Sinapsele excitatorii au un rol fundamental în procesarea informației în creier și în tot sistemul nervos periferic. Situate de obicei pe spinii dendritici, sau pe proeminențele membranei neuronale pe care sunt concentrați receptorii de glutamat și componentele densității postsinaptice, sinapsele excitatorii ajută la transmiterea electrică a semnalelor neuronale. Morfologia fizică a sinapselor este crucială în înțelegerea funcției acestora și este bine documentat faptul că pierderea necorespunzătoare a stabilității sinaptice duce la întreruperea circuitelor neuronale și la bolile neurologice care rezultă. Deși există nenumărate cauze diferite pentru diferite boli neurodegenerative, cum ar fi dispozițiile sau mutațiile genetice, procesul normal de îmbătrânire, cauzele parazitare și virale sau consumul de droguri, multe dintre acestea pot fi urmărite până la o semnalizare disfuncțională între neuronii înșiși, adesea la nivelul sinapsei.
ExcitotoxicitateEdit
FiziopatologieEdit
Deoarece glutamatul este cel mai frecvent neurotransmițător excitator implicat în transmiterea neuronală sinaptică, rezultă că întreruperile în funcționarea normală a acestor căi pot avea efecte dăunătoare grave asupra sistemului nervos. O sursă majoră de stres celular este legată de suprastimularea glutaminergică a unui neuron postsinaptic prin activarea excesivă a receptorilor de glutamat (de exemplu, receptorii NMDA și AMPA), un proces cunoscut sub numele de excitotoxicitate, care a fost descoperit pentru prima dată în mod accidental de către D. R. Lucas și J. P. Newhouse în 1957, în timpul experimentelor pe șoareci de laborator hrăniți cu sodiu. În condiții normale, nivelurile extracelulare de glutamat sunt ținute sub control strict de către transportatorii membranari ai celulelor neuronale și gliale din jur, crescând până la o concentrație de aproximativ 1 mM și scăzând rapid la nivelurile de repaus. Aceste niveluri sunt menținute prin reciclarea moleculelor de glutamat în procesul celulelor neuronale-gliale cunoscut sub numele de ciclul glutamat-glutamină, în care glutamatul este sintetizat din precursorul său, glutamina, într-un mod controlat, pentru a menține un aport adecvat de neurotransmițător. Cu toate acestea, atunci când moleculele de glutamat din fanta sinaptică nu pot fi degradate sau reutilizate, adesea din cauza unei disfuncții a ciclului glutamat-glutamină, neuronul devine semnificativ suprastimulat, ceea ce duce la o cale de moarte celulară neuronală cunoscută sub numele de apoptoză. Apoptoza are loc în principal prin intermediul concentrațiilor intracelulare crescute de ioni de calciu, care pătrund în citosol prin intermediul receptorilor de glutamat activați și duc la activarea fosfolipazelor, endonucleazelor, proteazelor și, astfel, a cascadei apoptotice. Surse suplimentare de moarte a celulelor neuronale legate de excitotoxicitate implică scăderea energiei în mitocondrii și concentrații crescute de specii reactive de oxigen și azot în interiorul celulei.
TreatmentEdit
Mecanismele excitotoxice sunt adesea implicate în alte afecțiuni care duc la leziuni neuronale, inclusiv hipoglicemia, traumatismele, accidentele vasculare cerebrale, convulsiile și multe boli neurodegenerative și, prin urmare, au implicații importante în tratamentul bolilor. Au fost efectuate studii recente care încorporează antagoniști ai receptorilor de glutamat și perturbatori ai cascadei excitotoxice pentru a diminua stimularea neuronilor postsinaptici, deși aceste tratamente sunt încă în curs de cercetare activă.
Boli neurodegenerative înruditeEdit
Boala Alzheimer (AD) este cea mai frecventă formă de demență neurodegenerativă, sau pierderea funcției cerebrale, și a fost descrisă pentru prima dată de psihiatrul și neuropatologul german Alois Alzheimer în 1907. 9. Diagnosticul bolii provine adesea din observația clinică, precum și din analiza istoricului familial și a altor factori de risc, și include adesea simptome precum tulburări de memorie și probleme de limbaj, de luare a deciziilor, de judecată și de personalitate. Fenomenele neurologice primare care duc la simptomele de mai sus sunt adesea legate de semnalizarea la nivelul sinapselor excitatorii, adesea din cauza excitotoxicității, și provin din prezența plăcilor amiloide și a încurcăturilor neurofibrilare, precum și din moartea celulelor neuronale și din pruningul sinaptic. Principalele tratamente medicamentoase de pe piață se ocupă de antagonizarea receptorilor de glutamat (NMDA) la nivelul sinapselor neuronale și de inhibarea activității acetilcolinesterazei. Acest tratament urmărește să limiteze apoptoza neuronilor cerebrali cauzată de diferite căi legate de excitotoxicitate, de radicalii liberi și de scăderea de energie. O serie de laboratoare se concentrează în prezent asupra prevenirii plăcilor amiloide și a altor simptome ale bolii Alzheimer, adesea prin utilizarea de vaccinuri experimentale, deși acest domeniu de cercetare se află încă în fază incipientă.
Boala Parkinson (PD) este o boală neurodegenerativă care rezultă din apoptoza neuronilor dopaminergici din sistemul nervos central, în special din substantia nigra, precum și din răspunsul crescut la neurotransmițătorul excitator, glutamat (i.e, excitotoxicitate). În timp ce cele mai evidente simptome sunt legate de abilitățile motorii, progresia prelungită a bolii poate duce la probleme cognitive și comportamentale, precum și la demență. Deși mecanismul apoptozei în creier nu este pe deplin clar, speculațiile asociază moartea celulară cu acumularea anormală de proteine ubiquitinate în ocluziile celulare cunoscute sub numele de corpuri Lewy, precum și cu hiperstimularea receptorilor NMDA neuronali cu un exces de neurotransmițător glutamat prin intermediul căii menționate mai sus. Ca și în cazul bolii Alzheimer, boala Parkinson nu are un tratament. Prin urmare, pe lângă modificările stilului de viață și intervențiile chirurgicale, scopul medicamentelor farmaceutice utilizate în tratamentul pacienților cu PD este de a controla simptomele și de a limita, atunci când este posibil, progresia bolii. Levodopa (L-DOPA), cel mai utilizat tratament al PD, este transformată în dopamină în organism și ajută la ameliorarea efectului diminuării neuronilor dopaminergici din sistemul nervos central. Alți agoniști ai dopaminei au fost administrați pacienților în efortul de a imita efectul dopaminei la nivelul sinapselor excitatoare, legând receptorii săi și provocând răspunsul postsinaptic dorit.