Braughers erste Filmrolle war 1989 in dem Film Glory als Thomas Searles, ein freier, gebildeter Schwarzer aus dem Norden, der sich dem ersten schwarzen Regiment der Unionsarmee anschließt. Ende der 1980er Jahre spielte er Kojaks Handlanger in der ABC-Fernsehserie Kojak. Anschließend übernahm er eine Rolle in der Fernsehserie Mordkommission: Life on the Street als Detective Frank Pembleton, einem selbstgerechten, feurigen, unnachgiebigen, jesuitisch erzogenen Polizeidetektiv. Als Gegenspieler von Kyle Secor (der Detective Tim Bayliss darstellte) wurde Braugher zum Durchbruchstar der Serie. Er erhielt 1997 und 1998 den Preis der Television Critics Association für die beste Einzelleistung in einem Drama. In den Jahren 1996 und 1998 wurde er für einen Primetime Emmy Award als herausragender Hauptdarsteller in einer Dramaserie nominiert und gewann im letzten Jahr. Nach der sechsten Staffel verließ er die Serie Homicide, kehrte aber für den Reunion-Fernsehfilm zurück. Er hat auch in den Filmen City of Angels, Frequency und Poseidon mitgespielt. 1997 wurde er von People zu einem der „50 schönsten Menschen der Welt“ gewählt.
Im Rahmen der Shakespeare in the Park-Reihe am Delacorte Theater im New Yorker Central Park spielte Braugher 1996 die Titelrolle in der Inszenierung von Henry V, für die er einen Obie Award erhielt. Im Jahr 2000 spielte er die Titelrolle als Ben Gideon in der Serie Gideon’s Crossing, die eine Staffel lang lief. Im Jahr 2002 sprach Braugher den preisgekrönten, von PBS ausgestrahlten Dokumentarfilm Muhammad: Legacy of a Prophet, die von der Unity Productions Foundation produziert und kürzlich neu aufgelegt wurde. Braugher sprach auch den Film Die Ermordung von Emmett Till für PBS. Von 2002 bis 2004 spielte er den Detective Marcellus Washington in der Fernsehserie Hack. Im Jahr 2006 spielte Braugher die Rolle des Nick Atwater in der Miniserie Thief für FX Networks und gewann dafür einen zweiten Emmy. 2007 spielte er General Hager in dem Film Fantastic Four: Rise of the Silver Surfer.
Braugher trat in der Fernsehserie House, M.D. als Dr. Darryl Nolan auf, ein Psychiater, der House hilft, sich von seiner Vicodin-Sucht zu erholen. Er spielte auch in der TNT-Serie Men of a Certain Age mit, für die er zweimal für den Primetime Emmy Award als herausragender Nebendarsteller in einer Dramaserie nominiert wurde. Außerdem verkörperte er den Bösewicht Darkseid in dem Zeichentrickfilm Superman/Batman: Apocalypse. Braugher spielte die Hauptrolle in der Off-Broadway-Produktion The Whipping Man des Manhattan Theatre Club, die von Januar bis März 2011 in einer begrenzten Stückzahl aufgeführt wurde. Von 2006 bis 2010 sprach er die Einleitung zu den Olympischen Spielen auf NBC und löste damit James Earl Jones ab. Braugher erzählte auch James Pattersons Alex Cross Buch Cross Fire (2010).
Er hat eine wiederkehrende Rolle als Verteidiger Bayard Ellis auf Law & Order: Special Victims Unit und spielte die Hauptrolle des Capt. Marcus Chaplin in der ABC-Militärdrama-Fernsehserie Last Resort. Braugher hatte auch eine wiederkehrende Rolle in Staffel 4 der Netflix-Zeichentrickserie BoJack Horseman als California Gov. Woodchuck Coodchuck-Berkowitz. Derzeit spielt er in der mit dem Golden Globe ausgezeichneten TV-Serie Brooklyn Nine-Nine die Rolle des Revierleiters Raymond Holt, für die er für vier Primetime Emmy Awards als herausragender Nebendarsteller in einer Comedy-Serie nominiert wurde.