて、少なくとも同等の安全性、場合によっては、さらに高い安全性でそれを実現したのです」とSheikh氏は述べています。 彼は、出血は、ワルファリンを含むこれらの薬剤の最大のリスクであり、新しい抗凝固剤のそれぞれで、出血リスクは、ワルファリンと同等かそれ以下であるように見えると指摘しています。
起きうる出血の最も悲惨な形態は、「ほとんどすべてのケースで死亡する」頭蓋内出血です、とシェイクは言います。 「しかし、これらの薬剤のほとんどすべてにおける大きな利点の1つは、頭蓋内出血のリスクを大幅に低減することであり、ワルファリン患者にしばしば見られる恐ろしいシナリオが大幅に減少します」
新しい抗凝固剤の最大の利点の1つは、INR（出血時間の指標）の集中監視が不要であることです。 「このような場合、「このような場合、このような方法で、このような方法で、このような方法で、このような方法で、このような方法で、このような方法で、このような方法で、このような方法で、このような方法で、このような方法で、このような方法を取ることができます。
定期的な検査室モニタリングの必要性は、患者を混乱させ、医療専門家が採血、検査室への血液の移送、値の解釈、そして医師が新しい処方を書き、患者が新しい処方を満たすために薬局に行く必要があるような投与量の変更を実施するために時間と労力を費やす必要があるからです。 「しかし、プラザキサやザレルトのような新しい抗凝固剤では、この検査室でのモニタリングが不要であり、これは大きな利点である」とコギンス氏は言う。
薬物相互作用の問題については、ワルファリンには「抗凝固効果を高める潜在的な相互作用がたくさんある」とGoldstein氏は言います。 「しかし、これらの新薬には薬物相互作用の可能性があることを知っておくことが重要です」。 例えば、ダビガトランはアミオダロン、ケトコナゾール、キニジン、ベラパミルなどのP-糖蛋白阻害剤と相互作用する可能性があると指摘しています。 ワルファリンは、肝臓が血液凝固タンパク質を作るために使用するビタミンKに対して作用し、肝臓の能力を低下させます。 そのため、ワーファリンを服用している患者さんが、葉物野菜やレバーなどビタミンKを多く含む食品を食べ過ぎると、ワーファリンの代謝に影響を及ぼす可能性があります。 「ビタミンKは非常に高い値にも低い値にもなり、出血や脳卒中のリスクを高める可能性があります」とシェイクは言う。 「しかし、これらの新薬では、この種の食物相互作用について心配する必要はありません。
これらの新しい抗凝固剤は、ワルファリンと比較していくつかの利点がありますが、この薬には新しい薬にはない利点があります：解毒剤です。 「出血や毒性で来院された方は、ビタミンKで元に戻すことができます」とSheikhは言う。 「しかし、これらの薬には解毒剤がない。 これらの新しい薬剤に特定の証明された解毒剤がないことは、「抗凝固療法を逆転させるステップがはるかに困難であるため、出血エピソードを潜在的により危険にさらす」と、Cogginsは述べています。
警戒が必要
Sheikhは、臨床試験が新しい抗凝固剤が一般的により安全であることを示していても、医師は患者が依然として血液希釈剤を服用していることを心に留めておく必要があると述べています。 先に述べたように，ワルファリンと新規抗凝固薬のいずれにおいても，出血のリスクは大きいことを医師は覚えておくべきである。 「Coggins氏は、「新しい薬剤、より具体的にはプラダキサが出血を増加させるかどうかという問題が提起されています。 「しかし、新しい薬剤であるために、新しい薬剤で報告された出血の数が多いのか、ワルファリンで報告された出血の数が少ないのか、ワルファリン使用時に起こりうる重大な出血がよく知られ認識されている副作用だからなのかは、明らかではありません。”
2010年にプラダキサを承認した後、FDAはプラダキサ使用者の出血に関する多数の報告を受け、同薬の再検討を行った。 その結果、FDAはプラダキサの新規使用者の消化管出血と頭蓋内出血の実際の発生率を、ワルファリンの新規使用者のそれと比較したのです。 FDAは、プラダキサの新規使用に伴う出血率は、ワルファリンの新規使用に伴う出血率よりも高くないようであり、これはFDAが本剤の承認の根拠とした臨床試験の結果と一致していることを明らかにした
しかし、ワルファリンについても懸念が高まっている。 2013年2月にCanadian Medical Association Journalに掲載された、心房細動の高齢者125,195人を対象とした5年間の研究によると、ワルファリンを服用している患者の重篤な出血の割合は、同剤の臨床試験で認められた割合よりもはるかに高いことがわかりました
