Excitatoire synapsen spelen een fundamentele rol bij de verwerking van informatie in de hersenen en in het perifere zenuwstelsel. Excitatoire synapsen bevinden zich meestal op dendritische stekels, of uitsteeksels van het neuronale membraan waarop glutamaatreceptoren en postsynaptische dichtheidscomponenten geconcentreerd zijn, en helpen bij de elektrische overdracht van neuronale signalen. De fysische morfologie van synapsen is van cruciaal belang om hun functie te begrijpen, en het is goed gedocumenteerd dat het ongepaste verlies van synaptische stabiliteit leidt tot de ontwrichting van neuronale circuits en de daaruit voortvloeiende neurologische ziekten. Hoewel er ontelbare verschillende oorzaken zijn voor verschillende neurodegeneratieve ziekten, zoals genetische aanleg of mutaties, het normale verouderingsproces, parasitaire en virale oorzaken, of drugsgebruik, kunnen vele worden herleid tot disfunctionele signalering tussen de neuronen zelf, vaak bij de synaps.
ExcitotoxicityEdit
PathofysiologieEdit
Aangezien glutamaat de meest voorkomende excitatoire neurotransmitter is die betrokken is bij de synaptische neuronale transmissie, volgt hieruit dat verstoringen in de normale werking van deze paden ernstige nadelige gevolgen kunnen hebben voor het zenuwstelsel. Een belangrijke bron van cellulaire stress is gerelateerd aan glutaminerge overstimulatie van een postsynaptisch neuron via overmatige activering van glutamaatreceptoren (d.w.z. NMDA- en AMPA-receptoren), een proces dat bekend staat als excitotoxiciteit en dat voor het eerst bij toeval werd ontdekt door D.R. Lucas en J.P. Newhouse in 1957 tijdens experimenten met natriumgevoede laboratoriummuizen. Onder normale omstandigheden worden de extracellulaire glutamaatspiegels onder strikte controle gehouden door de omliggende membraantransporters van neuronen en gliacellen, waarbij de glutamaatconcentratie stijgt tot ongeveer 1 mM en snel daalt tot een rustniveau. Deze niveaus worden gehandhaafd via de recycling van glutamaatmoleculen in het neuronale-gliale celproces dat bekend staat als de glutamaat-glutaminecyclus, waarbij glutamaat op een gecontroleerde manier wordt gesynthetiseerd uit zijn precursor glutamine om een voldoende voorraad van de neurotransmitter te handhaven. Wanneer glutamaatmoleculen in de synaptische spleet echter niet kunnen worden afgebroken of hergebruikt, vaak als gevolg van een disfunctie van de glutamaat-glutaminecyclus, raakt het neuron aanzienlijk overprikkeld, hetgeen leidt tot een neuronale celdoodroute die bekend staat als apoptose. Apoptose treedt voornamelijk op door de verhoogde intracellulaire concentraties van calciumionen, die via de geactiveerde glutamaatreceptoren in het cytosol stromen en leiden tot de activering van fosfolipasen, endonucleasen, proteasen, en aldus tot de apoptotische cascade. Bijkomende bronnen van neuronale celdood in verband met excitotoxiciteit betreffen energieverlaging in de mitochondriën en verhoogde concentraties van reactieve zuurstof- en stikstofspecies binnen de cel.
BehandelingEdit
Excitotoxische mechanismen zijn vaak betrokken bij andere aandoeningen die leiden tot neuronale schade, met inbegrip van hypoglykemie, trauma, beroerte, epileptische aanvallen, en veel neurodegeneratieve ziekten, en hebben dus belangrijke implicaties voor de behandeling van ziekten. Recente studies zijn uitgevoerd waarin glutamaat receptor antagonisten en excitotoxische cascade verstoorders zijn opgenomen om de stimulatie van postsynaptische neuronen te verminderen, hoewel deze behandelingen nog steeds actief onderzoek ondergaan.
Verwante neurodegeneratieve ziektenEdit
De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van neurodegeneratieve dementie, of verlies van hersenfunctie, en werd voor het eerst beschreven door de Duitse psychiater en neuropatholoog Alois Alzheimer in 1907. 9. De diagnose van de ziekte komt vaak voort uit klinische observatie en analyse van de familiegeschiedenis en andere risicofactoren, en omvat vaak symptomen zoals geheugenstoornissen en problemen met taal, besluitvorming, beoordelingsvermogen en persoonlijkheid. De voornaamste neurologische verschijnselen die tot bovengenoemde symptomen leiden, houden vaak verband met de signalering op excitatoire synapsen, vaak ten gevolge van excitotoxiciteit, en vloeien voort uit de aanwezigheid van amyloïde plaques en neurofibrillaire tangles, alsmede neuronale celdood en synaptische pruning. De belangrijkste medicamenteuze behandelingen die op de markt zijn, bestaan uit het antagoniseren van glutamaatreceptoren (NMDA) op neuronale synapsen en het remmen van de activiteit van acetylcholinesterase. Deze behandeling is gericht op het beperken van de apoptose van cerebrale neuronen die wordt veroorzaakt door verschillende pathways die verband houden met excitotoxiciteit, vrije radicalen en energietekort. Een aantal laboratoria richt zich momenteel op de preventie van amyloïde plaques en andere AD-symptomen, vaak via het gebruik van experimentele vaccins, hoewel dit onderzoeksgebied nog in de kinderschoenen staat.
De ziekte van Parkinson (PD) is een neurodegeneratieve ziekte die het gevolg is van de apoptose van dopaminerge neuronen in het centrale zenuwstelsel, met name de substantia nigra, alsook van een verhoogde respons op de excitatoire neurotransmitter, glutamaat (d.w.z, excitotoxiciteit). Hoewel de meest voor de hand liggende symptomen verband houden met de motoriek, kan langdurige progressie van de ziekte leiden tot cognitieve problemen en gedragsproblemen, alsmede dementie. Hoewel het mechanisme van apoptose in de hersenen niet geheel duidelijk is, wordt in speculaties de celdood in verband gebracht met abnormale accumulatie van ubiquitinated proteïnen in celafsluitingen die Lewy bodies worden genoemd, alsmede met hyperstimulatie van neuronale NMDA-receptoren met overmatige glutamaat neurotransmitter via de eerder genoemde route. Net als de ziekte van Alzheimer is er voor de ziekte van Parkinson geen genezing mogelijk. Daarom is het doel van de farmaceutische geneesmiddelen die bij de behandeling van PD-patiënten worden gebruikt, naast veranderingen in de levensstijl en chirurgie, het onder controle houden van de symptomen en het zo mogelijk beperken van de progressie van de ziekte. Levodopa (L-DOPA), de meest gebruikte behandeling van PD, wordt in het lichaam omgezet in dopamine en helpt het effect van verlaagde dopaminerge neuronen in het centrale zenuwstelsel te verlichten. Andere dopamine-agonisten zijn aan patiënten toegediend in een poging om het effect van dopamine op excitatoire synapsen na te bootsen, door de receptoren te binden en de gewenste postsynaptische respons te veroorzaken.