Exzitatorische Synapsen spielen eine grundlegende Rolle bei der Informationsverarbeitung im Gehirn und im gesamten peripheren Nervensystem. Sie befinden sich in der Regel an dendritischen Stacheln oder an neuronalen Membranausstülpungen, auf denen Glutamatrezeptoren und postsynaptische Dichtekomponenten konzentriert sind, und unterstützen die elektrische Übertragung neuronaler Signale. Die physikalische Morphologie der Synapsen ist für das Verständnis ihrer Funktion von entscheidender Bedeutung, und es ist gut dokumentiert, dass ein unangemessener Verlust der synaptischen Stabilität zu einer Störung der neuronalen Schaltkreise und den daraus resultierenden neurologischen Erkrankungen führt. Obwohl es unzählige unterschiedliche Ursachen für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen gibt, wie z. B. genetische Veranlagungen oder Mutationen, den normalen Alterungsprozess, parasitäre und virale Ursachen oder Drogenkonsum, lassen sich viele auf eine gestörte Signalübertragung zwischen den Neuronen selbst, häufig an der Synapse, zurückführen.
ExzitotoxizitätBearbeiten
PathophysiologieBearbeiten
Da Glutamat der am häufigsten vorkommende exzitatorische Neurotransmitter ist, der an der synaptischen neuronalen Übertragung beteiligt ist, kann eine Störung der normalen Funktion dieser Bahnen schwerwiegende schädliche Auswirkungen auf das Nervensystem haben. Eine wichtige Quelle für zellulären Stress ist die glutaminerge Überstimulation eines postsynaptischen Neurons durch übermäßige Aktivierung von Glutamatrezeptoren (d. h. NMDA- und AMPA-Rezeptoren), ein Prozess, der als Exzitotoxizität bekannt ist und 1957 von D. R. Lucas und J. P. Newhouse zufällig bei Experimenten an mit Natrium gefütterten Labormäusen entdeckt wurde. Unter normalen Bedingungen wird der extrazelluläre Glutamatspiegel von den Transportern der umgebenden Neuronen- und Gliazellenmembranen streng kontrolliert; er steigt bis zu einer Konzentration von etwa 1 mM an und sinkt dann schnell auf den Ruhewert. Diese Werte werden durch das Recycling von Glutamatmolekülen im Rahmen des als Glutamat-Glutamin-Zyklus bekannten neuronalen und glialen Zellprozesses aufrechterhalten, bei dem Glutamat kontrolliert aus seinem Vorläufer Glutamin synthetisiert wird, um eine ausreichende Versorgung mit dem Neurotransmitter aufrechtzuerhalten. Wenn jedoch Glutamatmoleküle im synaptischen Spalt nicht abgebaut oder wiederverwendet werden können, was häufig auf eine Störung des Glutamat-Glutamin-Zyklus zurückzuführen ist, wird das Neuron erheblich überreizt, was zu einem neuronalen Zelltod führt, der als Apoptose bezeichnet wird. Die Apoptose erfolgt in erster Linie über die erhöhten intrazellulären Konzentrationen von Kalziumionen, die über die aktivierten Glutamatrezeptoren in das Zytosol fließen und zur Aktivierung von Phospholipasen, Endonukleasen, Proteasen und somit zur apoptotischen Kaskade führen. Weitere Ursachen für den neuronalen Zelltod im Zusammenhang mit der Exzitotoxizität sind der Energieabbau in den Mitochondrien und erhöhte Konzentrationen reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies innerhalb der Zelle.
BehandlungEdit
Exzitotoxische Mechanismen sind häufig an anderen Zuständen beteiligt, die zu neuronalen Schäden führen, darunter Hypoglykämie, Trauma, Schlaganfall, Krampfanfälle und viele neurodegenerative Erkrankungen, und haben daher wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von Krankheiten. In neueren Studien wurden Glutamatrezeptorantagonisten und Exzitotoxika eingesetzt, um die Stimulierung postsynaptischer Neuronen zu vermindern, obwohl diese Behandlungen noch Gegenstand aktiver Forschung sind.
Verwandte neurodegenerative ErkrankungenBearbeiten
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form der neurodegenerativen Demenz, d. h. des Verlusts der Gehirnfunktion, und wurde erstmals 1907 vom deutschen Psychiater und Neuropathologen Alois Alzheimer beschrieben. 9. Die Diagnose der Krankheit beruht häufig auf klinischer Beobachtung sowie der Analyse der Familiengeschichte und anderer Risikofaktoren und umfasst häufig Symptome wie Gedächtnisstörungen und Probleme mit Sprache, Entscheidungsfindung, Urteilsvermögen und Persönlichkeit. Die primären neurologischen Phänomene, die zu den oben genannten Symptomen führen, stehen häufig im Zusammenhang mit der Signalübertragung an exzitatorischen Synapsen, oft aufgrund von Exzitotoxizität, und sind auf das Vorhandensein von Amyloid-Plaques und neurofibrillären Tangles sowie auf den neuronalen Zelltod und die synaptische Beschneidung zurückzuführen. Die wichtigsten medikamentösen Behandlungen auf dem Markt sind die Antagonisierung der Glutamatrezeptoren (NMDA) an den neuronalen Synapsen und die Hemmung der Aktivität der Acetylcholinesterase. Diese Behandlung zielt darauf ab, die Apoptose von Gehirnneuronen zu begrenzen, die durch verschiedene Wege im Zusammenhang mit Exzitotoxizität, freien Radikalen und Energieabbau verursacht wird. Eine Reihe von Labors konzentriert sich derzeit auf die Verhinderung von Amyloid-Plaques und anderen Alzheimer-Symptomen, häufig durch den Einsatz experimenteller Impfstoffe, obwohl dieser Forschungsbereich noch in den Kinderschuhen steckt.
Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch die Apoptose dopaminerger Neuronen im zentralen Nervensystem, insbesondere in der Substantia Nigra, sowie durch eine erhöhte Reaktion auf den exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat (d.h., Exzitotoxizität). Während sich die offensichtlichsten Symptome auf die motorischen Fähigkeiten beziehen, kann ein längeres Fortschreiten der Krankheit zu kognitiven und Verhaltensproblemen sowie zu Demenz führen. Obwohl der Mechanismus der Apoptose im Gehirn nicht ganz klar ist, wird spekuliert, dass der Zelltod mit einer abnormen Anhäufung ubiquitinierter Proteine in Zellverbänden, den so genannten Lewy-Körpern, sowie mit einer Überstimulierung der neuronalen NMDA-Rezeptoren durch einen übermäßigen Glutamat-Neurotransmitter über den oben genannten Weg zusammenhängt. Wie bei der Alzheimer-Krankheit gibt es auch bei der Parkinson-Krankheit keine Heilung. Daher zielen die bei der Behandlung von Parkinson-Patienten eingesetzten Arzneimittel – zusätzlich zu Änderungen der Lebensweise und chirurgischen Eingriffen – darauf ab, die Symptome zu kontrollieren und das Fortschreiten der Krankheit nach Möglichkeit zu begrenzen. Levodopa (L-DOPA), das am häufigsten eingesetzte Medikament zur Behandlung von Morbus Parkinson, wird im Körper in Dopamin umgewandelt und trägt dazu bei, die Auswirkungen des Rückgangs dopaminerger Neuronen im zentralen Nervensystem zu lindern. Andere Dopamin-Agonisten werden den Patienten verabreicht, um die Wirkung von Dopamin an erregenden Synapsen zu imitieren, seine Rezeptoren zu binden und die gewünschte postsynaptische Reaktion hervorzurufen.