Quindi, le cortecce prefrontali, in particolare la corteccia prefrontale orbitale e la corteccia prefrontale ventrale mediale, svolgono un ruolo chiave nell’inibire le regioni limbiche coinvolte nella generazione dell’aggressività. La corteccia cingolata anteriore può essere coinvolta nella valutazione degli stimoli affettivamente carichi, così come l’amigdala risponde alla minaccia e agli stimoli provocatori. Queste regioni sottocorticali possono poi servire a segnalare altri nodi critici, come l’ipotalamo, che modula l’ambiente interno ormonale del corpo e le regioni corticali che iniziano l’azione motoria.
Disturbi di personalità
L’aggressività impulsiva è una caratteristica di molti dei cluster drammatici dell’Asse II o diagnosi Cluster B. Il prototipo di un disturbo di personalità segnato dall’aggressività impulsiva è il disturbo borderline di personalità (BPD), dove l’aggressività impulsiva è accoppiata con una modulazione degli affetti altamente reattiva e instabile. Così, i pazienti con BPD risponderanno alle delusioni e alle frustrazioni con emozioni intense come la rabbia, la paura dell’abbandono e la disforia. Questi affetti servono poi ad innescare la generazione di una risposta impulsiva, spesso aggressiva, alla provocazione.
Per esempio, una donna con BPD viene a sapere attraverso una telefonata di un conoscente comune che il suo ragazzo è andato a letto con la sua migliore amica. Strappa il cavo telefonico dal muro, lancia il telefono contro il muro, e poi rompe una bottiglia e procede a tagliarsi con essa, traendo sangue. Queste azioni esemplificano l’aggressione – sia gli atti diretti dall’altro che quelli diretti da sé – in risposta a un evento provocatorio che ha toccato vulnerabilità profondamente sperimentate intorno a sentimenti di bassa autostima, invidia e paure di abbandono.
I pazienti con disturbo narcisistico di personalità possono anche agire aggressivamente in modo impulsivo quando si sentono umiliati o “narcisisticamente feriti”. Infine, i pazienti con disturbo antisociale di personalità possono agire aggressivamente con poco rimorso apparente per i loro comportamenti aggressivi e antisociali, che possono sfociare in attività criminali.
Mentre la propensione all’aggressività impulsiva interagisce con una squisita sensibilità e labilità affettiva nel BPD, essa può essere associata all’affetto superficiale del disturbo istrionico di personalità e ai tratti psicopatici nel disturbo antisociale di personalità. Così, l’individuo più labile affettivamente con BPD può essere più propenso a cercare un trattamento, mentre gli individui con disturbo antisociale di personalità possono più probabilmente essere visti in ambienti forensi a causa dei loro comportamenti illegali.
Il sistema della serotonina
Il sistema della serotonina è stato il sistema neuromodulatore più ampiamente studiato in relazione all’aggressività impulsiva. Studi sul metabolita della serotonina, l’acido 5-idrossiindoleacetico (5-HIAA), hanno suggerito che le persone con disturbo depressivo maggiore possono dimostrare una ridotta concentrazione di 5-HIAA nel liquido cerebrospinale (CSF). Uno studio più attento di questo fenomeno ha suggerito una distribuzione bimodale nei pazienti depressi, con atti suicidi violenti associati a bassa 5-HIAA del CSF e tentativi non violenti, come le overdose, associati a una modalità più “normale” di 5-HIAA del CSF (Asberg et al., 1976). Studi successivi hanno dimostrato che un basso livello di 5-HIAA nel CSF si verificava anche nei criminali e nel personale delle forze armate con una storia di violenza (Cocarro e Siever, 2002). Studi con agonisti serotoninergici come la d,l-fenfluramina, che provoca il rilascio di serotonina, il blocco della ricaptazione e l’agonismo diretto dei recettori 5-HT2, hanno portato a risposte ormonali smussate in pazienti con disturbi di personalità con aggressività impulsiva. In uno studio su pazienti maschi con disturbo affettivo maggiore chiaramente definito e/o disturbo di personalità, i pazienti con BPD hanno evidenziato risposte di prolattina smussate alla fenfluramina, rispetto alle risposte dei controlli e di un altro gruppo di confronto con disturbi di personalità. Il grado di aggressività impulsiva era inversamente correlato alla risposta della prolattina alla fenfluramina (Coccaro et al., 1989). Questa misura fornisce un indice putativo della reattività serotoninergica nell’ipotalamo che potrebbe non riflettere un deficit serotoninergico più generalizzato. Questo risultato è stato replicato in uno studio su pazienti con disturbi impulsivi-aggressivi di personalità usando l’agente d-fenfluramina (Coccaro et al., 1996a; Coccaro et al, 1996b) così come in studi che utilizzano l’agonista diretto 5HT2C metaclorofenilpiperazina (m-CPP) (Coccaro et al., 1997).