一方、同剤の臨床試験では、その使用による重大な出血の割合は年間1～3％とされましたが、同調査では全体の出血の割合は1人につき年間3.8％とされました。 また、トロントにあるInstitute for Clinical Evaluative Sciencesの科学者であるTara Gomesによると、この研究では約11,000人が重篤な出血を経験しました。
Renal Function Concerns
出血に関する懸念に加えて、医師は腎機能に関する問題にも注意しなければなりません。 「腎機能が低下している患者、特に虚弱な高齢者では、腎機能の検査を受け、低用量で処方することが極めて重要である」とCoggins氏は言う。 例えば、クレアチニンクリアランス（尿中のクレアチニンと血液中のクレアチニンの濃度を比較する）が30以上の患者には、プラザキサとして150mgを1日2回投与することになる、という。 クレアチニンクリアランスが15から30の患者には、75mgを1日2回投与し、15未満の患者には、おそらくこれらの新薬の適切な候補とはならないでしょう」
「これらの薬剤の効果は数日間持続し、腎機能が低下するとそれが増加することを認識することも重要です」とCogginsは述べています。 「手術中に抗凝固作用が望まれない場合、このことを念頭に置いておくことが重要です。 これらの新しい薬の効果を元に戻すには、さらに多くのステップが必要であり、手術は延期する必要があるかもしれません。”
患者が軽度の手術や歯科処置を受けるために抗凝固薬の服用を中止すると、脳卒中や全身塞栓症を経験するリスクが高くなるので、この間は慎重に監視する必要があると、Sheikhは述べています。
医師がワルファリン療法を中止して新しい抗凝固薬の処方を考える前に、患者がコンプライアンスの問題を抱えているかどうかも考慮すべきです。 ワルファリンは半減期が比較的長いため，患者が服用を忘れたとしても，通常は大きな影響はないとGoldstein氏は指摘する。
一方，新規抗凝固薬は半減期が比較的短いため，「服用を忘れたとしても，保護されない」とGoldstein氏は言う。 「少なくともダビガトランの場合は薬物濃度が検出されないため、心房細動の患者が1〜2回服用を怠り、脳卒中で入院したことが何度かある。 そのため、ワルファリンを服用していない患者に対して、これらの薬剤を投与することは本当に懸念すべきことなのです」
患者へのアドバイス
Goldstein氏は、患者のINRを監視する必要性を排除することは諸刃の剣になり得ると説明します。 不便かもしれませんが、患者に頻繁にモニタリングを受けさせることは、患者が医療システムと何らかの定期的な接触を保つことを意味し、それが単に患者の血圧を測ることであっても、健康関連の配当をもたらす可能性があります。 「しかし、血液検査がなければ、それは起こっていないのです。 「脳卒中のリスクが高まるため、医師は新しい抗凝固薬の服用を中止する前に、患者にカウンセリングを行う必要があります」
抗凝固薬の服用を中止する前に、患者にカウンセリングを行う必要があります。 さらに、Coggins氏によれば、患者がワルファリンや新しい薬剤のいずれを服用しているかにかかわらず、医師は患者があざを作りやすく、出血が止まるまでに時間がかかる可能性があることを説明する必要があるという。
Coggins氏によると、患者が歯茎や鼻からの異常な出血に気づいた場合、血を咳き込んだり吐いたりした場合、通常より重い月経出血や生理の間の膣出血があった場合、ピンクや茶色の尿に気づいた場合、タール状に見えることがある赤や黒の便が出る場合、原因不明のあざが発生したり大きくなったりする場合は、医師に連絡し直ちに治療を受けるようアドバイスすべきとのことです。
これらの新しい抗凝固薬の使用はより広く普及していますが、ワルファリンは「依然としてはるかに広く使用されています」とCoggins氏は述べています。 「
Sheikh氏は、新薬は高価であるため、広く使用する際の障壁となる可能性があると指摘していますが、同氏は、特に米国の高齢化人口が急増していることから、いずれは広く使用されるだろうと予想しています。 「医師は、投与がはるかに簡単だと感じています。 しかし、Goldstein氏は、薬剤間の比較データがないため、「どの患者にどの薬剤を使用するかは、十分な議論と熟考が必要である」と指摘する。 どの薬にも役割がある。 しかし、その決定は簡単でも単純でもなく、時間が経つにつれてより多くの経験を積む必要があると思います」
– Mike Bassettはマサチューセッツ州ホリストンを拠点とするフリーランスのライターである
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