興奮性シナプスは、脳内および末梢神経系全体の情報処理に基本的な役割を担っています。 通常、樹状突起、またはグルタミン酸受容体およびシナプス後密度成分が集中している神経細胞膜の突起に位置し、興奮性シナプスは神経細胞信号の電気的伝達を補助する。 シナプスの物理的な形態は、その機能を理解する上で非常に重要であり、シナプスの安定性が不適切に失われると、神経回路の崩壊やそれに伴う神経疾患につながることはよく知られていることである。 神経変性疾患には、遺伝的体質や突然変異、通常の老化現象、寄生虫やウイルスによるもの、薬物の使用など、無数の異なる原因があるが、多くは神経細胞間、多くはシナプスでのシグナル伝達の機能障害に帰着することができる。
興奮毒性編集
病態生理学
グルタミン酸はシナプスの神経伝達に関与する最も一般的な興奮性神経伝達物質なので、これらの経路の正常な機能の障害は神経系に深刻な有害な影響を及ぼす可能性があることがわかる。 細胞ストレスの主な原因は、グルタミン酸受容体（すなわちNMDAおよびAMPA受容体）の過剰な活性化によるシナプス後ニューロンのグルタミン酸過剰刺激に関連しており、このプロセスは興奮毒性として知られているが、これは1957年にD. R. LucasとJ. P. Newhouseがナトリウム給餌実験マウスで偶然に初めて発見したものである。 正常な状態では、細胞外のグルタミン酸濃度は、周囲の神経細胞やグリア細胞の膜輸送体によって厳密に制御されており、約1mMの濃度まで上昇し、すぐに安静時のレベルまで低下する。 この濃度は、神経伝達物質の十分な供給を維持するために、前駆体であるグルタミンからグルタミン酸が制御された形で合成される、グルタミン酸-グルタミンサイクルと呼ばれる神経-グリア細胞のプロセスで、グルタミン酸分子のリサイクルによって維持されている。 しかし、グルタミン酸-グルタミンサイクルの機能不全により、シナプス間隙のグルタミン酸分子が分解・再利用できなくなると、神経細胞は著しく過剰な刺激を受け、アポトーシスという神経細胞死の経路に導かれる。 アポトーシスは、主に細胞内濃度の上昇したカルシウムイオンによって起こり、カルシウムイオンは活性化したグルタミン酸受容体を介して細胞質に流れ込み、ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、プロテアーゼを活性化し、アポトーシスカスケードが形成される。 興奮毒性に関連する神経細胞死のその他の原因として、ミトコンドリアでのエネルギー消耗、細胞内の活性酸素および窒素種の濃度上昇が挙げられる。
治療編
興奮毒性メカニズムは、低血糖、外傷、脳卒中、発作、多くの神経変性疾患など、神経細胞の損傷をもたらす他の状態にもしばしば関与しており、したがって疾患治療において重要な意味を持っている。 最近では、シナプス後神経細胞への刺激を減少させるために、グルタミン酸受容体拮抗薬や興奮毒性カスケード攪乱薬を取り入れた研究が行われているが、これらの治療法はまだ活発に研究されている段階である。
関連する神経変性疾患編集
アルツハイマー病（AD）は、神経変性認知症、すなわち脳機能の低下の最も一般的な形態であり、1907年にドイツの精神科医で神経病理学者のAlois Alzheimerによって初めて報告されました。 9. この病気の診断は、臨床的な観察に加え、家族歴やその他の危険因子の分析からなされることが多く、記憶障害や言語、意思決定、判断、人格の問題などの症状が含まれることが多い。 上記の症状を引き起こす主な神経現象は、興奮性シナプスでのシグナル伝達と関連していることが多く、興奮毒性によるアミロイド斑や神経原線維変化、神経細胞死やシナプス刈り込みの存在に起因しています。 市販されている主な薬物治療は、神経シナプスのグルタミン酸（NMDA）受容体の拮抗とアセチルコリンエステラーゼの活性阻害である。 この治療法は、興奮毒性、フリーラジカル、エネルギー浪費など様々な経路で引き起こされる脳神経細胞のアポトーシスを抑制することを目的としています。 現在、多くの研究室がアミロイド斑やその他のAD症状の予防に注力しており、多くの場合、実験的なワクチンの使用を介して行われているが、この分野の研究はまだ始まったばかりである。
パーキンソン病（PD）は、中枢神経系、特に黒質におけるドーパミン作動性ニューロンのアポトーシスと、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸に対する反応の亢進（＝, 興奮性毒性）。 最も顕著な症状は運動能力に関するものですが、病状の進行が長引くと、認知・行動障害や認知症に至ることもあります。 脳におけるアポトーシスのメカニズムは完全には解明されていないが、レビー小体と呼ばれる細胞閉塞部にユビキチン化タンパク質が異常に蓄積することや、前述の経路で神経細胞のNMDA受容体が過剰なグルタミン酸神経伝達物質で刺激されて細胞死すると推測している。 パーキンソン病は、アルツハイマー病と同様、治療法が確立されていません。 したがって、PD患者の治療に用いられる医薬品は、生活習慣の改善や手術に加えて、症状をコントロールし、可能であれば病気の進行を抑えることを目的としています。 PDの治療薬として最も広く使われているレボドパ（L-DOPA）は、体内でドーパミンに変換され、中枢神経系におけるドーパミン作動性ニューロンの減少による影響を緩和するのに役立ちます。 その他のドーパミン作動薬は、興奮性シナプスにおけるドーパミンの作用を模倣し、その受容体と結合し、望ましいシナプス後反応を引き起こす目的で患者さんに投与されています。