Il sistema della serotonina modula l’attività delle aree inibitorie nella corteccia prefrontale e aree correlate come la corteccia cingolata anteriore. Alcune di queste aree sono state documentate come importanti nella modulazione dell’aggressività. Per esempio, la ben nota storia di Phineas Gage – un operaio ferroviario affidabile e laborioso che divenne irascibile e aggressivo dopo un infortunio – è coerente con il ruolo della corteccia frontale orbitale e della corteccia frontale mediale ventrale nell’inibire l’emergere dell’aggressività e nel modulare il giudizio sociale.
Una varietà di studi di casi di pazienti con corteccia frontale orbitale danneggiata o dimensioni temporali frontali con ipoperfusione frontale e temporale suggerisce che una corteccia frontale orbitale danneggiata può provocare irritabilità e scoppi di rabbia (New et al., 1998b). Inoltre, le lesioni postnatali della corteccia prefrontale, in particolare nelle regioni orbitali, all’inizio dello sviluppo possono provocare comportamenti antisociali e aggressivi in età adulta (Bechara et al., 2001). Una propensione al comportamento violento è stata trovata anche in pazienti con tumori o lesioni del lobo temporale. La stimolazione elettrica dell’amigdala è stata associata ad attacchi di rabbia, e una ridotta capacità di riconoscere una minaccia può essere associata a lesioni bilaterali dell’amigdala. Queste considerazioni suggeriscono che la compromissione o la riduzione dell’inibizione corticale prefrontale della capacità della sottocorteccia o una reattività esagerata nei circuiti eccitatori delle aree sottocorticali come l’amigdala possono essere associate all’aggressività. Una ridotta materia grigia prefrontale è stata associata a deficit autonomici e aggressività in pazienti con disturbo antisociale di personalità (Raine et al., 2000). Una diminuzione del flusso sanguigno o del metabolismo del glucosio è stata riportata nella corteccia temporale e frontale di criminali violenti e pazienti psichiatrici.
Dato che la serotonina può modulare l’attività corticale prefrontale, una ridotta attività serotoninergica potrebbe risultare in una ridotta attività cerebrale nelle regioni corticali inibitorie critiche come la corteccia frontale orbitale, ventrale mediale e cingolata anteriore. I pazienti impulsivi-aggressivi con disturbi della personalità dimostrano risposte smussate della corteccia frontale orbitale, mediale ventrale e cingolata degli aumenti metabolici del glucosio indotti dalla somministrazione farmacologica acuta di fenfluramina (Siever et al., 1999). Questo è un test più diretto della modulazione serotoninergica delle regioni inibitorie di interesse nella corteccia rispetto alle risposte neuroendocrine. Un ridotto metabolismo del glucosio è stato trovato nella corteccia frontale mediale e orbitale, nel giro temporale sinistro medio e superiore, nel lobo parietale sinistro e nel caudato sinistro in uno studio successivo di BPD caratterizzato da aggressività impulsiva (Soloff et al., 2000). L’agonista 5-HT2 m-CPP induce aumenti metabolici nel frontale orbitale e in altre regioni corticali prefrontali, così come in altre regioni corticali e limbiche. In pazienti con disturbi della personalità caratterizzati da aggressività impulsiva, le risposte metaboliche al m-CPP erano ridotte nella corteccia frontale orbitale e nel cingolo anteriore (New et al., 2002). Entrambi gli studi con fenfluramina e m-CPP hanno anche suggerito che le correlazioni tra attività prefrontale e amigdala trovate nei controlli normali erano assenti nei pazienti impulsivi-aggressivi, sollevando la possibilità che una disconnessione tra centri inibitori e centri limbici coinvolti nella generazione dell’aggressività possa essere responsabile della disinibizione dell’aggressività. Questa disgiunzione può essere legata alla sottoattivazione dell’attività della serotonina che modula la corteccia prefrontale e/o alla sovraattivazione della corteccia limbica.
