Le sinapsi eccitatorie hanno un ruolo fondamentale nell’elaborazione delle informazioni nel cervello e nel sistema nervoso periferico. Di solito situate sulle spine dendritiche, o sporgenze della membrana neuronale su cui si concentrano i recettori del glutammato e i componenti della densità postsinaptica, le sinapsi eccitatorie aiutano la trasmissione elettrica dei segnali neuronali. La morfologia fisica delle sinapsi è cruciale per capire la loro funzione, ed è ben documentato che la perdita inappropriata di stabilità sinaptica porta alla rottura dei circuiti neuronali e alle conseguenti malattie neurologiche. Anche se ci sono innumerevoli cause diverse per le diverse malattie neurodegenerative, come disposizioni genetiche o mutazioni, il normale processo di invecchiamento, cause parassitarie e virali, o l’uso di droghe, molte possono essere ricondotte a una segnalazione disfunzionale tra i neuroni stessi, spesso alla sinapsi.
EccitotossicitàModifica
FisiopatologiaModifica
Poiché il glutammato è il più comune neurotrasmettitore eccitatorio coinvolto nella trasmissione neuronale sinaptica, ne consegue che le interruzioni del normale funzionamento di queste vie possono avere gravi effetti negativi sul sistema nervoso. Una delle principali fonti di stress cellulare è legata alla sovrastimolazione glutaminergica di un neurone postsinaptico attraverso l’eccessiva attivazione dei recettori del glutammato (cioè i recettori NMDA e AMPA), un processo noto come eccitotossicità, che fu scoperto accidentalmente da D. R. Lucas e J. P. Newhouse nel 1957 durante la sperimentazione su topi da laboratorio alimentati con sodio. In condizioni normali, i livelli di glutammato extracellulare sono tenuti sotto stretto controllo dai trasportatori di membrana delle cellule neuronali e gliali circostanti, salendo a una concentrazione di circa 1 mM e scendendo rapidamente a livelli di riposo. Questi livelli vengono mantenuti attraverso il riciclo delle molecole di glutammato nel processo cellulare neuronale-gliale noto come ciclo glutammato-glutammina, in cui il glutammato viene sintetizzato dal suo precursore glutammina in modo controllato al fine di mantenere un adeguato approvvigionamento del neurotrasmettitore. Tuttavia, quando le molecole di glutammato nella fessura sinaptica non possono essere degradate o riutilizzate, spesso a causa di una disfunzione del ciclo glutammato-glutammina, il neurone diventa significativamente sovrastimolato, portando a una via di morte cellulare neuronale nota come apoptosi. L’apoptosi avviene principalmente attraverso l’aumento delle concentrazioni intracellulari di ioni calcio, che fluiscono nel citosol attraverso i recettori del glutammato attivati e portano all’attivazione di fosfolipasi, endonucleasi, proteasi, e quindi alla cascata apoptotica. Ulteriori fonti di morte delle cellule neuronali legate all’eccitotossicità coinvolgono la perdita di energia nei mitocondri e l’aumento delle concentrazioni di specie reattive di ossigeno e azoto all’interno della cellula.
TrattamentoModifica
I meccanismi eccitotossici sono spesso coinvolti in altre condizioni che portano a danni neuronali, tra cui ipoglicemia, trauma, ictus, convulsioni, e molte malattie neurodegenerative, e quindi hanno importanti implicazioni nel trattamento delle malattie. Sono stati eseguiti studi recenti che incorporano antagonisti del recettore del glutammato e disturbatori della cascata eccitotossica al fine di diminuire la stimolazione dei neuroni postsinaptici, anche se questi trattamenti sono ancora in fase di ricerca attiva.
Malattie neurodegenerative correlateModifica
Il morbo di Alzheimer (AD) è la forma più comune di demenza neurodegenerativa, o perdita delle funzioni cerebrali, ed è stato descritto per la prima volta dallo psichiatra e neuropatologo tedesco Alois Alzheimer nel 1907. 9. La diagnosi della malattia deriva spesso dall’osservazione clinica e dall’analisi della storia familiare e di altri fattori di rischio, e spesso include sintomi come il deterioramento della memoria e problemi con il linguaggio, il processo decisionale, il giudizio e la personalità. I fenomeni neurologici primari che portano ai sintomi di cui sopra sono spesso legati alla segnalazione alle sinapsi eccitatorie, spesso a causa di eccitotossicità, e derivano dalla presenza di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari, così come la morte cellulare neuronale e la potatura sinaptica. I principali trattamenti farmacologici sul mercato riguardano l’antagonizzazione dei recettori del glutammato (NMDA) alle sinapsi neuronali e l’inibizione dell’attività dell’acetilcolinesterasi. Questo trattamento mira a limitare l’apoptosi dei neuroni cerebrali causata da vari percorsi legati all’eccitotossicità, ai radicali liberi e al calo di energia. Un certo numero di laboratori si sta attualmente concentrando sulla prevenzione delle placche amiloidi e altri sintomi di AD, spesso attraverso l’uso di vaccini sperimentali, anche se questa area di ricerca è ancora nella sua infanzia.
Il morbo di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa derivante dall’apoptosi dei neuroni dopaminergici nel sistema nervoso centrale, in particolare la substantia nigra, così come la risposta aumentata al neurotrasmettitore eccitatorio, il glutammato (cioè, eccitotossicità). Mentre i sintomi più evidenti sono legati alle capacità motorie, la progressione prolungata della malattia può portare a problemi cognitivi e comportamentali, nonché alla demenza. Anche se il meccanismo dell’apoptosi nel cervello non è del tutto chiaro, le speculazioni associano la morte cellulare all’accumulo anormale di proteine ubiquitinate in occlusioni cellulari note come corpi di Lewy, così come l’iperstimolazione dei recettori NMDA neuronali con un eccesso di neurotrasmettitore glutammato attraverso la via già citata. Come l’Alzheimer, il morbo di Parkinson non ha una cura. Pertanto, oltre ai cambiamenti dello stile di vita e alla chirurgia, l’obiettivo dei farmaci utilizzati nel trattamento dei pazienti con PD è quello di controllare i sintomi e limitare, quando possibile, la progressione della malattia. La levodopa (L-DOPA), il trattamento più usato nella PD, viene convertita in dopamina nel corpo e aiuta ad alleviare l’effetto della diminuzione dei neuroni dopaminergici nel sistema nervoso centrale. Altri agonisti della dopamina sono stati somministrati ai pazienti nel tentativo di imitare l’effetto della dopamina nelle sinapsi eccitatorie, legando i suoi recettori e causando la risposta postsinaptica desiderata.