Gli effetti della serotonina sulla corteccia prefrontale possono essere mediati in gran parte dai recettori 5-HT2A, che migliorano l’attività prefrontale attraverso l’innervazione degli interneuroni inibitori. Così, mentre la reattività a m-CPP è ridotta, suggerendo una ridotta reattività 5-HT2, è anche possibile esaminare direttamente il numero di siti di legame 5-HT2. Studi sulle piastrine e post mortem suggeriscono che il numero di recettori 5-HT2A, che sono i recettori 5-HT2 neuronali predominanti nella corteccia, sono effettivamente aumentati nelle piastrine e nel cervello post mortem di persone che hanno tentato il suicidio (Mann et al., 1992; Pandey et al., 1990).
Un recente studio preliminare del legame dei recettori 5-HT2 in pazienti con disturbi di personalità impulsivi-aggressivi nel nostro laboratorio ha suggerito aumenti effettivi del legame dei recettori 5-HT2, anche in pazienti che hanno precedentemente dimostrato risposte ridotte al m-CPP (Siever et al., 2002). Questi risultati sollevano la possibilità di un difetto di trasduzione distale al recettore e possibilmente un’upregolazione compensatoria del recettore 5-HT2. Mentre la fisiopatologia di questo sistema recettoriale deve essere più pienamente caratterizzata, è chiaramente implicata nell’aggressività esterna e diretta osservata nei pazienti con disturbi della personalità, così come nella violenza auto-diretta osservata nei tentatori di suicidio.
Catecolamine
Mentre le prove non sono così convincenti per il ruolo delle catecolamine nell’aggressione come per la serotonina, un certo numero di studi animali e clinici suggeriscono che una maggiore reattività del sistema noradrenergico e dopaminergico può facilitare il comportamento aggressivo nell’uomo. Ridotte concentrazioni presinaptiche di catecolamine, come la norepinefrina, accoppiate a recettori postsinaptici supersensibili, possono essere responsabili dell’esagerata irritabilità in risposta allo stress. Un rapporto ha suggerito che c’è una correlazione positiva tra la risposta dell’ormone della crescita alla clonidina (Catapres) e l’irritabilità in soggetti volontari sani e con disturbi di personalità (Coccaro e Siever, 2002).
Peptidi
La vasopressina gioca un ruolo importante nella modulazione della memoria e del comportamento. Una correlazione positiva tra la vasopressina CSF e la storia di aggressione nella vita è stata riportata in soggetti con disturbi della personalità, che è coerente con gli studi sugli animali che mostrano che un antagonista della vasopressina ha ridotto l’aggressività (Coccaro et al., 1998). La proteina legante l’oppio è stata associata all’aggressività in volontari maschi sani e i livelli di metenkefalina sono stati associati al comportamento autolesionistico (Coccaro e Siever, 2002).
Steroidi come il testosterone sono stati correlati all’aggressività in soggetti umani normali, così come in popolazioni psichiatriche e criminali. Il colesterolo ridotto è stato associato a comportamenti aggressivi e tentativi di suicidio. I primati randomizzati a diete a basso contenuto di colesterolo hanno anche mostrato aumenti nel comportamento aggressivo. Pertanto, sembra probabile che l’aggressività sia moderata da una varietà di neuromodulatori, tra cui monoamine, neuropeptidi e neurosteriodi.
Genetica
I gemelli e l’adozione in studi familiari supportano l’ereditabilità dell’aggressività. Le stime di ereditabilità variano dal 44% al 72% negli adulti (Bergeman e Seroczynski, 1998). Mentre è chiaro che non esiste un gene o un gene che codifica per l’aggressività, è possibile che i polimorfismi nei geni che regolano l’attività dei neuromodulatori come la serotonina o i geni per i componenti strutturali delle regioni cerebrali critiche che regolano l’aggressività possano contribuire alle differenze individuali nella suscettibilità al comportamento aggressivo.
Per esempio, una mutazione del gene della monoammina ossidasi-A è stata collegata alla violenza impulsiva in un pedigree familiare esteso, e la sua alterazione genetica è stata associata a un alterato metabolismo delle catecolamine. Mentre questa è una variante genetica insolita, esistono polimorfismi relativamente comuni in relazione ai geni legati alla serotonina come la triptofano idrossilasi (TPH), il recettore 5-HT1B, il recettore 5-HT2A e il recettore 5-HT1A. Un allele per il polimorfismo TPH è stato associato a tentativi di suicidio in criminali violenti e all’aggressività impulsiva in pazienti con disturbi di personalità in alcuni studi ma non in tutti (New et al., 1998a; Nielsen et al., 1998). Studi pilota più recenti suggeriscono una relazione tra gli alleli del recettore 5-HT1B, che modula il rilascio presinaptico di serotonina, così come il recettore 5-HT2A, in relazione all’aggressività impulsiva e ai pazienti con disturbi della personalità (New et al, 2002).
Implicazioni per il trattamento
Una maggiore comprensione della neurobiologia dell’aggressività ha permesso lo sviluppo di agenti che possono avere successo nel ridurre la tendenza a rispondere alla frustrazione con un’aggressività irritabile. Un certo numero di studi non controllati e, più recentemente, studi in doppio cieco e controllati con placebo hanno suggerito che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono ridurre l’irritabilità e l’aggressività, coerentemente con l’ipotesi di una ridotta attività serotoninergica nell’aggressività (Coccaro e Kavoussi, 1997). Gli stabilizzatori dell’umore che smorzano l’irritabilità limbica possono anche essere importanti nel ridurre la suscettibilità di reagire alla provocazione o agli stimoli minacciosi attraverso l’iperattivazione delle strutture del sistema limbico come l’amigdala. Carbamazepina (Tegretol), difenilidantoina (Dilantin) e divalproex sodio (Depakote) hanno tutti dato risultati promettenti, non solo in studi aperti ma in più recenti studi controllati con placebo su pazienti con disturbi di personalità o altri disturbi psichiatrici con comportamento aggressivo (Coccaro e Siever, 2002).
L’eccessiva attività dopaminergica potrebbe suggerire che i farmaci neurolettici potrebbero essere d’aiuto, e, infatti, i neurolettici atipici hanno avuto successo nel ridurre l’aggressività e altri sintomi del BPD, compreso un recente studio in doppio cieco di olanzapina (Zyprexa) (Zanarini e Frankenburg, 2001). Gli agenti anti-adrenergici come i b-bloccanti hanno anche dimostrato di ridurre l’aggressività in popolazioni con lesioni cerebrali e demenza, presumibilmente smorzando l’eccessiva attività noradrenergica (Ratey et al., 1992). Infine, ci sono stati alcuni rapporti sull’uso degli antiandrogeni per ridurre più specificamente l’aggressività legata al sesso (Coccaro e Siever, 2002).
Una maggiore comprensione della neurobiologia dell’aggressività impulsiva può in definitiva aiutarci a comprendere i trattamenti psicosociali che sono basati su quadri teorici che includono questa diatesi come parte della loro formulazione. Così, la disregolazione emotiva che spesso risulta in comportamenti impulsivi e autodistruttivi diventa un obiettivo della tecnica cognitivo-comportamentale, la terapia dialettico-comportamentale, e la diatesi al comportamento aggressivo è parte delle formulazioni psicoanalitiche del BPD (Kernberg, 1992). Le terapie cognitivo-comportamentali si sforzano di convalidare e comprendere gli affetti intensi sperimentati dalle persone con questi disturbi di personalità, ma forniscono modi alternativi di incanalare gli impulsi generati da questi sentimenti intensi lontano da comportamenti autolesionistici o aggressivi verso strategie di coping più efficaci a livello interpersonale. Le terapie psicoanalitiche usano l’esplorazione del conflitto inconscio nelle distorsioni del qui-e-ora del transfert per aiutare a spostare assunzioni e strategie profondamente radicate.
Spesso, i farmaci usati per ridurre la diatesi all’aggressività impulsiva possono aiutare a facilitare gli spostamenti intrapsichici che sono gli obiettivi di queste terapie. Sono più utili in disturbi come il BPD, dove gli affetti sono vissuti intensamente e il desiderio di attaccamento è grande. L’aggressività impulsiva si trova nel disturbo antisociale di personalità ed è spesso accompagnata da una psicopatia o “agnosia” emotiva che la rende meno suscettibile di trattamento psichiatrico, ma sono state osservate risposte in comunità terapeutiche o gruppi di auto-aiuto altamente coesivi. Così, la promessa che una maggiore comprensione della neurobiologia dell’aggressione detiene per il trattamento terapeutico e possibilmente preventivo futuro rimane ancora da realizzare, ma la ricerca attuale sta fornendo una base promettente.
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